Сахарный диабет (СД) — одна из ведущих медико-социальных проблем современности. СД страдают 387 млн человек планеты, у 90% из них установлен СД 2-го типа. При сохранении текущих эпидемиологических тенденций к 2035 г. число больных СД 2-го типа увеличится до 592 млн [1, 2]. Гипергликемия и резистентность к инсулину при СД сочетается с изменениями метаболизма липидов и углеводов, что приводит к поражению сосудов, микро- и макрососудистым осложнениям, в том числе развитию инфаркта миокарда, инсульта, повреждению почек, ретинопатии, синдрома диабетической стопы (СДС) [3―5].

СДС развивается у 25% больных СД, а распространенность СДС среди диабетиков разных стран составляет 4,4―10,5% в год [6]. Несмотря на успехи здравоохранения и широкое внедрение лечения, построенного на принципах доказательной медицины (в том числе перераспределение давления — 1А, хирургическая обработка раны — 2А, антибиотикотерапия — 2А), СДС остается основной причиной нетравматических ампутаций во всем мире [7―9]. Каждый 10-й случай СДС заканчивается ампутацией [10], показанием к операции является развитие гнилостных и гангренозных процессов. Использование различных методов лечения далеко не всегда приносит успех. Средние сроки заживления язв при СД весьма продолжительны: в случае локализации язв в области пальцев и передней части стопы они составляют около 150 дней, при локализации язв в средней части стопы —190 дней, в пяточной области — около 240 дней [11, 12]. В течение 3 мес язва заживает только у 24―50% пациентов с СДС [1, 13, 14]. Все это свидетельствует о необходимости уточнения существующих протоколов лечения и разработки новых эффективных материалов, используемых для местной терапии СДС.

СДС, как и другие осложнения СД, сопряжен со значительными экономическими затратами, которые продолжают прогрессивно увеличиваться [15―18]. В Европе средняя стоимость лечения неинфицированной язвы СДС составляет 10 000 евро, а инфицированной раны при сопутствующем заболевании периферических артерий — 17 000 евро [18]. В России фактические затраты, необходимые для предотвращения высоких ампутаций нижних конечностей у больных с нейроишемической формой СДС, составляют в среднем 458 388 руб. на пациента, что в 10 раз больше выделяемой из государственного бюджета суммы [16].

Небезупречные клинико-экономические результаты лечения СДС могут быть связаны с отсутствием применения адекватного патофизиологически обоснованного и соответствующего фазам заживления ран лечения СДС.

Известно, что заживление ран проходит в 3 основных этапа — фазы воспаления (экссудации), пролиферации/регенерации (формирование грануляций) и реорганизации рубца (эпителизации). Ключевую роль в этом процессе играют клетки иммунной системы. Макрофаги фагоцитируют патогены, микробные, некротические и апоптотические клетки, способствуя образованию грануляций. Фибробласты необходимы на этапе пролиферации, поскольку они продуцируют важные структурные элементы, включая коллаген — самый распространенный белок (25―35% от всех белков в организме млекопитающих), составляющий основу соединительной ткани, обеспечивая прочность и эластичность костей, сухожилий, кожи. Около 40% всего коллагена находится в коже, в основном зрелый коллаген I типа [19]. Это подтверждает важность его роли в процессе восстановления тканей, а значит, и перспективность разработок и использования медицинских изделий и препаратов на основе коллагена для лечения ран, в том числе при СДС.

Выделяют медицинские изделия на основе коллагена для местного лечения ран, в которых коллаген представлен в нативном (структура сохранена) и разрушенном виде (фракционированный коллаген). В научных работах показано, что нативный коллаген обладает существенными преимуществами [20, 21]. Проведенные ранее исследования, в том числе за последние 5 лет, показали, что одним из перспективных методов, способных улучшить результаты лечения СДС и уменьшить сроки заживления ран, является применение нативного коллагена изделия медицинского назначения Коллост [19, 22―27], сократив при этом экономические расходы [28].

Настоящая работа посвящена итогам проведенного многоцентрового исследования, цель которого — объективизировать эффективность и безопасность применения коллагенового биоматериала при динамическом наблюдении за пациентами с синдромом диабетической стопы в течение 4 нед. Предварительные результаты показали эффективность Коллоста [19, 29, 30], что позволило благополучно завершить данное исследование, проводимое в период 2016―2017 гг.

В исследование вошли 75 пациентов с СДС, проходивших обследование и лечение на базах стационаров и амбулаторных центров лечебно-профилактических учреждений Москвы, Санкт-Петербурга, Казани, Видного, Лыткарина. Критериями включения являлись возраст (18―80 лет), не заживающая не менее 6 нед трофическая язва СДС на фоне СД 2-го типа, глубина поражения исследуемой язвы — Wagner II―III, подписанное пациентом добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Не включались (или были исключены) пациенты с СДС Wagner I, IV, V, с раной, существующей менее 1,5 мес, при обнаружении персистенции Ps. aeruginosa или анаэробной инфекции в ране, диагностировании критической ишемии нижних конечностей, гипергликемии выше 14 ммоль/л, дефиците питания с индексом массы тела (ИМТ) ниже 20 кг/м², пациенты с толерантными к проводимой терапии хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации. Наличие наследственных заболеваний соединительной ткани, злокачественных опухолей, инфекционных заболеваний, отягощенный аллергоанамнез, беременность или лактация, наркозависимость в анамнезе также являлись критериями исключения. Настоящее исследование выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.).

В исследование включены пациенты в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст составил 59,1±8,2 года; медиана — 60 лет), включая 38 (50,7%) женщин и 37 (49,3%) мужчин. Уровень поражения Wagner II отмечен у 52 (69,3%) человек, Wagner III — у 23 (30,7%). Длительность существования язвенного дефекта варьировала от 1,5 до 48 мес и в среднем (медиана) составила — 5,5 мес. Менее 6 мес СДС наблюдался у 38 (50,7%) человек, более 6 мес, т. е. хронические язвы, — у 37 (49,3%) пациентов. Трофические язвы СДС были повторными (рецидивными) у 64 (85,3%) пациентов, впервые возникшими — у 11 (14,7%). Рецидив менее чем через 1 год развился у 6 (8,0%), через 1―1,5 года — у 22 (29,3%), 2―2,5 года — у 21 (28,0%), через 3―10 лет — у 15 (20,0%) пациентов на фоне продолжающегося лечения основного заболевания. Резекции или ампутации различного уровня ранее перенес 51 (68,0%) пациент. В среднем (медиана) длина язвы составила 5 см, ширина — 3 см, глубина — 0,3 см, площадь — 12,5 см², объем — 4,0 см³. В стационаре лечились 42 (56,0%) пациента, амбулаторно — 33 (44,0%).

Несмотря на то что половина включенных в работу пациентов были трудоспособного возраста, трудоустроены из них были лишь 17 (22,7%) человек. Инвалидность установлена у 41 (54,7%) пациента, в том числе 1-я группа — у 6 (8,0%), 2-я — у 15 (20,0%), 3-я группа инвалидности — у 20 (26,7%) пациентов. У большинства (n=49; 65,3%) имелись проблемы с передвижением. Так, 8 (10,7%) человек перемещались с помощью инвалидного кресла, 32 (42,7%) — с помощью дополнительных средств реабилитации (трость, костыли, ходунки), 9 (12,0%) пациентов передвигались с трудом или одышкой и предпочитали опираться на родственников. Нормальным функциональный статус ходьбы был только у 26 (34,7%) больных.

Длительность СД варьировала от 1,5 года до 30 лет, в среднем (Ме) — 10 (10,8±6,8) лет. Артериальной гипертензией (АГ) страдали и получали соответствующее лечение 67 (89,3%) пациентов. ИМТ превышал 25 кг/м² в 66 (88,0%) случаях, в том числе избыточная масса тела (25―30 кг/м²) — в 31 (41,3%), ожирение (ИМТ >30 кг/м²) — в 35 (46,7%) случаях. Нормальный ИМТ был лишь у 9 (12,0%) человек. Гиперхолестеринемия (>6,1 ммоль/л) была зарегистрирована у 10 (13,3%) больных. Метаболический синдром установлен в 44 (58,7%) случаях, причем у 34 (45,3%) пациентов было сочетание СД, АГ, ожирения или ИМТ >24,5; а у 10 (13,3%) — СД, АГ, ожирение и дислипидемия. Грозные сосудистые осложнения в анамнезе перенесли 11 (14,7%) пациентов с СДС, в том числе инфаркт миокарда (n=8; 10,7%) и инсульт (n=3; 4,0%). Курили 9 (12,0%) исследуемых.

Постоянную инсулинотерапию при включении в исследование получали 32 (42,7%) пациента, пероральные сахарснижающие средства — 29 (38,7%), инсулин в комбинации с пероральными сахарснижающими средствами — 3 (4,0%). Без противодиабетической терапии оказались 11 (14,7%) больных СД 2-го типа.

Для коррекции СДС в соответствии с общепринятыми стандартами терапии всем пациентам проведены хирургическая обработка раны, разгрузка стопы, фармакотерапия, треть пациентов получали соответствующую посеву антибиотикотерапию. Перфузионная сосудистая терапия была назначена 48 (64,0%) больным (пентоксифиллин — 11 (14,7%), пентоксифиллин + реополиглюкин — 13 (17,3%), пентоксифиллин + реополиглюкин + актовегин — 2 (2,7%), пентоксифиллин + актовегин — 1 (1,3%), актовегин + берлитион + Вессел Дуэ Ф — 17 (22,7%), Вессел Дуэ Ф — 4 (5,3%)).

Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на две группы. В группу стандартной терапии (группа сравнения) вошли 37 (50,7%) больных (20 мужчин и 17 женщин), получавших стандартное лечение без использования коллагенового материала, но с применением гидроколлоидных или мазевых повязок. Основную группу составили 38 (50,7%) пациентов (18 мужчин и 20 женщин), стандартное лечение которых было дополнено местным применением в соответствии с инструкцией медицинского изделия коллагенового биоматериала Коллост в разных формах (гель, мембрана, шарики, порошок). Исходные размеры дефекта тканей в обеих группах были статистически однородными (р>0,05). В среднем (медиана) длина раны в основной группе составила 4,8 см, в группе сравнения — 5,0 см; ширина — 2,8 и 3,0 см соответственно; глубина — 0,3 см в обеих группах. Площадь СДС составила в среднем в основной группе 13,5 см² (межквартильный интервал — 5,1/43,0 см²), в группе сравнения — 12,5 см² (межквартильный интервал — 8,7/33,9 см²) (р>0,05). Объем СДС в среднем составил в группе Коллост 4,65 см³ (межквартильный интервал — 1,9/15,6 см³), в группе стандартной терапии — 3,6 см³ (межквартильный интервал — 1,8/10,8 см³).

Группы пациентов были сопоставимы по возрастно-половому составу, уровню инвалидизации, длительности СД, СДС, а также по размерам и глубине ран/язв, сопутствующим и перенесенным сердечно-сосудистым заболеваниям, проводимой противодиабетической и сосудистой терапии и изначальному уровню гликированного гемоглобина и гликемии (p>0,05) (табл. 1).

Оценка состояния проводилась в динамике (1-й визит — 1-е сутки от момента рандомизации, 2-й визит — 7-е сутки, 3-й визит — 14-е сутки, 4-й визит — 28-е сутки) и включала следующие методы: подробный анамнез и жалобы; социальный и функциональный статус пациента, рост, вес, ИМТ, сопутствующие и перенесенные сердечно-сосудистые заболевания; оценка проводимой терапии, артериального давления, частоты сердечных сокращений, состояния раны с измерением ее длины, ширины, глубины, площади и объема, уровня глюкозы крови. При поступлении в исследование всем пациентам проводили рентгенографию стопы в 2 проекциях, микробиологическое (бактериологическое) исследование отделяемого из раны; оценку состояния макро- и микрогемодинамики (ультразвуковая допплерография артерий нижних конечностей, оксиметрия); а также лабораторное обследование, включающее определение уровня гликозилированного гемоглобина наряду со скрининговыми показателями клинического и биохимического анализов крови.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS 20.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05. Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (n, %), количественных — среднее±стандартное отклонение при нормальном распределении, медиана (Ме), нижний и верхний квартили (25%; 75%) при ненормальном распределении. Для сравнения 2 независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна―Уитни, для множественного сравнения — Краскелла―Уоллиса. Для сравнения 2 зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения — Фридмана. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ² (хи-квадрат Пирсона, анализ таблиц сопряженности).

В ходе исследования выявлено, что дополнительное назначение биоматериала Коллост привело к более выраженному регрессу размеров раны СДС. В конце 4-й недели лечения значимая разница между группами установлена в отношении ширины раны (в среднем 1 см (с 2,8 см) в основной и 2 см в группе сравнения (с 3,0 см); р<0,05), при этом в основной группе ширина за 4 нед сократилась в 2,8 раза, а в группе сравнения — в 1,5 раза. Длина язвы за 4 нед в основной группе сократилась в среднем с 4,8 до 2,3 см (регресс в среднем составил 2,1 раза; р<0,05), а в группе сравнения — с 5,0 до 3,9 см (в 1,3 раза; р<0,05). Динамика глубины раны была статистически одинаковой. В итоге на 4-м визите по площади и объему раны зарегистрирована значимая статистическая межгрупповая разница в 3,3 раза, демонстрирующая преимущества коллагенового биоматериала (2,1 см² против 7,0 см²; р<0,05), причем в основной группе площадь трофической язвы за 4 нед сократилась в 6,4 раза, а в группе сравнения всего в 1,8 раза (табл. 2).

Полученные данные свидетельствуют о том, что процесс закрытия раны происходит в основном за счет краевой эпителизации, с зон инъекций Коллоста, где длительно создавалась максимальная концентрация коллагена. Это способствовало получению клетками биологического сигнала о возможности и необходимости деления.

Аналогичная динамика с достоверной разницей между группами на 4-м визите установлена при изучении объема язвы (рис. 1).

Важным прогностическим критерием является глубина поражения. Чем она меньше изначально, тем более выражен регресс очага поражения СДС, т. е. лучше заживление раны. Назначение Коллоста приводило к значимому уменьшению в 4-недельный срок размеров дефекта как при Wagner II (в среднем в 4,4 раза, с 8,8 до 2,0 см²; р<0,05), так и Wagner III (в 2,6 раза, с 55,0 до 21,3 см²; р<0,05). В группе сравнения значимая динамика была только среди пациентов с Wagner II (в 1,8 раза, с 10,0 до 5,6 см²; р<0,05), при Wagner III площадь язвы в течение месяца практически не изменилась (на 1-м визите 36,0 см², на 4-м визите 32,4 см²; р>0,05) (рис. 2).

Кроме того, в наибольшей степени регресс площади раны был зарегистрирован при хронических ранах, существующих менее 6 мес. В основной группе площадь раны сократилась в среднем в 4,58 раза, в группе сравнения ― в 2,95 раза. В этой подгруппе достигнута разница на 4-м визите (р=0,045). При хронических язвах, существующих более 6 мес, регресс площади в течение 1 мес составил 4,2 в основной и 1,46 раза в группе сравнения (р=0,05), таким образом, наблюдается номинальное преимущество по скорости регресса ран в группе Коллост, для выявления значимых различий следует увеличить объем выборки.

Результаты исследования показали, что от этапа включения до 28-го дня лечения процент сокращения площади раны/язвы в среднем в группе сравнения составил 47%, а в основной группе — 67% (в 1,4 раза больше; p<0,05), объема — 78 и 90% соответственно (р<0,05). Наибольшие межгрупповые различия этих показателей достигнуты при глубине поражения Wagner III и при хронических ранах, притом что максимальный регресс, наоборот, зарегистрирован при глубине поражения Wagner II и при длительности настоящего эпизода СДС менее 6 мес (табл. 3).

К концу 4-й недели лечения полная эпителизация была зарегистрирована в 11 (14,7%) случаях, в том числе в 8 (21,1%) случаях в группе Коллост и 3 (8,1%) в группе сравнения. Отсутствие эпителизации или заживление раны менее чем на 25% от первоначальной к 28-м суткам были зарегистрированы в 15 (20,0%) случаях, в том числе в 3 (7,9%) случаях в группе Коллост и у 12 (32,4%) пациентов группы сравнения. Следовательно, назначение биоматериала Коллост в рамках стандартной терапии СДС уже через 1 мес лечения приводило к увеличению случаев полной эпителизации раны в 2,6 раза при одновременном уменьшении в 4,1 раза случаев безрезультатного лечения (рис. 3).

Полученные в ходе исследования данные доказывают эффективность местного лечения с использованием коллагенового биоматериала в комплексе со стандартными методами терапии.

Важно отметить, что побочных или нежелательных явлений в процессе лечения с применением коллагенового биоматериала не было зарегистрировано ни в одном центре.

С учетом частоты встречаемости СДС у больных СД, прогрессирующего характера и быстрой десоциализации пациентов проблема лечения этих больных представляется актуальной и практически значимой. В открытых литературных источниках за последние 10 лет отмечена стойкая тенденция к увеличению числа работ, посвященных этой проблеме, причем они выполнялись как в хирургических, так и в эндокринологических центрах. Нарастание числа работ, конечно, доказывает неослабевающий интерес различных специалистов к СДС, но и иллюстрирует отсутствие аргументированного прорывного подхода к ведению этой патологии. Нет сомнений, что это объясняется высокой степенью сосудистой коморбидности, что отмечено и у наших пациентов. Все пациенты имели тот или другой диагноз установленных болезней системы кровообращения, 55% пациентов присвоена 1―3 группа инвалидности, 15% ранее перенесли инсульт или инфаркт, а у 68% ранее были резекции и/или ампутации на нижних конечностях по поводу СДС. Представленный материал неопровержимо свидетельствует об отсутствии доминанты здорового образа жизни (ЗОЖ) — избыточная масса тела или ожирение у 88%, метаболический синдром — у 59% пациентов. Если проблему ЗОЖ, которой в настоящее время уделяется особенно много внимания, удастся сдвинуть с мертвой точки, а граждане страны поймут, что охрана здоровья прежде всего в их собственных руках, то число больных СД 2-го типа уменьшится, а значит, уменьшится и число пациентов с СДС. Опыт ряда стран, идущих по такому пути, убедительно доказывает его правильность. В итоге удастся не только сохранить здоровье, качественное долголетие граждан, но и сократить затраты. А пока СДС является стандартным, плохо курабельным осложнением СД, эффективное лечение которого требует существенного финансирования.

Добавление к стандартной терапии коллагенового биоматериала Коллост позволяет улучшить результаты лечения по всем показателям: сократить за 4 нед лечения длину раны в 2,1 раза (против 1,3), ширину в 2,8 раза (против 1,5), площади язвы в 3,3 раза (против 1,8), ускорить процесс эпителизации. Наибольшие межгрупповые различия показателей размеров ран достигнуты при глубине поражения Wagner III и хронических ранах, тогда как максимальный регресс, наоборот, зарегистрирован при глубине поражения Wagner II и при длительности настоящего эпизода СДС менее 6 мес. Несмотря на то, что не во всех случаях удается добиться положительного результата, и полная эпителизация за 4 нед лечения достигнута приблизительно у 25% пациентов, с использованием Коллоста больные были подготовлены к закрытию дефекта расщепленным кожным лоскутом, а уменьшение площади поражения и активизация тканей в ране помогли уменьшить объемы дерматензии.

Все эксперты, принявшие участие в исследовании, отмечали клинический эффект Коллоста наряду с высокой степенью его безопасности и по окончании работы ввели в практику своих отделений приведенную выше схему лечения СДС.

Дополнительное использование коллагенового биоматериала Коллост у пациентов с СДС приводит через 4 нед лечения к более значимому сокращению размеров трофической язвы, в том числе площади и объема, а также увеличению частоты случаев полной эпителизации раны — в 2,6 раза — на фоне уменьшения частоты случаев безрезультатного лечения — в 4,1 раза.

Установленная эффективность наряду с высоким уровнем безопасности и отсутствием побочных и/или нежелательных явлений обосновывает целесообразность более широкого практического применения медицинских изделий нативного коллагена при трофических язвах СДС Wagner II―III.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: silinaekaterina@mail.ru