Остеоартрит (ОА) является одной из наиболее широко распространенных патологий опорно-двигательного аппарата, которая встречается у 10—20% населения Земли [1]. Только ОА коленного и тазобедренного сустава в мире страдают около 242 млн человек [2], в том числе 40 млн европейцев [3] и около 30 млн американцев [4]. В России, согласно официальной статистике, число больных с установленным диагнозом ОА составляет более 4 млн [5], однако истинное число пациентов может достигать 15 млн [6].
Распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Среди лиц старше 65 лет ОА встречается примерно в 50% случаев [1, 7]. В связи с наблюдающимся в настоящее время беспрецедентным постарением населения и увеличением распространенности ожирения, а также других факторов риска, включая низкую физическую активность и повреждения суставов, заболеваемость ОА продолжает расти [1, 7]. В частности, в РФ в период с 2011 по 2016 г. она увеличилась с 32,2 случая на 1 тыс. населения до 35,7 на 100 тыс. [8].
ОА является причиной примерно 1/3 всех случаев хронической боли среднетяжелой степени выраженности [9] и 2,4% лет, прожитых с инвалидностью (YLD) [2]. В период с 1990 по 2013 г. число YLD, обусловленных ОА, увеличилось в мире на 75% и ОА вышел по этому показателю на третье место (после сахарного диабета и деменции) среди всех других заболеваний [2].
Пациенты с ОА подвержены более высокому риску смертности, чем население в целом, включая общую смертность и смертность от специфических причин, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и деменции [10]. ОА и его последствия приводят к существенным затратам общества и самого пациента. В США средние ежегодные прямые затраты на одного пациента составляют от 1442 до 21 335 долларов [11], в Испании — 1502 евро в расчете на одного пациента или 4738 млн евро в год, что эквивалентно 0,5% валового внутреннего продукта [12].
Фармакотерапия остеоартрита
Основными целями фармакотерапии ОА являются: 1) быстрое снижение болевого синдрома и воспалительных изменений в суставах, 2) замедление деградации компонентов хряща и прогрессирования болезни. Для достижения первой цели длительное время рекомендовалось применение парацетамола, а в случае его неэффективности — нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или трамадола [13]. Однако применение этих препаратов сопряжено со множественными нежелательными реакциями (НР), в том числе серьезными. Применения НПВП рекомендуется, по возможности, избегать из-за высокого риска желудочно-кишечных НР и повышенного риска смертности по сравнению с хирургическим вмешательством [14, 15]. Парацетамол имеет преимущества перед НПВП с точки зрения безопасности только в случае применении в низких дозах. В дозах, превышающих 2000—3000 мг/сут, он также может вызывать НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая серьезные [16], печени [17], почек [18, 19] и сердечно-сосудистой системы [20, 21]. Кроме того, результаты метаанализов свидетельствуют о низкой эффективности парацетамола при применении в качестве анальгетика при ОА и других хронических болях [17, 22, 23]. В этой связи все большее внимание исследователей и клиницистов привлекают препараты из группы симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД), которые в русскоязычной литературе часто называют хондропротекторами.
Характеристика наиболее широко применяемых СЛСЗД и их место в международных клинических рекомендациях по лечению остеоартрита
СЛСЗД оказывают при ОА симптоматическое (уменьшение боли, улучшение функции сустава) действие и замедляют прогрессирование заболевания, позволяя таким образом достичь обеих целей лечения. В настоящее время в клинической практике применяют несколько препаратов из группы СЛСЗД (табл. 1), имеющих разный уровень доказательств эффективности. Самыми хорошо изученными и наиболее часто применяемыми среди них являются глюкозамина сульфат (ГС) и хондроитина сульфат (ХС), уровень доказательности эффективности которых при ОА коленного сустава оценивается как 1А [24, 25].
Таблица 1. Симптоматические лекарственные средства (ЛС) замедленного действия, применяемые для лечения остео-артрита [13, 26—30]
Table 1. Symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis
| ЛС | Эффективность | Безопасность | Рекомендация |
| ХС и ГС | Обладают умеренным анальгетическим и структурно-модифицирующим действием (замедление сужения суставной щели) при ОА коленных суставов (ХС, ГС) и мелких суставов кистей (ХС). При применении в виде монотерапии или в комбинации между собой при ОА коленных суставов не уступают по эффективности целекоксибу | Высокая безопасность, хорошая переносимость. Не ассоциируются с повышением риска развития НР в целом или каких-либо специфических НР | Рекомендуют при ОА с целью уменьшения боли и улучшения функции суставов: ХС по 500 мг 2 раза в сутки, длительно; ГС —по 1500 мг/сут в течение 4—12 нед (курсы повторяют 2—3 раза в год). Эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены |
| Диацереин | Оказывает небольшой анальгезирующий эффект при боли в коленных и тазобедренных суставах | Через 2—36 мес лечения риск развития НР, особенно диареи, в том числе тяжелой (повышение абсолютного риска на 24%), значительно превышает таковой плацебо. Дополнительное число пациентов, которых необходимо пролечить для устранения вреда — 4. Описаны редкие случаи тяжелой гепатотоксичности. При одновременном применении с другими ЛС для лечения ОА существенно повышается риск дерматологических НР (экзема, сыпь, зуд и крапивница) | Рекомендуют в качестве симптоматического средства для уменьшения боли и как альтернатива НПВС. Назначают по 50 мг 1 раз в сутки, затем по 50 мг 2 раза в сутки длительно. Действие развивается через 2—4 нед, эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после завершения лечения. Из-за высокого риска развития диареи и возможного влияния на печень, применения следует избегать в возрасте старше 65 лет. Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату и к производным антрахинона, с печеночной недостаточностью, воспалительными заболеваниями кишечника и кишечной непроходимостью, в возрасте до 18 лет, беременным и кормящим грудью женщинам |
| НСАС* | Уменьшают боль, снижают потребность в НПВС. Обладают потенциальным структурно-модифицирующим эффектом при ОА тазобедренных и коленных суставов | Безопасность изучена недостаточно, однако, по результатам метаанализа 5 РКИ, частота НР не превышает таковую для плацебо. По данным фармаконадзора Франции, могут вызывать НР (в том числе, серьезные) со стороны кожи, печени, ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов [31] | Применяют для уменьшения боли, улучшения функции суставов и, вероятно, замедления прогрессирования ОА. Пиаскледин по 300 мг 1 раз в сутки, длительно. Обладают последействием в течение нескольких месяцев после завершения лечения |
| Препараты гиалуроновой кислоты | Снижают боль и улучшают функцию различных суставов, однако наиболее эффективны при ОА коленного и голеностопного суставов. Возможно, способствуют регенерации хондроцитов, но не влияют на прогрессирование ОА. Результаты сравнительных исследований с глюкокортикоидами свидетельствуют о примерно равной эффективности через 4 нед и достоверно большем эффекте гиалуроната спустя 5—13 нед после введения. Наиболее эффективны у пациентов с морфологическими изменениями средней степени | Хорошо переносятся, по крайней мере, на протяжении 26 нед применения, очень редко возникают боли по типу псевдоподагрической атаки. Описаны случаи абсцессов малого таза и септического артрита после инъекций | Применяют для уменьшения боли при ОА. Рекомендованы для лечения на ранних стадиях ОА в случаях, когда НПВС противопоказаны или не переносятся, а кортикостероиды неэффективны. Продолжительность эффекта — от 60 сут до 12 мес |
Примечание. НСАС — неомыляемые соединения авокадо и сои.
Note. ASU — avocado-soyabean unsaponifiables.
Отношение к СЛСЗД в клинических рекомендациях различных стран остается противоречивым, что обусловлено рядом факторов — регистрационным статусом, определяющим требования к изучению эффективности и безопасности (ряд СЛСЗД зарегистрированы как пищевые добавки), неоднозначностью результатов клинических исследований, обусловленных в том числе их гетерогенностью, применением различных солей СЛСЗД, лекарственных форм и доз препарата, а также качеством препаратов [31, 32]. Так, глюкозамин в большинстве стран Евросоюза зарегистрирован в качестве рецептурного препарата, действующим веществом которого является ГС, в то время как в США СЛСЗД, включая глюкозамин, имеют преимущественно статус пищевых добавок, что определяет менее строгие требования к ним при регистрации и не всегда адекватное качество [26]. Это подтверждается результатами фармакоэпидемиологических исследований [33, 34]. Например, исследование, проведенное в Канаде, показало, что только одна из 14 изученных пищевых добавок глюкозамина содержала необходимое количество активного ингредиента, в то время как в некоторых из них оно составляло лишь 59% от заявленного [33].
Американская коллегия ревматологов (ACR) в целом не рекомендует применение глюкозамина или хондроитина при ОА коленного сустава, однако признает неоднозначность этой рекомендации и допускает использование указанных препаратов в определенных ситуациях [35]. В руководстве Международного общества по изучению ОА (OARSI) указывается, что с точки зрения контроля боли СЛСЗД имеют «неопределенный статус» [36]. Национальный институт здравоохранения и медицинской помощи Великобритании (NICE) [37] не рекомендует использовать ГС или ХС, главным образом исходя из экономических соображений, в том числе обусловленных тем, что клинические исследования этих препаратов не проходили на территории Великобритании [38]. Напротив, эксперты Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) определяют уровень доказательности эффективности ГС и ХС в качестве симптоматических средств при лечении ОА коленного сустава как 1A и подчеркивают, что другие СЛСЗД не следует применять с этой целью в связи с недостаточным уровнем доказательств [24]. При ОА тазобедренного сустава, по мнению экспертов EULAR, «СЛСЗД (ГС, ХС, диацерин, НСАС и гиалуроновая кислота) оказывают симптоматический эффект и обладают низкой токсичностью, однако размеры эффекта небольшие, подходящие пациенты точно не определены, а клинически значимые модификации структуры сустава и фармакоэкономические аспекты применения СЛСЗД не установлены» [39]. В Российских клинических рекомендациях ГС и ХС представлены как средства для лечения ОА коленных суставов, а ХС дополнительно — для терапии ОА мелких суставов кистей, внутрисуставное введение препаратов гиалуроната — для уменьшения боли и улучшения функции сустава без указания конкретной локализации ОА. Диацереин и НСАС рассматриваются для лечения ОА коленных и тазобедренных суставов [13].
До недавнего времени наиболее противоречивым в рекомендациях оставалось отношение к препаратам глюкозамина.
Глюкозамин
Глюкозамин представляет собой небольшую эндогенную молекулу, с химической точки зрения являющуюся основанием. Поскольку в природе группа-NH2 не может быть свободной, она нуждается в ацетилировании, сульфатировании или хлорировании. Ацетилирование приводит к образованию N-ацетилглюкозамина, который практически не изучался в клинических исследованиях, но доступен в ряде стран в качестве пищевой добавки [40]. Для лечения ОА глюкозамин обычно применяют в виде глюкозамина гидрохлорида (ГГХ) или ГС, которые имеют разную молекулярную массу и, возможно, различные фармакологические свойства. ГГХ (молекулярная масса 215,16) — самая легко получаемая в производстве соль глюкозамина, в связи с чем она наиболее часто используется в пищевых добавках [40]. ГС (молекулярная масса 456,43) является гигроскопичным и неустойчивым соединением, что обусловливает необходимость его стабилизации хлоридом натрия для получения кристаллического ГС (молекулярная масса 573,31), который в большинстве стран используется в качестве рецептурного препарата [40]. Стабилизация ГС крайне важна для повышения его биодоступности, которая у кристаллического препарата достигает 44%, и создания высоких концентраций глюкозамина в крови [41].
В настоящее время до конца не ясно, различаются ли соли глюкозамина по фармакодинамическим свойствам, однако некоторые исследования позволяют предположить наличие такой разницы. Так, в исследовании на эксплантатах хряща больных ОА ГС оказался более сильным, чем ГГХ, ингибитором экспрессии генов, участвующих в патогенезе воспаления суставов и разрушения тканей [42]. ГС в отличие от ГГХ является источником не только глюкозамина, но и иона сульфата, также необходимого для синтеза гликозаминогликанов, поэтому может устранять дефицит сульфата, связанного с недостаточным поступлением с пищей серосодержащих аминокислот, например цистеина или метионина [43, 44]. Кроме того, в многочисленных исследованиях показано, что практически все сульфатированные полисахариды обладают выраженными противовоспалительными свойствами [45].
По-видимому, более сильный эффект ГС может быть связан и с его более благоприятными фармакокинетическими свойствами при пероральном введении, что было продемонстрировано в эксперименте и в фармакокинетических исследованиях с участием людей. В суточных дозах от 750 до 1500 мг ГС имеет предсказуемую линейную фармакокинетику, т.е. повышение концентраций глюкозамина в крови происходит пропорционально увеличению дозы препарата. При применении повторных доз 1500 мг/сут его максимальные концентрации в крови у здоровых добровольцев создаются через 3 ч после приема и составляют около 10 мкм (табл. 2) [46], т.е. достигают уровня, необходимого для реализации основного механизма действия препарата — ингибирования индуцированной интерлейкином-1 экспрессии генов, участвующих в патогенезе заболевания [47]. ГС также создает достаточно высокие концентрации в синовиальной жидкости [48, 49], а при повторных введениях избирательно накапливается в хряще [50].
Таблица 2. Фармакокинетические параметры кристаллического ГС и ГГХ [адаптировано по 54]
Table 1. Pharmacokinetic parameters of crystalline glucosamine sulphate and glucosamine hydrochloride [54]
| Параметр | ГГХ (1500 мг 1 р/сут, однократная доза) | ГС (500 мг 3 р/сут, стационарное состояние) | Кристаллический ГС (1500 мг 1 р/сут, стационарное состояние) |
| Cmax | |||
| нг/мл | 492±161 | 211±93 | 1602±425 |
| мкмоль/л | 2,7±0,9 | 1,2±0,5 | 8,9±2,4 |
| T½, ч | 2,51±1,84 | 3,94±2,41 | 15 |
Примечание. Cmax — максимальная концентрация; T½ — период полувыведения.
Note. Cmax — maximal concentration; T½ — half-life.
ГГХ при приеме однократной суточной дозы 1500 мг создает значительно более низкие максимальные концентрации в крови (492 нг/мл, или 2,28 ммоль/л), которые еще в большей степени снижаются через 3 мес применения [51]. Таким образом, пиковые уровни глюкозамина в плазме крови после однократной дозы ГГХ (1500 мг) примерно в 3 раза ниже таковых при применении ГС в той же дозе, а при хроническом применении в стандартном режиме они снижаются еще на 50% и не позволяют достичь порога терапевтического действия. В перекрестном исследовании перевод пациентов с ГС на ГГХ приводил к снижению биодоступности глюкозамина на 75%, а его пиковой концентрации в плазме крови — на 50% [52]. В исследовании на животных (лошадях) также было показано, что ГГХ создает существенно более низкие концентрации в синовиальной жидкости, чем ГС [53].
Таким образом, отличный фармакокинетический профиль ГС, не зависящий от лекарственной формы и режима его дозирования, был продемонстрирован как в экспериментах на животных, так и в исследованиях с участием людей [40].
Поскольку сходные различия фармакокинетики ГС и ГГХ наблюдались у животных и пациентов при пероральном/назогастральном, но не внутривенном введении, можно предположить, что они обусловлены различиями в их всасывании и/или метаболизме, однако это требует дальнейшего изучения [40]. Кроме того, при одновременном применении ГГХ с ХС в плазме крови наблюдались более низкие уровни глюкозамина, что свидетельствует о способности ХС ингибировать всасывание ГГХ и обусловливает нерациональность применения данной комбинации [51]. Напротив, комбинация ГС с ХС обладает синергидным действием и предотвращает прогрессирование сужения суставной щели и деструктивного процесса в суставах [54].
Различия фармакокинетики разных солей глюкозамина могут объяснять отрицательные результаты ряда исследований, в которых использовали ГГХ [55—58], в частности исследований GAIT (Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial) [59] и GUIDE (Glucosamine Unum in Die [once daily] Efficacy trial) [60]. Напротив, более высокая эффективность кристаллического ГС в отношении снижения боли при ОА по сравнению с плацебо и другими препаратами ГС и ГГХ подтверждена в исследованиях высокого методологического качества продолжительностью от 6 мес до 3 лет и метаанализах [31, 49, 61, 62]. Эти исследования показали, что кристаллический ГС обеспечивает анальгетический эффект, превышающий таковой для парацетамола, а при длительном применении не уступает по эффективности НПВП, в то время как ГГХ достоверно не превосходят по влиянию на боль плацебо [54, 63]. При хроническом применении кристаллический ГС оказывал болезнь-модифицирующий эффект и способствовал снижению потребности в сопутствующем применении анальгетиков и НПВП на 36—50% [64, 65]. При этом в клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях была продемонстрирована высокая безопасность кристаллического ГС [41].
Применение кристаллического ГС в реальной медицинской практике ассоциировалось со снижением использования ресурсов здравоохранения, в том числе с уменьшением количества визитов к врачу и обследований [64]. Применение кристаллического ГС также позволяло значительно снизить риск замены сустава на протяжении не менее 5 лет после прекращения лечения [54, 64]. Все это приводит к существенному снижению стоимости лечения и определяет более высокую фармакоэкономическую эффективность кристаллического ГС по сравнению с парацетамолом при его применении у пациентов с первичным ОА коленного сустава [57]. Фармакоэкономический анализ, включавший индивидуальные данные пациентов, показал, что в связи с более высокой эффективностью кристаллический ГС является единственно затратно-эффективной опцией среди всех препаратов глюкозамина [66].
Эксперты Европейского общества в области изучения клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO), про-анализировавшие все имеющиеся доказательные данные, в своем консенсусном заявлении рекомендовали использовать исключительно кристаллический ГС [25]. Полученные данные также легли в основу алгоритма лечения ОА коленного сустава, предложенного ESCEO, где в качестве предпочтительного метода лечения на первом этапе рассматривается базовая терапия СЛСЗД, среди которых в связи с хорошей изученностью рекомендуется применение только рецептурных препаратов глюкозамина сульфата и/или хондроитина сульфата [67]. Несмотря на то что алгоритм ESCEO разрабатывался для стран Евросоюза, он был поддержан на международном уровне, включая другие европейские страны, страны Юго-Восточной Азии, Китай и Российскую Федерацию [68].
Таким образом, кристаллический ГС — препарат, обладающий благоприятным фармакологическим профилем, четко описанной фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью при ОА коленного сустава, доказанной в хорошо спланированных клинических исследованиях, в связи с чем он является единственным препаратом глюкозамина, рекомендованным в современных руководствах по лечению ОА.
Следует отметить, что для получения кристаллического ГС он может стабилизироваться как хлоридом натрия, так и хлоридом калия, что, согласно результатам рандомизированного сравнительного исследования с участием больных с коленным ОА, не влияет на его клиническую эффективность и безопасность [69]. ГС, стабилизированный хлоридом калия (500 мг), в сочетании с ХС (400 мг) входит в состав фиксированной комбинации Артрофлекс. Компоненты данной комбинации обладают синергидной симптом- и структурно-модифицирующей активностью, что позволяет рассматривать ее в качестве средства патогенетической терапии ОА [54].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.