Возможности индуцирования репарации тканей при механической желтухе неопухолевого происхождения

Авторы:
  • А. П. Власов
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
  • П. П. Зайцев
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
  • В. А. Болотских
    ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
  • Т. И. Власова
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
  • В. И. Давыдкин
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
  • Н. С. Шейранов
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
  • Н. А. Окунев
    ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(12): 57-64
Просмотрено: 1531 Скачано: 132

Одним из распространенных абдоминальных заболеваний является механическая желтуха [1—3], которая приводит к нарушению функционирования всех органов и систем. Безусловно, важнейшее значение в этом процессе отводится поражению печени, функция которой нарушается одной из первых [4—7]. Это приводит к потенцированию расстройств гомеокинеза, в частности прогрессированию синдрома эндогенной интоксикации, дис- и гипоальбуминемии, нарушениям липидного обмена, изменениям в системе гемостаза и др. [8—11]. Не вызывает сомнения тот факт, что указанные расстройства неминуемо снижают репаративный потенциал тканей, что не может не отразиться на результатах лечения. Очевидно, что повысить регенераторные способности тканей больных механической желтухой возможно через своевременное восстановление функционального статуса печени или через улучшение метаболизма тканей регенерирующих структур [12, 13]. В связи с этим очевидны неоспоримые преимущества у отечественного препарата Ремаксола, который обладает гепатопротекторной активностью и способностью уменьшать явления гипоксии и окислительного стресса [14, 15].

Цель исследования — установить эффекты влияния комплексной терапии с Ремаксолом на репаративный процесс тканей лапаротомной раны у больных механической желтухой в раннем послеоперационном периоде.

Материал и методы

Клинико-лабораторные исследования проведены у 64 больных с патологией билиарного тракта, в том числе механической желтухой (n=48) неопухолевого происхождения, вызванного холедохолитиазом, индуративным панкреатитом, стриктурой терминального отдела холедоха. Пациенты разделены на три группы: 1-я (контрольная; n=20) — больные острым холециститом, которым выполнены открытые оперативные вмешательства — холецистэктомия (интраоперационно диагностирован острый катаральный калькулезный холецистит у 8 (40%), острый флегмонозный калькулезный холецистит — у 12 (60%) больных); 2-я (сравнения; n=20) — больные механической желтухой, которым выполняли холецистэктомию и восстановление пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку (формирование холедоходуоденоанастомоза или холедохоеюноанастомоза), а в раннем послеоперационном периоде проводили стандартизированную терапию; 3-я (основная; n=24) — больные с механической желтухой, у которых объем хирургического пособия был аналогичен таковому 2-й группы, а после операции проводили стандартизированную терапию и вводили Ремаксол (в течение 5 сут ежедневные внутривенные вливания по 400 мл).

Формирование групп больных осуществлялось по нозологии, давности желтухи, ее выраженности, объему хирургических вмешательств, возрасту, полу. Возраст пациентов в 1-й группе составил 46,2±4,9, во 2-й — 52,6±6,2 и в 3-й — 54,7±5,9 года. Гендерный состав: в 1-ю группу вошли 11 (55%) женщин и 9 (45%) мужчин, во 2-ю – 11 (55%) женщин и 9 (45%) мужчин, в 3-ю — 15 (62,5%) женщин и 9 (37,5%) мужчин.

Характер и темп процесса заживления тканей лапаротомной раны определяли клинически и по цитологическому исследованию раневого экссудата. Течение биоэнергетических процессов локально по линии швов раны регистрировали по редокс-потенциалу (окислительно-восстановительному потенциалу) и состоянию микроциркуляции при помощи лазерной допплеровской флоуметрии (аппарат ЛАКК-02). Выраженность эндогенной интоксикации фиксировали по уровню гидрофильных (молекул средней массы) и гидрофобных (по общей и эффективной концентрации альбумина) токсических продуктов. Состояние про- и антиоксидантной системы на организменном уровне определяли по содержанию в плазме крови малонового диальдегида, активности супероксиддисмутазы. Явления общей гипоксии оценивали по уровню молочной и пировиноградной кислот, а также индексу гипоксии.

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия t-Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Сравнительными клинико-лабораторными данными установлено, что процесс заживления лапаротомной раны у больных в исследованных группах был различен. В целом у пациентов с механической желтухой (2-й и 3-й групп) отмечено его замедленное течение с пролонгацией воспалительной фазы, что было объективизировано путем цитологического исследования раневого экссудата. Особенно значимые отличия процесса репарации определены у больных 2-й группы (табл. 1).

Таблица 1. Цитологическая характеристика раневого экссудата лапаротомной раны в раннем послеоперационном периоде при применении Ремаксола (M±m) Примчание. Здесь и в табл. 3: р — р<0,05 отличия по отношению к 1-й группе; р1 — р<0,05 отличия по отношению ко 2-й группе.

В течение раннего послеоперационного периода было отмечено увеличение содержания нейтрофильных лейкоцитов вплоть до 7 сут. Специфическим признаком данных клеток крови являлась трансформация структуры их ядер, в частности набухание, гомогенизация, кариопикноз, фрагментация. В ряде случаев была зарегистрирована их полная деградация с образованием зернистости. Оценка отношений нормальных и дегенеративных форм нейтрофилов (регенеративно-дегенеративный индекс (РДИ)) в раневом экссудате пациентов с механической желтухой показала значительное количественное увеличение нейтрофилов, подверженных деструктивным процессам. Низкий темп репарации тканевых структур раны в этих условиях подтверждался сравнительно малым содержанием в раневой жидкости тканевых полибластов (табл. 1).

Комплексное лечение с Ремаксолом существенно изменяло процесс заживления лапаротомной раны у больных механической желтухой. При цитологическом исследовании раневого экссудата выявлено изменение количественного состава клеток, хотя динамика этих изменений во многом схожа с динамикой изменений в других группах. Так, содержание нейтрофилов в раневом экссудате пациентов 3-й группы снижалось относительно данного показателя в группе сравнения на 11,24% (р<0,05) уже на 2-е сутки послеоперационного периода. Данная положительная динамика сохранялась на последующих этапах наблюдения. Были замечены и качественные изменения нейтрофильных лейкоцитов, что было зарегистрировано в виде повышения РДИ. Со 2-х суток терапии данный показатель был выше на 18,52% (р<0,05), чем во 2-й группе. Изучение количества тканевых полибластов показало увеличение данного показателя на фоне терапии Ремаксолом уже со 2-х суток наблюдения. Данный маркер повышался относительно такового группы сравнения на 38,78% (р<0,05). Отметим, что к концу периода наблюдения количество данных клеток в раневом экссудате уменьшалось, что можно интерпретировать как окончание периода острого воспаления с трансформацией в фазу формирования рубца.

Анализ результатов цитологического исследования тканевого экссудата лапаротомной раны больных механической желтухой показал, что при использовании Ремаксола в комплексной терапии раннего послеоперационного периода отмечается существенная активизация регенеративного процесса, что регистрируется в виде сравнительно быстрой трансформации альтеративно-экссудативных процессов в пролиферативные.

Важной задачей данного исследования явилось изучение механизма действия Ремаксола на репаративный процесс. Известно, что заживление тканей зависит от их трофики, а также от расстройств гомеостаза на организменном уровне (последние во многом определяют и трофику). В связи с этим предприняты попытки изучения действия Ремаксола на указанные процессы.

У больных механической желтухой на ранних сроках послеоперационного периода при изучении биоэнергетики тканей регенерирующих структур выявили значительные нарушения их трофики. Так, окислительно-восстановительный потенциал тканей раны по линии швов в первые 3-е суток раннего послеоперационного периода был снижен на 14,09—49,65% (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Окислительно-восстановительный потенциал тканей лапаротомной раны при применении Ремаксола (M±m)

Включение Ремаксола в терапию пациентов с механической желтухой приводило к уменьшению расстройств биоэнергетики тканей лапаротомной раны, что отмечалось в виде повышения редокс-потенциала относительно данных группы сравнения. Так, значение данного показателя было выше такового во 2-й группе в динамике наблюдения на 6,03—12,82% (р<0,05).

При использовании лазерной допплеровской флоуметрии в тканях по линии швов установлено существенное нарушение микроциркуляции. Зарегистрировано снижение таких ее характеристик, как показатель микроциркуляции, индекс эффективности на фоне повышения показателя шунтирования и нейрогенного и миогенного компонентов регуляции сосудистого тонуса.

На фоне применения Ремаксола отмечено заметное улучшение микроциркуляции в тканях регенерирующих структур. Оказалось, что уже после 2-го введения препарата отмечены четкая тенденция восстановления микроциркуляции, а к 3-м суткам — достоверное улучшение по сравнению с группой сравнения (рис. 1).

Рис. 1. Показатель микроциркуляции в раннем послеоперационном периоде у пациентов разных групп (* — достоверность относительно данных 2-й группы при р<0,05).

Показатель микроциркуляции возрастал относительно группы сравнения уже на 2-е сутки наблюдения на 18,07% (р<0,05). Кроме того, отмечено увеличение эффективности микрогемодинамики в тканях регенерирующих структур на 21,03% (р<0,05) с 3-х суток терапии. Показатель шунтирования снижался относительно результатов 2-й группы пациентов на 28,51—41,32% (р<0,05).

Проведенные исследования показали, что применение Ремаксола эффективно в коррекции нарушений гомеостаза на организменном уровне. Особый интерес вызывает влияние препарата на оксидативный стресс как важнейший источник медиаторов альтеративной фазы воспаления.

Было выявлено, что в раннем послеоперационном периоде у пациентов всех групп в плазме крови отмечается значительное повышение молекулярных продуктов липопероксидации. При механической желтухе увеличение данных маркеров по сравнению с группой пациентов с хроническим холециститом без данного осложнения было значительно большим. Уровень малонового диальдегида у пациентов 2-й группы был выше нормы даже на 7-е сутки терапии на 31,78% (р<0,05). Отмечено уменьшение ферментного потенциала собственной антиоксидантной системы: активность супероксиддисмутазы снижалась относительно нормы на 17,47—34,35% (р<0,05) в динамике наблюдения.

Применение в терапии пациентов с механической желтухой Ремаксола приводило к уменьшению явлений оксидативного стресса. Достоверный эффект регистрировался уже после 2-го введения препарата. Содержание малонового диальдегида в плазме крови было меньше данных группы сравнения на 14,45—27,65%. Отмечалось повышение компенсаторных возможностей организма на фоне применения препарата в виде увеличения антиоксидантного ферментного потенциала: активность супероксиддисмутазы в указанный период превосходила данные 2-й группы на 11,59—20,89% (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Показатели липопероксидации и гипоксии при применении Ремаксола

Изучение маркеров тканевой гипоксии в плазме крови у пациентов всех групп выявило их значительное увеличение с возрастанием индекса гипоксии относительно нормальных цифр. Применение Ремаксола способствовало коррекции явлений гипоксии уже со 2-х суток его применения, когда показатель молочной кислоты в плазме крови был ниже такового в группе сравнения на 21,57% (р<0,05), в дальнейшем положительная динамика сохранялась. Индекс гипоксии у пациентов 3-й группы был ниже такового во 2-й группе на 13,14—21,44% (р<0,05).

Оказалось, что на фоне комплексной терапии с Ремаксолом изменялась выраженность синдрома эндогенной интоксикации. Как известно, Ремаксол обладает гепатопротекторной активностью. При изучении детоксикационной способности печени при механической желтухе установлено, что у всех больных нарушение функционального состояния органа было сопряжено с увеличением уровня токсических продуктов как гидрофильной, так и гидрофобной природы. Особый интерес был к продуктам эндотоксикоза гидрофобной природы, переносчиком которых является альбумин, синтез и метаболизм которого происходят в печени. У больных механической желтухой уже до операции содержание альбумина в крови было снижено более чем на 26,3% (р<0,05). Причем в раннем послеоперационном периоде его уровень падал еще больше. На фоне комплексной терапии с Ремаксолом уровень общей и эффективной концентрации альбумина существенно возрастал и на контрольных этапах, начиная с 3-х суток его содержание повышалось на 12,4—27,1% (р<0,05). На фоне комплексной терапии уровень среднемолекулярных пептидов также достоверно уменьшался (на 11,7—23,7%) (рис. 2).

Рис. 2. Общая (ОКА) и эффективная (ЭКА) концентрации альбумина в раннем послеоперационном периоде у пациентов разных групп (* — достоверность относительно данных 2-й группы при р<0,05).

Использование в комплексной терапии Ремаксола больными с поражением печени вследствие механической желтухи позволило не только улучшить циркуляторно-метаболические процессы в тканевых структурах раны, но и существенно скорригировать расстройства гомеостаза на организменном уровне, в том числе за счет восстановления функционального статуса печени. Таким образом, решалась двуединая задача по оптимизации процесса заживления. Итогом явились положительные результаты лечения. Оказалось, что количество ранних послеоперационных осложнений со стороны лапаротомной раны уменьшилось с 30 до 12,5% (табл. 4).

Таблица 4. Осложнение со стороны лапаротомной раны при применении в раннем послеоперационном периоде Ремаксола

Безусловно, это обстоятельство не могло не сказаться на сроке пребывания больных в стационаре. В группе сравнения он составил 17,1±1,3 койко-дня, тогда как в основной группе — 14,1±1,4 (р<0,05) койко-дня.

Клинически установлен факт, подтверждающий способность Ремаксола оптимизировать репаративный процесс. Во 2-й группе (сравнения) у 14 (70%) больных был сформирован холедоходуоденоанастомоз. Несостоятельность швов диагностирована у 2 (10%) пациентов, подтекание желчи по дренажу регистрировалось до 7 сут у 5 (25%) больных. Причем отделение желчи было достаточно объемным (до 150 мл). В 3-й (основной) группе такого рода операция выполнена у 16 (66,7%) пациентов. Несостоятельности швов анастомоза не было, подтекание желчи по дренажу в раннем послеоперационном периоде было незначительным (до 50 мл) у 3 (12,5%) больных и продолжалось до 5 сут. При этом технические характеристики исполнения анастомозирования в обеих группах были сопоставимы.

Укажем на важное обстоятельство, которое нуждается в дополнительных комментариях. Анализ результатов показал, что в группе больных, у которых продолжительность механической желтухи была более 7 сут, а в наших исследованиях их оказалось в 1-й группе 8 (40%), во 2-й — 9 (37,5%) больных, изменения функционального статуса печени, нарушения исследованных показателей трофики тканей регенерирующих структур, а также расстройства гомеостаза на организменном уровне были более выраженными, что подтверждает известные данные [4, 16]. Отмечено, что эффективность комплексной терапии с Ремаксолом у такого рода пациентов была заметно выше.

Известно, что заживление ран сопровождает двухфазный процесс. Начальный этап раневого процесса характеризуется в основном катаболическими реакциями, а последующий период — анаболическими. Не вызывает сомнений, что в основе пролонгации катаболических явлений лежит не только само травмирование тканей, но и истощение энергетических ресурсов и снижение пластического материала регенерата. При механической желтухе указанные патофизиологические явления выражены в сравнительно большей степени и проявляются в угнетении биоэнергетики, снижении уровня альбумина, уменьшении его эффективной концентрации, ухудшении микроциркуляции, гипоксии и пероксидации мембранных липидов. Безусловно, существенное негативное влияние оказывает и высокий уровень токсических продуктов вследствие ухудшения детоксикационной способности печени. Все это обусловливает торпидность пластического восстановления тканей ран.

Выводы

Применение в раннем послеоперационном периоде больными механической желтухой Ремаксола, обладающего гепатотропным действием, антигипоксантной и антиоксидантной активностью, приводит к эффективному влиянию на репаративный процесс, повышая протективный потенциал регенерирующих структур. В основе положительного действия препарата, по нашим данным, лежит его способность на местном уровне в тканях по линии швов улучшать микроциркуляцию, повышать активность биоэнергетических процессов, на организменном — снижать выраженность синдрома эндогенной интоксикации, повышать альбуминсинтезирующую и альбуминметаболизирующую функции печени, уменьшать явления общей гипоксии и окислительного стресса.

Таким образом, клинико-лабораторными исследованиями установлен индукторный эффект Ремаксола у больных механической желтухой. По всей видимости, препарат не обладает выраженным прямым действием на репаративный процесс, но опосредованно, через создание благоприятных условий для регенерации, локально и на организменном уровне осуществляется его положительный эффект, что имеет большое значение для оптимизации раннего послеоперационного периода у этой тяжелой категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vap.61@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-4731-2952

Список литературы:

  1. Пархисенко Ю.А., Жданов А.И., Пархисенко В.Ю., Калашник Р.С. Механическая желтуха: современные взгляды на проблему диагностики и хирургического лечения. Украинский журнал хирургии. 2013;3(22):202-214.
  2. Fargo MV, Grogan SP, Saguil A. Evaluation of jaundice in adults. Am Fam Physician. 2017 Feb 1;95(3):164-168.
  3. Pavlidis ET, Pavlidis TE. Pathophysiological consequences of obstructive jaundice and perioperative management. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018 Feb;17(1):17-21.
  4. Пахомова Р.А., Кочетова Л.В. Клинические проявления механической желтухи и печеночной недостаточности в зависимости от степени тяжести механической желтухи доброкачественного генеза. Современные проблемы науки и образования. 2017;6:47.
  5. Чудных С.М., Шулутко А.М., Анчиков Г.Ю., Соловьев Н.А., Краснецков А.Г. Антиоксидантная терапия печеночной недостаточности при механической желтухе неопухолевого генеза. Российский медицинский журнал. 2005;1:14
  6. Şimşek T, Ersoy ÖF, Özsoy Z, Yenidoğan E, Kayaoğlu HA, Özkan N, Şahin M. Effect of sildenafil citrate on the liver structure and function in obstructive jaundice: An experimental study. Turk J Surg. 2018 Jul 1;34(2):111-116.
  7. Unal Y, Tuncal S, Kosmaz K, Kucuk B, Kismet K, Cavusoglu T, Celepli P, Senes M, Yildiz S, Hucumenoglu S. The effect of calcium dobesilate on liver damage in experimental obstructive jaundice. J Invest Surg. 2018 Mar 28:1-7.
  8. Болевич С.Б., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Хоконов М.А., Силина Е.В., Меньшова Н.И., Богданова Л.С. Особенности течения свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой и методы их коррекции. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;7:65-70. PMID: 20724982
  9. Визгалов С.А., Смотрин С.М., Юрченко В.П. Роль гипоксии в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2007;3(19):12-16.
  10. Винник Ю.С., Пахомова Р.А., Кочетова Л.В., Воронова Е.А., Козлов В.В., Кириченко А.К. Предикторы печеночной недостаточности при механической желтухе Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;3:37-41. https://doi.org/10.17116/hirurgia2018337-41
  11. Силина Е.В., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Хоконов М.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И., Синельникова Т.Г. Окислительный стресс у больных механической желтухой различного генеза и тяжести. Клиническая медицина. 2011;89(3):57-63. PMID: 21861407
  12. Виноградова Т.И., Суханов Д. С., Заболотных Н. В. Коваленко А.Л., Васильева С.Н., Романцов М.Г. Сравнительная оценка влияния ремаксола и адеметионина на репаративно-регенераторные процессы печени в условиях хирургического вмешательства в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011;74(2):34-38. PMID: 21476284
  13. Смирнова Н.Г., Чефу С.Г, Коваленко А.Л., Власов Т.Д. Влияние инфузионного гепатопротектора Ремаксол на функцию печени крыс на модели обтурационной желтухи. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(9):24-27. PMID: 21086649
  14. Ступин В.А., Басарболиева Ж.В., Агапов М.А., Лайпанов Б.К., Хоконов М.А., Климиашвили А.Д., Родоман Г.В. Лечение нарушений функции печени у больных с механической желтухой доброкачественного генеза. Клиническая медицина. 2013;91(11):53-56. PMID: 25696967
  15. Суханов Д.С., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Момот Д.С., Елькин А.В. Фармакологическая активность сукцинатсодержащих гепатопротекторов при экспериментальных повреждениях печени. Научный медицинский вестник Югры. 2014;1-2(5-6):189-192.
  16. Кашаева М.Д. Нарушения агрегатного состояния крови и гомеостаза в зависимости от длительности механической желтухи и методов предоперационной подготовки. Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. 2012;66 45-50.