Введение

В настоящий момент выбор сосудистого трансплантата для артериальной реконструкции, необходимого для применения в конкретной клинической ситуации, является большой проблемой. На сегодняшний день в хирургии артерий нижних конечностей золотым стандартом является аутовена. Она не требует ни подбора, ни консервации, ни других методик подготовки, необходимых для ее применения. Однако ее использование возможно довольно редко (в 15—40% случаев) ввиду различных причин (предшествовавшие оперативные вмешательства с использованием аутовены, недостаточный диаметр и/или длина, варикозное расширение вен) [1, 2].

Что касается синтетических графтов, то их использование показывает недостаточно хорошие результаты, особенно на инфрапоплитеальном сегменте, с пятилетней проходимостью 40% [3]. В связи с вышеуказанными причинами необходимо было найти графт, который мог бы соответствовать задачам, стоящим перед хирургом, оперирующим патологию артерий нижних конечностей и терминального отдела брюшной аорты. Одним из решений проблемы представляются артериальные аллографты. Изначальные результаты их применения не обеспечивали должного уровня функционирования, однако с учетом совершенствования методик забора, обработки, перехода от свежих аллотрансплантатов к криоконсервированным на текущий момент они могут быть рекомендованы к использованию с учетом оценки статуса каждого конкретного больного и имеют ряд показаний для имплантации. Основными показаниями, указанными в литературе, являются протезные и нативные сосудистые инфекции, критическая ишемия нижних конечностей при отсутствии аутовены с приоритетом для имплантации именно артериального аллографта у определенных групп пациентов.

Цель настоящего обзора — анализ литературы, относящейся к использованию артериальных аллографтов в сосудистой хирургии, определение возможности их применения, показаний к применению и места трансплантации сосудов в реконструктивной хирургии артерий нижних конечностей и терминального отдела аорты.

Материал и методы

Был проведен анализ литературы в поисковых системах PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, Scopus на английском языке с использованием ключевых слов: arterial allograft, cryopreserved allograft, fresh allograft, cryopreserved arterial allografts.

В обзор были включены исследования, в которых рассматривались методы криоконсервации аллографтов, использование как свежих, так и криоконсервированных аллографтов при критической ишемии нижних конечностей, протезной и нативной сосудистой инфекции, их последующее функционирование у разных групп пациентов.

Результаты

Историческая справка

Активное использование артериальных аллографтов относится к началу ХХ века — еще в 20—30-х годах Рене Лериш предлагал резецировать пораженный участок сосуда и заменять его артериальным гомографтом [4].

В 1954 г. M. DeBakey и O. Creech [4] описали 22 случая применения лиофилизированных аортальных аллографтов в лечении синдрома Лериша, указывая, что тотальное поражение аорты является прямым показанием, а очаговое поражение может ухудшать результаты имплантации вследствие более частого поражения периферического русла

В 1970 г. W. Knox и соавт. [5] произвели анализ имплантированных аортальных и илеофеморальных свежих аллографтов. По их данным, 11 из 14 аортальных гомографтов функционировали через 5 лет после имплантации, 3 пациента умерли во время операции; из 15 илеофеморальных аллографтов только 3 функционировали через год, а через 5 лет — 2.

Эндотелий в сосудистых аллографтах

Эндотелий, перициты и подлежащие гладкомышечные клетки играют ключевую роль в функционировании аллографтов. Трансплантаты сосудов должны иметь полный клеточный состав, чтобы поддерживать гомеостатические функции, включая адекватную перфузию, поддержание селективной проницаемости, профилактику тромбоза и участие в иммунном надзоре. Повреждение клеток, в основном эндотелиальных, может вызвать дисфункцию, которая нарушает функционирование артерий [6]. Эндотелиоциты трансплантата могут активироваться медиаторами врожденного и приобретенного иммунитета для участия в воспалении трансплантата, способствующем как ишемической и реперфузионной травме, так и отторжению. Различные формы отторжения могут по-разному влиять на клетки трансплантата, начиная от тромбоза и нейтрофильного воспаления при сверхостром отторжении, эндотелиолита (интимный артериит) при остром клеточном или опосредованном антителами отторжении соответственно, и заканчивая активацией CD4⁺-лимфоцитов в пролиферирующем субинтимальном слое и диффузном стенозе просвета при хроническом отторжении (см. рисунок). Также имеются данные, свидетельствующие о развитии деградации коллагенового каркаса и гибели гладкомышечных клеток, что ведет к дилатации и снижению прочности стенки графта и возможному его разрыву [7].

При доказанном наличии иммуноопосредованного поражения аллографтов нет данных об активном цитолизе и прогрессировании эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является важным фактором развития неблагоприятных событий в послеоперационном периоде, и ее анализ имеет большое значение для больных с поражением магистральных артерий нижних конечностей [8]. Анализ функционирования путем оценки маркеров эндотелиальной дисфункции мог бы явиться предиктором развития отдаленных неблагоприятных событий, связанных с деградацией трансплантата. Также следует оценивать маркеры реперфузионного поражения для возможной коррекции терапии и улучшения отдаленных результатов [9].

Неоднозначная информация имеется относительно биодегенерации как свежих, так и криоконсервированных аллографтов. Ряд авторов указывают, что криоконсервированные аллотрансплантаты превосходят свежие по параметрам целостности интимы, отсутствия отторжения хозяином и снижения поверхностной тромбогенности, отсутствия необходимости подбора по системе AB0 [10]. Другие же указывают, что эндотелиальная выстилка и мышечные клетки трансплантата разрушаются в процессе консервации. Токсичность консервантов, особенно с добавлением антибиотиков, механическое воздействие во время криоконсервации, спонтанная гибель клеток и, наконец, уничтожение выживших клеток иммунокомпетентными клетками хозяина, предположительно, вызывают потерю эндотелия. Для улучшения проходимости гомографтов, вероятнее всего, имеют решающее значение предотвращение дегенерации и сохранение эндотелия [11].

Если говорить о криоконсервации и ее влиянии на эндотелиальные клетки, то можно определенно выделить ее токсическое действие, оказывающее тотальное деструктивное воздействие. Однако для предотвращения разрушения эндотелиальных клеток используются криопротективные и питательные среды (диметилсульфоксид и питательная среда E-199) [12]. Это позволяет улучшить результаты сохранения эндотелия, определяемые путем оценки реакции констрикции и дилатации при введении различных медиаторов после оттаивания аллографтов (эндотелин-1, простагландин-F2α, гистамин, тромбин). Без криопротективных и питательных сред сократительной деятельности после разморозки не наблюдалось, с их использованием она сохранялась, хоть и на сниженном уровне, что свидетельствует о частичной сохранности клеточного состава [13].

Биодеградация сосудистых аллографтов

Биодеградация вследствие развития иммунных реакций реципиента является большой проблемой трансплантологии в целом и использования аллографтов в частности (см. рисунок).

Имеются данные о том, что свежие аллотрансплантаты, в отличие от криоконсервированных, подвержены иммуноопосредованной дилатации. Исследование было проведено на крысах, однако точных механизмов этих потенциально клинически значимых явлений обнаружено не было [14].

M. Prager и соавт. [15], рекомендуя использование свежих аллографтов для пациентов с критической ишемией, указывали на необходимость применения комбинированной иммуносупрессивной терапии (циклофосфан, преднизолон, микофенолата мофетил), а также разработки методов контроля иммуноопосредованной деградации аллографтов в связи с отсутствием четких указывавших на нее биохимических маркеров, при том что рутинное гистологическое исследование не представляется возможным. Одним из предикторов дегенерации авторы рассматривали отек интимы, который обнаруживается при ультрасонографии.

Большинство авторов все же придерживаются мнения о лучшей проходимости и меньшем количестве осложнений именно у криоконсервированных аллографтов [14, 16, 17].

От свежих аллографтов к криоконсервированным

Переход от использования свежих сосудистых аллотрансплантатов к криоконсервированным в большей степени произошел вследствие совершенствования методов замораживания и оттаивания, использования криопротективных сред. Эти изобретения позволили сохранить целостными разные среды (эндотелий, гладкомышечные клетки, коллагеновый каркас), что до этого было невозможно, вследствие чего вмешательство приводило к заведомо плохим отдаленным результатам. Ключевым фактором перехода на криоконсервацию стала возможность сохранения при глубоких отрицательных температурах тканей сосудов в течение практически бесконечного времени. Это давало возможность выборочного использования именно криоконсервированных аллографтов в реконструктивной сосудистой хирургии. В свою очередь свежие аллографты могли иметь различия по диаметру, анатомии и структуре относительно сосудистого русла рецепиента, что приносило дополнительные неудобства для хирурга и приводило к техническим ошибкам и, соответственно, к более плохим отдаленным результатам [18].

Длительное хранение криоконсервированных аллографтов не приводит к изменению их механических свойств по сравнению со свежими. Также были продемонстрированы преимущества криоконсервации в увеличении давления, вызывающего разрыв сосуда, по сравнению с аллографтами без «криозащиты», что может свидетельствовать в пользу именно криоконсервированных гомографтов [19].

Использование сосудистых аллографтов при нативной и протезной инфекции

Результаты многих исследований и клинические данные применения аллографтов постепенно привели к расширению показаний для их использования. До 70—80-х годов XX века основным показанием для гомографтов являлись критическая ишемия артерий нижних конечностей и синдром Лериша. Однако в связи с изобретением и повсеместным распространением синтетических протезов гомографты отошли на задний план, хотя не надолго, что было обусловлено развитием протезной инфекции. Одним из методов лечения являлись экстраанатомическое шунтирование и резекция инфицированного графта. В связи с более плохими гемодинамическими характеристиками экстраанатомических шунтов, по сравнению с артериальными аллографтами, последние получили новое показание для применения. Исследование F. Koskas и соавт. [20] продемонстрировало, что артериальные аллографты более устойчивы к развитию инфекции, чем синтетические графты. Одной из гипотез этой устойчивости является клеточный ответ самого трансплантата на бактериальную инвазию.

Использование криоаллографтов при протезной и нативной инфекции имеет хорошие результаты. Согласно данным метаанализа N. Antonopoulos и соавт. [21], проведенного с изучением 1377 случаев имплантации артериального аллографта в аортальную позицию после аорто-подвздошной инфекции, их можно считать методом выбора. Авторы оценили объединенную раннюю смертность в менее 15% с почти нулевой интраоперационной смертностью. Поздняя смертность составила 20%; менее 4% случаев было связано с техническими сложностями. Осложнения после операции, связанные с использованием криоконсервированного аллотрансплантата, такие как разрыв анастомоза, дегенерация аллотрансплантата и образование псевдоаневризмы, составляли от 3% до 6%. Важно отметить, что в 14 исследованиях сообщалось о частоте повторного заражения, а суммарный показатель был оценен на уровне 3%. Осложнения после операции были в основном респираторными. Эти цифры указывали на долговечность техники, добавляя хорошую альтернативу для лечения аорто-подвздошной нативной и синтетической трансплантатной инфекции.

Кроме того, результаты крупного исследования, проведенного в США с участием 220 пациентов [22], показали хорошие результаты у пациентов с аортальной протезной инфекцией, как с положительной, так и отрицательной гемокультурой, и энтеральной фистулой. Средний период наблюдения составил 30±3 мес. Свобода от связанных с трансплантатом осложнений, эксплантации трансплантата и потери конечности через 5 лет составили 80, 88 и 97% соответственно. Первичная проходимость трансплантата через 5 лет составляла 97%, выживаемость пациентов через 1 год — 75%, через 5 лет — 51%.

E. Kieffer и соавт. [16] в работе, посвященной установке аллотрансплантата при инфаренальной инфекции аортального протеза, указывали на то, что, зная о возможных осложнениях в виде разрыва или дилатации, они планировали использовать аллографт как мост к имплантации синтетического графта после эрадикации инфекции. Однако результаты проведенных оперативных вмешательств позволили, как заявили авторы, использовать гомографт на постоянной основе. Также авторы считают, что реконструкция с аллотрансплантатом in situ по сравнению с традиционным лечением с удалением трансплантата и подмышечно-бедренным шунтированием имеет явные преимущества. Она предотвращает осложнения, связанные с болезнью культи аорты, а также окклюзией или инфекцией протезных экстраанатомических шунтов. Кроме того, это позволяет проводить хирургическую реконструкцию, снижает риск развития послеоперационного ишемического колита и ишемии нижних конечностей.

P. Vogt и соавт. [23] сравнивали стандартную тактику для лечения микотических аневризм и инфицированных сосудистых протезов (операция с имплантацией нового синтетического протеза или экстраанатомическое шунтирование) с имплантацией криоконсервированного артериального аллотрансплантата. Стратегия определялась наличием криоконсервированных артериальных аллотрансплантатов на момент конкретной операции. У пациентов, перенесших замену инфицированного протеза аллотрансплантатом, отмечались более успешная статистика повторных операций (21% против 71%), меньшая частота осложнений (24% против 63%) и лучшая эрадикация инфекции (91% против 53%).

Использование сосудистых аллографтов при критической ишемии нижних конечностей и отсутствии аутовены

Критическая ишемия предрасполагает к более частым инфекционным осложнениям после вмешательств ввиду гипоперфузии и иммунной гипореактивности конечности, что подталкивает к использованию именно аллографтов у этих пациентов.

Имплантация аллографтов при критической ишемии показывает неоднозначные результаты. В работе K. Guevara-Noriega и соавт. [24] общая окклюзия трансплантата, инфекция и степень дилатации составили 52,3%, 6,0% и 5,4% соответственно. Общая 30-дневная смертность была равна 0,7%; 5-летняя первичная проходимость и степень спасения конечностей — 38,6% и 50,2% соответственно, пятилетняя — 54,2%. Авторы резюмировали, что аллографты являются неоптимальной альтернативой и конкретные пациенты могут получить пользу при их использовании, однако необходимо четко разрабатывать критерии для отбора этих пациентов.

При этом в исследовании S. Masmejan и соавт. [26] были продемонстрированы хорошие результаты при реконструкции артерий нижних конечностей криоконсервированными аллографтами с отсутствующей аутовеной у 38 пациентов. Из 42 шунтов проксимальный анастомоз был выполнен в бедренную артерию в 41 (98%) случае, дистальный анастомоз — в 21 (50%) случае в большеберцовые артерии, в тибиоперинеальный ствол — в 9 (21%), в дистальную подколенную артерию — в 12 (28%) случаях. В послеоперационном периоде возникло 15 осложнений у 12 пациентов (6 окклюзий, 1 стеноз, 4 случая кровотечения и 5 расхождений краев послеоперационной раны), требующие 13 повторных вмешательств. Также была выполнена одна ампутация по поводу окклюзии шунта. Вторичная проходимость через 1, 2 года и 5 лет составила 81%, 73% и 57% соответственно, первичная проходимость — 60%, 56% и 26% соответственно, что показывает хорошие результаты по сравнению с использованием синтетических графтов. Оценки спасения конечностей через 1, 2 года и 5 лет были 89%, 89% и 82% соответственно. Это исследование имеет большое значение для подтверждения эффективности аллотрансплантатов для дистального шунтирования у пациентов с отсутствующими или непригодными для использования аутовенами. Однако исследование применения ePTFE показало плохую среднесрочную и долгосрочную проходимость. Указанные вторичные показатели проходимости варьировали между 57% через 4 года и 40% через 5 лет [3, 25]. Авторы указывали на меньшее количество времени для имплантации аллографта по сравнению с ePTFE, с учетом того, что операции выполнялись повторно. Это может быть использовано для пациентов с плохой толерантностью к длительным оперативным вмешательствам ввиду различных хронических заболеваний. Для этого необходимо использовать 2 бригады хирургов: одну — для выполнения оперативного доступа, другую — для подготовки аллографта. При этом подготовка к операции не имеет больших технических сложностей, поэтому ее могут выполнять ординаторы и практиканты.

S. Masmejan и соавт. [26] отмечали большую частоту повторных вмешательств по поводу окклюзии и стеноза шунта, что может иметь под собой финансовые сложности, с учетом стоимости заготовки, консервации, хранения и установки криоконсервированных артериальных аллографтов. Рассматривая биодегенерацию криоконсервированных аллографтов в бедренно-подколенной позиции, ассоциированную с дилатацией и разрывом, являющимися фатальными осложнениями, S. Masmejan и соавт., а также J. Albertini и соавт. [27] указывали, что их развитие происходило довольно редко (S. Masmejan: 1 из 42 использованных аллографтов; J. Albertini: 4 из 165 использованных аллографтов) и не может быть причиной отказа от использования гомографтов для конкретных групп пациентов [26, 27].

Заключение

На текущий момент сосудистые аллографты сложно назвать методом выбора для указанных категорий пациентов, однако их использование возможно в представленных выше клинических ситуациях и они имеют право находиться в арсенале графтов для реконструктивных операций на магистральных артериях нижних конечностей, хотя и требуют дальнейшего исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.