На современном этапе первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) рассматривается в качестве одной из главных эндокринологических проблем наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ). Высокая социально-экономическая значимость ПГПТ обусловлена ростом мировых эпидемиологических показателей, тяжестью и скрытостью клинической картины болезни, зачастую протекающей под клиническими масками, затрудняющими диагностику и патогенетическое лечение, а также тяжелыми, порой инвалидизирующими пациента последствиями. Многочисленными исследованиями убедительно доказано, что риск преждевременной смерти и инвалидизации среди больных ПГПТ выше популяционного [1—4]. Причиной этого могут быть как уже известные нарушения функции почек, поджелудочной железы, желчного пузыря, желудка и других органов, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и другие заболевания, развившиеся в результате возможных метаболических нарушений.

Частота ПГПТ в различных странах варьирует в широком диапазоне и зависит от наличия и эффективности скрининговых программ, принятых здравоохранением для его своевременного выявления. Распространенность ПГПТ составляет 0,1—1%, а в популяции лиц старше 55 лет — 2—3% [5—7]. Как правило, причиной заболевания является одиночная паратиреоидная аденома примерно в 80% случаев, гиперплазия четырех ОЩЖ — примерно в 15% случаев, 2 аденомы и более — 2—4% случаев, паратиреоидная карцинома — до 1% случаев [5, 6, 8, 9]. Хирургическое лечение ПГПТ признано единственно эффективным и радикальным способом лечения. Показаниями для операции считаются все виды симптоматического гиперпаратиреоза. На современном этапе распространение получила открытая (традиционная) селективная паратиреоидэктомия из мини-доступа (название, используемое в русскоязычной литературе), или миниинвазивная паратиреоидэктомия (англоязычная литература). Считаем целесообразным в своей клинической практике использовать термин «мини-ПТЭ», под которым понимаем избирательное, (выборочное, селективное) удаление, измененной ОЩЖ из предварительно размеченного мини-доступа (2—2,5 см).

Вследствие роста количества выполняемых мини-ПТЭ число широких ревизионных вмешательств, как и показания к их выполнению, сокращаются. Современная хирургия ПГПТ требует обеспечения минимальной инвазивности, высокой прецизионности оперативных вмешательств в сочетании с надежной эффективностью и минимальным риском развития осложнений. Необходимым и одним из основных условий для соблюдения указанных принципов являются максимально точная дооперационная топическая диагностика и надежная верификация патологически измененной (ых) ОЩЖ [9—11]. Ежегодный рост публикаций на тему предоперационной топической диагностики и хирургического лечения ПГПТ с различными, порой противоречивыми, данными отражает актуальность проблемы [9, 12—17]. Несмотря на наличие клинических рекомендаций, разработанных российскими и зарубежными специалистами, сохраняют неоднозначность четкие и признаваемые всеми алгоритмы предоперационной топической диагностики. В определении тактики вызывают затруднения случаи персистенции или рецидива гиперпаратиреоза после проведенной операции [1, 5, 8, 12, 18, 19]. Кроме того, недостаточно разработаны надежные меры профилактики интра- и послеоперационных осложнений, а также рецидива заболевания [13, 19, 20]. Нерешенные теоретические и практические аспекты проблемы обусловливают ее актуальность и необходимость дальнейшего всестороннего изучения особенностей клинического течения, оптимизации диагностики и подходов к хирургическому лечению ПГПТ.

Цель исследования — оптимизация диагностики и хирургического лечения больных ПГПТ.

Проведен ретроспективный сравнительный анализ диагностики и хирургического лечения 444 пациентов, находившихся на лечении в специализированном отделении эндокринной хирургии стационара НМХЦ им. Н.И. Пирогова с 2012 по 2017 г. Использованы архивные материалы и электронные базы данных клиники.

Среди больных было 416 (94%) женщин и 28 (6%) мужчин. Основную группу составили 404 пациента с подтвержденным диагнозом ПГПТ, установленным на основании выявления надежных диагностических критериев этого заболевания — двукратно подтвержденного повышения содержания ионизированного кальция (Са⁺⁺) и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови в сочетании с нормо- или гиперкальциурией. В 97,2% наблюдений установлен спорадический вариант ПГПТ с наличием солитарной парааденомы, в 2,4% — множественные поражения ОЩЖ, еще в 1 наблюдении ПГПТ развился в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий I типа. С целью определения специфичности методов топической диагностики в исследование включена контрольная группа из 40 пациентов, госпитализированных в отделение для оперативного лечения узлового эутиреоидного и тиреотоксического зоба. При обследовании пациентов контрольной группы синдром гиперпаратиреоза не выявлен. У всех пациентов фиксировали возраст, пол, определяли предоперационное содержание ПТГ, уровень общего и ионизированного Са, оценивали количество креатинина и мочевины в сыворотке крови. Изучали экскрецию кальция с суточной мочой. Определяли размеры и точную локализацию патологически измененных ОЩЖ. Обязательно устанавливали клиническую форму ПГПТ. Из диагностических методов на предоперационном этапе у всех пациентов использовали УЗИ ЩЖ и ОЩЖ. При необходимости в качестве дополнительных исследований применяли планарную сцинтиграфию (СЦГ) с ^99mTc-технетрилом (66% больных), МСКТ ЩЖ и ОЩЖ с контрастированием (40%), однофотонную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) в различных комбинациях (10%). Следует отметить, что практически у всех больных в обязательном порядке накануне или в день операции оперирующий хирург (имеющий сертификат УЗ-специалиста) выполнял прицельное УЗИ ОЩЖ с уточнением топографии зоны операции и разметку доступа.

Все пациенты оперированы. В основной группе выполнены открытые мини-ПТЭ — 326 (80,9%), видеоассистированные мини-ПТЭ с двусторонней ревизией шеи (ДРШ) — 12 (2,9%) и макроскопической оценкой всех ОЩЖ — 4 (1,2%), ПТЭ в сочетании с резекцией ЩЖ: ПТЭ + гемитиреоидэктомия (ГТЭ) — 44 (11,3%), ПТЭ + тиреоидэктомия (ТЭ) —14 (3,47%). В одном наблюдении с эктопированной в так называемое аортальное окно парааденомой выполнена торакоскопическая ПТЭ [21]. В 2 (0,49%) наблюдениях патологические ОЩЖ располагались интратиреоидно и выглядели, по данным УЗИ, как гипоэхогенные узловые образования Щ.Ж. Этим пациентам выполняли тонкоугольную аспирационную биопсию образований со смывом на ПТГ. В обоих случаях анализ выявил высокое содержание ПТГ в смыве пунктата из образований. В последующем пациентам выполнили ГТЭ опухолей ОЩЖ, морфологическое исследование подтвердило диагноз интратиреоидной парааденомы в этих наблюдениях. В группе контроля (сопоставимой по основным клиническим показателям с основной) выполнено 15 ГТЭ и 25 ТЭ по поводу доброкачественных узловых заболеваний ЩЖ, при этом как интраоперационно, так и по результатам морфологических исследований патологически измененных ОЩЖ не выявлено.

Радикальность оперативных вмешательств у пациентов с ПГПТ оценивали по снижению уровня интраоперационного паратиреоидного гормона (ИОПГ). Забор крови для определения уровня ИОПГ выполняли на операционном столе согласно общепринятому протоколу. Следующим этапом оценивали динамику уровня ПТГ в крови на следующий день после операции. В послеоперационном периоде лор-врач выполнил ларингоскопию с целью оценки подвижности голосовых складок вне зависимости от наличия или отсутствия клинической картины пареза гортани 309 (76,5%) пациентам. Результаты методов топической диагностики изучены в сравнительном аспекте и сопоставлены с результатами интраоперационной картины и гистологических исследований; рассчитаны показатели чувствительности и специфичности методов. Проведен анализ специфических послеоперационных осложнений — пареза гортани, послеоперационного гипопаратиреоза, изучены факторы, влияющие на развитие осложнений.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Сравнения групп по количественным шкалам проведены на основе непараметрического критерия Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Динамика показателей в случае сравнения двух периодов проанализирована на основе непараметрического критерия Вилкоксона, в случае сравнения 3 периодов и более — на основе непараметрического критерия Фридмана. Статистическая значимость различных значений для бинарных и номинальных показателей определена с использованием критерия χ² Пирсона. Уровень статистической значимости различий фиксировали при вероятности ошибки 0,05.

Среди пациентов основной и контрольной групп преобладали женщины — 95 и 80% соответственно. Средний возраст пациентов в исследовании составил 58 лет, минимальный возраст — 18 лет, максимальный — 85 лет. В основной группе у 251 (62,1%) пациента был трудоспособный возраст. Концентрация Са⁺⁺ в крови у наблюдавшихся больных с ПГПТ до операции варьировала от 1,1 до 2,34 ммоль/л (в среднем 1,47 ммоль/л), что в 1,2 раза превышало верхний уровень нормы (1,31 ммоль/л). В большинстве наблюдений степень тяжести гиперкальциемии оценена как легкая (до 2 ммоль/л) и средняя (2—2,5 ммоль/л).

Концентрация ПТГ в крови у больных основной группы составила 13—247,8 пмоль/л (в среднем 32,7 пмоль/л), что в 4,3 раза превышало верхнюю границу нормы (7,6 пмоль/л). Суточная потеря кальция с мочой у больных основной группы составила 2,27—19,26 ммоль/сут (в среднем 9,3±0,8 ммоль/сут), в некоторых случаях оставалась в пределах нормы (2,5—7,5 ммоль/сут) или существенно превышала ее. Прослежена связь между размерами выявленных и удаленных патологически измененных ОЩЖ и степенью повышения уровня ПТГ и Са⁺⁺ на дооперационном этапе. Так, средние значения ПТГ у пациентов с ОЩЖ 10 мм и более составили 22,5±9,7 пмоль/л, от 11 до 20 мм — 30,2 пмоль/л, более 20 мм — 52,4 пмоль/л (p=0,0005). Уровень общего Са в сыворотке крови также коррелировал с размерами образований, нарастая в группах с большим размером ОЩЖ, — соответственно 2,7, 2,8, 3 ммоль/л (p=0,0002). Связь тяжести гиперпаратиреоза и гиперкальциемии с размерами патологических ОЩЖ прослеживалась и в количестве, и выраженности жалоб пациентов.

Клинические формы ПГПТ у больных основной группы исследования представлены в табл. 1.

Результаты, полученные при изучении клинических проявлений ПГПТ, свидетельствуют о наиболее частом поражении костной системы, 160 (39,6%) пациентов жаловались на боль в костях, 198 (49,01%) больных — на боль в крупных суставах. Патологические переломы в анамнезе выявлены у 31 (7,67%) пациента. У 111 (27,48%) больных диагностирован нефролитиаз, у 75 (18,56%) — желчнокаменная болезнь. Язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки страдали 14,11% пациентов.

На этапе предоперационной поэтапной топической диагностики при выполнении УЗИ ОЩЖ исследовали места типичной локализации ОЩЖ, затем паратрахеальные области, паравазальные пространства шеи как места возможной эктопии. Измененные ОЩЖ, как правило, были овоидной формы, пониженной эхогенности и находились за пределами капсулы Щ.Ж. Кроме того, в исследовании установлено, что в 141 (34,9%) наблюдении ПГПТ сочетался с узловым зобом, что затрудняло топическую диагностику.

Результаты оценки эффективности различных методов топической диагностики и их комбинации представлены в табл. 2 и 3.

При анализе влияния размеров патологического очага на эффективность методов топической диагностики отмечена их прямая взаимосвязь. Значимое влияние размера измененной ОЩЖ на чувствительность метода оказалась при УЗИ. Установлено, что чувствительность метода снижалась до 66% в группе пациентов, где размер патологически измененных ОЩЖ был менее 10 мм, и, наоборот, среди пациентов с патологическим очагом 20 мм и более чувствительность метода возрастала до 82%. Снижение чувствительности УЗИ в выявлении ОЩЖ малых размеров связано как с разрешающей способностью аппарата, сложностью дифференцировки малых аденом ОЩЖ от клетчатки и лимфатических узлов шеи, так и с нетипичным расположением опухолей ОЩЖ.

Отмечено также влияние размера на чувствительность СЦГ — она снижалась с 98,6 до 87% у пациентов с образованиями соответственно 20 мм и более и 10 мм и менее, однако все-таки была высокой, что, вероятно, обусловлено снижением чувствительности гамма-камеры к очагам гиперфиксации малых размеров и массы [20]. Существенного влияния размеров на показатели ОФЭКТ/КТ и МСКТ не установлено, методы сохраняли высокую эффективность в диагностике образований ОЩЖ размером до 10 мм и больше.

Эктопированные ОЩЖ в исследовании встретились в 26 (6,4%) наблюдениях и, как правило, располагались на шее — ретротрахеально и ретроэзофагеально в 7 и 5 наблюдениях соответственно, чаще (11) находились в тиротимической связке и тимусе, у 2 пациентов выявлена интратиреоидная эктопия и еще в 1 наблюдении опухоль располагалась в средостенье (в так называемом аортальном окне). Несколько чаще поражались нижние ОЩЖ (в норме анатомически более крупные). Множественные опухоли ОЩЖ диагностированы в 3,5% наблюдений, среди них с одинаковой частотой встречались как двусторонние с поражением верхних или нижних ОЩЖ, так и односторонние опухоли.

После комплекса предоперационной подготовки всех пациентов оперировали. Важно отметить, что с момента появления первых жалоб до установления точного диагноза и принятия решения о показаниях к операции в среднем проходило от 2 до 5 лет. Виды и количество выполненных операций представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, в 80,9% случаев выполнены традиционные (открытые) мини-ПТЭ. В 14,6% наблюдений ПТЭ сочетались с вмешательствами на ЩЖ в объеме ГТЭ и Т.Э. Показаниями для сочетанных операций считали наличие узлового зоба с цитологически верифицированными доброкачественными и злокачественными фолликулярными опухолями ЩЖ. В 2 наблюдениях выполнена ГТЭ при интратиреоидном расположении аденом ОЩЖ. Видеоассистированные мини-ПТЭ выполнены у 12 пациентов с размерами образований до 20 мм с конкордантными результатами СЦГ (или ОФЭКТ/КТ) и УЗИ, при условии четкой визуализации патологически изменой ОЩЖ при УЗИ. Статистически достоверной кореляции между размерами удаленных образований ОЩЖ с их локализацией и видом оперативного вмешательства не выявлено, размеры в среднем составили 19,2±9,2 мм, средняя масса — 1,9±3,1 г. Анализ динамики уровня ИОПТГ представлен на рис. 1 и 2.

В представленных данных с высокой достоверностью отмечается снижение уровня ИОПГ до 63,6%, что подтверждает точность диагноза и эффективность выполненных операций. Следует отметить, что в исследовании установлена связь между размерами образований ОЩЖ и темпом снижения уровня ПТГ после операции. В группе пациентов с образованием 20 мм и более снижение уровня ИОПГ происходило медленнее. Вероятнее всего, это связано с исходно высоким уровнем ПТГ и соответственно с тяжестью гиперпаратиреоза у этой категории пациентов. Уровень Са⁺⁺ на следующий день после операции в среднем снижался до нормальных значений — 1,3±0,2 ммоль/л (–17,1%) по сравнению с предоперационным — 1,5±0,2 ммоль/л.

Длительность оперативных вмешательств в среднем составила 45 мин (включая время ожидания результатов ИОПГ из лаборатории — 15—20 мин). Достоверной связи в продолжительности операций на шее с размерами выявленных образований не установлено. Такой результат объясняется тем, что размеры и расположение образований ОЩЖ оценены еще на дооперационном этапе, что позволило планировать оптимальный доступ, адекватный расположению и размеру образования ОЩЖ. Установлено увеличение средней продолжительности вмешательства в группе пациентов с сочетанным узловым зобом до 50,16 мин, без узлового зоба — 42,2 мин, что вполне оправданно. Причины, объясняющие установленную зависимость, связаны как с проведением симультантных вмешательств на ЩЖ у части пациентов в группе с узловым зобом, так и с техническими сложностями при выполнении ПТЭ на фоне узлового зоба, обусловленные увеличением размеров ЩЖ при узловых образованиях с сокращением свободных висцеральных пространств шеи и смещением образования ОЩЖ.

Прецизионная техника мини-ПТЭ позволила обойтись без дренирования у 344 (85%) больных, послеоперационная гематома шеи возникла лишь в 1 (0,25%) наблюдении, что потребовало разведения краев раны и эвакуации гематомы.

По результатам морфологического исследования удаленных образований установлено, что причиной ПГПТ у 357 (88,3%) пациентов основной группы была аденома ОЩЖ, у 47 (11,6%) — гиперплазия, что совпало с дооперационным диагнозом.

Анализ состояния голосовых складок после операции на основании консультации лор-врача и проведенной ларингоскопии выявил нарушение подвижности складок у 25 (6,1%) больных, из них слева у 9 и справа у 16 пациентов, двусторонних парезов не зафиксировано. В 20 (80%) наблюдениях отмечено лишь ограничение подвижности складки, а при динамическом контроле через 2 мес констатировано полное восстановление подвижности. Таким образом, стойкий односторонний парез выявлен лишь у 5 (1,5%) больных.

Как видно из табл. 5, частота

Повторные хирургические вмешательства в основной группе потребовались у 7 (1,73%) больных. Во всех наблюдениях это были пациенты с множественным типом поражения ОЩЖ — 2 аденомы, в 1 наблюдении — дополнительная ретротрахеально эктопированная ОЩЖ. Пациентам выполнены дополнительные исследования: в 6 случаях МСКТ шеи с контрастированием, по данным которого выявлены образования ОЩЖ (все менее 10 мм), одной пациентке выполнено ОФЭКТ/КТ, по результатам которой диагностирована дополнительная гиперфункциональная ОЩЖ.

Стойкого послеоперационного гипопаратиреоза при динамическом контроле ни в одном из наблюдений не отмечено. Средний срок госпитализации составил 3 дня.

Все пациенты продолжают наблюдаться в амбулаторном режиме с изучением их качества, итоги которого будут представлены по завершении наблюдения.

Результаты исследования подчеркивают социально-экономическую значимость ПГПТ — 62,1% пациентов находятся в трудоспособном возрасте. Манифестные формы заболевания выявлены у 75% пациентов с преобладанием смешанной (костно-висцеральной) формы. Определена взаимосвязь между биохимическими маркерами ПГПТ и размерами образований ОЩЖ, что следует принимать во внимание в диагностике ПГПТ среди пациентов с «контрастными» данными — значительным превышением уровня ПТГ и выявлением патологического образования ОЩЖ менее 10 мм при УЗИ. В таких группах с целью исключения множественного поражения ОЩЖ и/или наличия эктопированной измененной ОЩЖ большего размера, перед мини-ПТЭ обязательно проведение дополнительных методов топической диагностики согласно разработанному протоколу.

Мини-ПТЭ при ПГПТ весьма эффективна. Основное и определяющее значение для проведения селективных вмешательств из мини-доступа имеет предоперационная топическая диагностика. Чувствительность УЗИ ОЩЖ в исследовании в среднем составила 79,1% и возрастала у пациентов с образованиями ОЩЖ размером более 20 мм — до 82%, что позволяет рекомендовать использование метода на первоначальном этапе диагностики. Считаем целесообразным у всех больных ПГПТ результат УЗИ ОЩЖ подтвердить данными ОФЭКТ/КТ или сцинтиграфии ОЩЖ с применением ^99mТс-технетрила. Результаты сочетанного применения УЗИ и ОФЭКТ/КТ ОЩЖ позволяют определить до операции локализацию паратиреоаденомы более чем у 90% больных ПГПТ. Чувствительность ОФЭКТ/КТ и МСКТ сопоставима — соответственно 95,2 и 95,1% и превышает таковую СЦГ — 90,6%. С учетом низкой лучевой нагрузки, меньшей стоимости при сопоставимой чувствительности применение ОФЭКТ/КТ целесообразнее, чем МСКТ. В исследовании установлено, что более чем у трети пациентов ПГПТ сочетался с узловым (многоузловым) зобом, риск развития послеоперационных осложнений в этой группе пациентов оказался достоверно выше, чем у пациентов без сочетанного поражения ЩЖ.

ПГПТ с множественным поражением ОЩЖ в исследовании диагностирован у 14 (3,5%) больных. Исключение множественного характера поражения ОЩЖ на предоперационном этапе является основанием для определения возможности проведения мини-ПТЭ. Целесообразность использования минимально инвазивных (щадящих) технологий в хирургии должно быть ключевым в ходе принятия решения об объеме, варианте и методике оперативного вмешательства у каждого конкретного больного — так называемая персонифицированная хирургия, т. е. выбор тактики лечения и варианта хирургической технологии с учетом индивидуальных клинических особенностей пациента [22]. На основании результатов исследования оптимальным представляется следующий алгоритм топической диагностики (рис. 3).

Представленный пошаговый алгоритм позволяет на предоперационном этапе с большой точностью установить расположение патологического очага при ПГПТ, определить множественный тип поражения и выявить эктопированные измененные ОЩЖ. При подозрении на интратиреоидную эктопию ОЩЖ высокую эффективность подтверждает метод тонкоигольной биопсии патологического очага под УЗ-наведением с определением ПТГ в смыве.

Таким образом, большая социально-экономическая значимость ПГПТ, обусловленная высокой заболеваемостью молодых трудоспособных людей, определяет необходимость внедрения повсеместного скрининга ПГПТ. При выявлении превышения референсных значений ПТГ и Са⁺⁺ в сыворотке крови у обследуемых и установлении диагноза ПГПТ, целесообразно применение разработанного алгоритма топической диагностики, который демонстрирует высокую эффективность в клинической практике. При использовании разработанного алгоритма у большинства больных возможно применение щадящих хирургических технологий — мини-ПТЭ (избирательное удаление измененной ОЩЖ из мини-доступа). Миниинвазивная технология позволяет уменьшить риск развития осложнений и наряду с надежной эффективностью обеспечивает хороший косметический эффект.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Ветшев П.С. — https://orcid.org/0000-0001-8489-2568

Дрожжин А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-3131-1445

Животов В.А. — https://ocid.org/0000-0002-8139-726Х

Янкин П.Л. — https://orcid.org/0000-0002-7624-4365

Поддубный Е.И. — https://orcid.org/0000-0002-9910-3194

Крастынь Э.А. — https://orcid.org/0000-0002-6394-7491

Автор, ответственный за переписку: Дрожжин А.Ю. — e-mail: dr.drojjin@gmail.com