Введение
Ахалазия кардии — идиопатическое нервно-мышечное заболевание пищевода, характеризуемое отсутствием расслабления пищеводно-желудочного соединения в ответ на акт глотания с последующей потерей способности пищевода к организованным перистальтическим сокращениям [1, 2]. Наличие дискоординации между проглатыванием еды (питья), рефлекторным раскрытием нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и сократительной активностью гладкой мускулатуры пищевода приводит к нарушению пассажа пищи из пищевода в желудок и обусловливает клиническую картину заболевания. Наиболее часто встречающимися клиническими симптомами заболевания являются дисфагия, боль за грудиной, регургитация пищевого содержимого, зачастую сопровождаемая сухим кашлем, а также потеря массы тела [3].
Первое упоминание о заболевании с такой симптоматикой фигурирует в работах Уиллиса, относящихся к 1674 г. Автор описал это состояние как «пищевая закупорка в пищеводе» и назвал его «долихоэзофагус». Термин «ахалазия» был введен в медицинскую практику Херстом в 1927 г. Он наблюдал за пациентами с 1914 г. и предположил, что такое расстройство может быть связано с отсутствием нормального расслабления НПС, возможно, в результате органических изменений в сплетении Ауэрбаха [4, 5].
Ахалазия кардии является редким заболеванием. По данным В.Т. Ивашкина и соавт. [6], заболеваемость составляет около 1 случая на 100 000 населения, а распространенность — 10 случаев на 100 000 населения. Исследования последних лет показывают тенденцию к увеличению данных показателей, пик заболеваемости приходится на возраст от 25 до 60 лет. Согласно последним работам, распространенность ахалазии в мире составляет 0,6—2 случая на 100 000 населения независимо от пола [7].
Возможные этиологические факторы и их взаимосвязь в патогенетических механизмах
Механическая природа заболевания
Ахалазия — это моторное расстройство функции пищевода, характеризуемое двумя ключевыми аспектами: 1) анормальной релаксацией НПС; 2) отсутствием нормальных перистальтических сокращений пищевода.
В норме регуляция процесса продвижения пищи по просвету пищевода осуществляется мышечно-кишечным, или миэнтерическим, нервным сплетением, которое есть во всех органах желудочно-кишечного тракта (в пищеводе данная структура располагается между циркулярным и продольным слоями мышечных волокон). В состав миэнтерического сплетения входят как возбуждающие, так и ингибиторные нейроны, от которых отходят постганглионарные нервные волокна соответствующего назначения.
В норме процесс координированного сокращения стенок пищевода и последующего расслабления мышечных волокон НПС зависит от баланса и своевременной выработки возбуждающих нейротрансмиттеров (ацетилхолин) и ингибиторных субстанций (оксид азота — NO, вазоактивный интестинальный пептид — VIP) [8]. Ключевым фактором, нарушающим процесс физиологической перистальтики при ахалазии, является гибель ингибиторных нейронов в миэнтерическом сплетении пищевода [2—5].
В развитии заболевания можно условно выделить несколько этапов, которые заметны как на эзофагограмме, так и при манометрическом исследовании.
В начальной стадии заболевания дегенеративные изменения происходят лишь с ингибиторными нейронами, что и приводит к нарушению баланса нейротрансмиттеров в сторону преобладания ацетилхолина. Для этой стадии (в англоязычной литературе ее называют «vigorous achalasia», или «гипертоническая ахалазия») характерны высокоамплитудные сокращения пищевода. На данном этапе дилатации пищевода не наблюдается.
При прогрессировании заболевания к продолжающейся гибели ингибиторных клеток присоединяются дегенеративные изменения возбуждающих нейронов, что приводит к уменьшению контрактильной способности гладкой мускулатуры дистальных 2/3 пищевода. Эта стадия получила название «classic achalasia»: на этой стадии пищевод дилатирован, так как имеющейся силы перистальтических сокращений недостаточно для опорожнения просвета (пища проходит в желудок только под действием силы тяжести). На данной стадии можно увидеть дилатированный пищевод на эзофагограмме [4].
Дилатация пищевода сопровождается увеличением толщины стенки, что и было описано патоморфологически, этот факт отмечают в большинстве работ. Помимо этого, при микроскопическом исследовании выявляется мышечная гипертрофия, особенно в области пищеводно-желудочного соединения [9].
Следует отметить, что при развитии патологического процесса сокращение мышц ротоглотки и перистальтика верхней трети пищевода сохраняются (за счет преобладания в этой зоне поперечнополосатой мускулатуры, сокращение которой происходит произвольным образом). Поэтому акт глотания у пациентов с ахалазией не нарушен [9].
До сих пор неизвестна причина, по которой у некоторых людей развивается невральная дегенерация, приводящая к ахалазии. Предложено несколько возможных этиологических факторов. Упоминают о патогенетической роли нейротропных вирусов, персистирующих в слизистой оболочке пациентов с ахалазией, а также о генетической предрасположенности к развитию заболевания. Особо подчеркивают роль аутоиммунных механизмов, которые связаны с двумя другими факторами. Однако трудно выделить единый этиологический фактор и проследить последовательность развития патогенеза ахалазии. Имеющиеся данные противоречивы и требуют особого рассмотрения.
Вирусные агенты
В качестве главных этиологических агентов развития ахалазии указывают на роль нейротропных цитомегаловирусов (CMV), варицелла-зостер (VZV), вирус кори (measles virus), вирус простого герпеса 1 (HSV 1), вирус папилломы человека (HPV), а также семейство борнавирусов [8, 10—12].
Одним из доказательств в пользу возможного вклада инфекционных агентов в патогенез ахалазии является тот факт, что болезнь Чагаса, или американский трипаносомоз, вызванный Trypanosoma cruzi, очень близок идиопатической ахалазии [13, 14]. Следует также отметить, что существует статистическая связь между идиопатическим расширением пищевода и предшествующими инфекционными заболеваниями, а именно корью, ветряной оспой и опоясывающим герпесом [5].
A. Moradi и соавт. [10], используя метод ПЦР-диагностики, сравнивали частоту встречаемости вирусов в слизистой оболочке пищевода у пациентов с подтвержденным диагнозом ахалазии по сравнению с группой контроля (в нее входили пациенты, которым эндоскопическое исследование провели по другим показаниям). При эндоскопии взяли биоптаты из средней и нижней третей пищевода (по 2 образца). По результатам исследования, средний возраст пациентов с ахалазией составил 43,5±2,3 года, в группе контроля — 45,8±2,3 года (p=0,48). У 11 из 52 пациентов с ахалазией опытной группы удалось выявить вирусный агент: 2 положительных случая вируса папилломы человека, 3 положительных случая аденовирусной инфекции, 6 случаев вируса простого герпеса человека. В контрольной группе (n=50) получены следующие результаты: 1 случай вируса папилломы человека, 2 случая аденовирусной инфекции. Таким образом, на основании полученных данных статистически значимой разницы между опытной и контрольной группами обнаружить не удалось. Возможно, такие результаты связаны с несоответствием объема выборки и распространенности заболевания.
Y. Ikebuchi и соавт. [11] исследовали микро-РНК (miRNA) HSV 1 в биоптатах слизистой оболочки пищевода у пациентов с ахалазией, а также у пациентов группы контроля (группу контроля составили пациенты с раком пищевода, которым выполнили резекцию пищевода). Как известно, miRNA (miR) — это одноцепочечная РНК, синтезируемая вирусами и негативно регулирующая экспрессию противовирусных белков организма-хозяина [12]. Используя качественные и количественные методы обнаружения miRNA в биологическом материале, можно косвенно судить о персистенции того или иного инфекта. Биоптаты слизистой оболочки в области НПС получены в результате проведения пероральной эндоскопической миотомии (POEM), для молекулярного анализа использовали количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). После проведения ПЦР составлены диаграммы, на основании которых можно обоснованно утверждать, что уровни синтезируемых miRNAs в опытной группе были значительно выше, чем в группе контроля (p<0,05) [11].
Аналогичную работу провели H. Shoji и соавт. [15]: уровень miR-361-5p и miR-130a был статистически значимо (почти в 2 раза) выше у пациентов с установленным диагнозом ахалазии, чем у пациентов группы контроля (p<0,0001).
Таким образом, на основании представленных данных нельзя однозначно исключать вклад вирусных агентов в развитие ахалазии у определенной группы пациентов.
Генетическая предрасположенность
Наличие семейных случаев свидетельствует о том, что ахалазия является наследственным заболеванием [16]. Наибольшее подтверждение генетическая теория нашла в педиатрической практике. Так, у детей ахалазия связана с синдромом Allgrove (Triple-A), синдромом Дауна и синдромом врожденной центральной гиповентиляции [17]. Установлено, что мутация гена ALADIN 12q13 является широко распространенной причиной ахалазии у детей. Это в свою очередь приводит к развитию синдрома Allgrove, который является аутосомным заболеванием, также известным как тройной синдром ААА (ахалазия—аддисонизм—алакримия) [8, 18, 19].
Некоторые исследования показали множественные генетические мутации у пациентов с подтвержденным диагнозом ахалазии: полиморфизм гена синтазы оксида азота (NOS1), мутации гена VIPR1, рецепторов интерлейкина-23 (IL-23), гена нерецепторного белка тирозинфосфатазы 22 (PTPN22). Считается, что генетическая предрасположенность у таких людей, вероятно, увеличивает их восприимчивость к приобретению ахалазии [5].
Установлено, что предрасположенность к развитию ахалазии коррелирует с определенными вариантами главного комплекса гистосовместимости II типа (MHC II). Доказано, что наличие HLA-DQβ1 (HLA-DQB1*05:03 и HLA-DQB1*06:01), HLA-DQα1 (HLA-DQA1*01:03) и HLA-DQw1 в генотипе напрямую связано с развитием ахалазии у этих пациентов (вероятнее всего, по причине подключения в патогенез аутоиммунных механизмов) [3, 8, 20].
Аутоиммунные механизмы
Высокая распространенность циркулирующих антител к межмышечному нервному сплетению у некоторых пациентов с ахалазией привела к предположению об их значимости в патогенезе этого заболевания.
Так, по данным M. Kallel-Sellami и соавт. [21], уровень циркулирующих антимиэнтерических антител (CAA) был значительно выше у пациентов с ахалазией, чем у пациентов группы контроля (соотношение антинуклеарных АТ составило 33% против 12%; p=0,03 и цитоплазматических АТ — 48% против 23%; p=0,001). Помимо этого, в пользу аутоиммунной природы развития заболевания выступает более высокая частота обнаружения ахалазии у пациентов с установленной аутоиммунной патологией, чем у пациентов с нормальным иммунным статусом [22, 23].
J. Furuzawa-Carballeda и соавт. [24] в своей работе подробно проанализировали встречаемость и значимость вероятных патогенетических звеньев с позиции аутоиммунитета. На основании серии экспериментов по сравнению опытных проб (биоптаты слизистой оболочки пищевода в области НПС у пациентов с подтвержденным диагнозом) с контрольными макропрепаратами (макропрепарат пищевода пациентов после эзофагэктомии) они пришли к выводу, что у пациентов с ахалазией отмечаются следующие особенности (во всех случаях p<0,001):
1) повышенная концентрация протеиназ деградации внеклеточного матрикса, а именно MMP-9 и TIMP-1;
2) повышенная экспрессия как провоспалительных, так и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-22, ИЛ-17, ФНО альфа), а также антимиэнтерических антител. Увеличение концентрации цитокинов в периферической крови пациентов с ахалазией по сравнению с группой контроля также получено в недавней работе других авторов [25];
3) большая частота обнаружения клеток специфического иммунного ответа в биоптатах (среди них отмечалось увеличение пула как CD4+-лимфоцитов, так и CD19-, CD20-лимфоцитов);
4) у всех участвующих в исследовании пациентов с ахалазией при использовании ПЦР выделен HSV 1.
На основании анализа полученных результатов авторы сделали предположение, что в патогенезе ахалазии участвуют все предполагаемые этиологические факторы (см. рисунок) [24]. Причем, по мнению авторов, каскад патогенетических реакций начинается именно с вирусной персистенции, которая является триггером развития иммунного ответа.
Предполагаемая схема патофизиологии ахалазии.
HCV-1 — Herpes simple virus 1 (вирус простого герпеса 1), CMV — Cytomegalovirus (цитомегаловирус), VZV — Varizella-Zoster virus (варицелла-зостер), — HLA: human leukocyte antigen (лейкоцитарный антиген человека), MMP-9 — matrix metallopeptidase 9 (матриксная металлопептидаза 9), TIMP-1 — tissue inhibitor of matrix metalloprotease 1 (тканевый ингибитор металлопротеиназ 1). IL — interleukin (интерлейкин), TNF-α — tumour necrosis factor alpha (фактор некроза опухоли альфа), CAA — circulating antimyenteric autoantibodies (циркулирующие антимиэнтерические антитела), ANA — anti-nuclear antibodies (антинуклеарные антитела), Fas/FasL — apoptosis antigen/ligand (апоптозный антиген/лиганд), НПС — нижний пищеводный сфинктер.
Нейротропные вирусные агенты, персистирующие в слизистой оболочке пищевода, являются триггерными факторами для развития иммунного ответа. При этом значительная роль принадлежит генетической предрасположенности: чаще ахалазия развивается у лиц, имеющих специфические нуклеотидные последовательности генов, кодирующих синтез белков главного комплекса гистосовместимости [20]. Изменения гистологического строения стенки пищевода в ответ на воспаление характеризуются координированным взаимодействием про- и антивоспалительных цитокинов и сопровождаются повышением активности матриксных протеиназ [8, 24, 25]. Вероятно, на определенном этапе преобладание активности провоспалительных факторов приводит к нарушению генетической толерантности, что сопровождается выраженным аутоиммуным компонентом: доказано повышение синтеза циркулирующих миэнтерических, антинуклеарных антитетел, а также экспрессии рецепторов и лигандов апоптоза у пациентов с ахалазией [24]. Результатом аутоагрессии является комплекс морфологических изменений в стенке пищевода, приводящих к гибели ингибиторных нейронов и нарушению релаксации НПС.
В литературе есть данные, свидетельствующие об улучшении клинической симптоматики ахалазии на фоне гормональной терапии глюкокортикоидами, что также указывает на выраженный аутоиммунный компонент заболевания [26].
Таким образом, проблема ахалазии кардии охватывает чрезвычайно широкий круг вопросов, многие из которых полностью не решены до настоящего времени. Ахалазия кардии, по-видимому, является полиэтиологическим заболеванием. Однако целостная патогенетическая цепь, начинающаяся с воздействия ведущего этиологического фактора и приводящая к развитию характерной симптоматики, до конца не изучена.
Представленные в литературе данные свидетельствуют о том, что в патогенезе ахалазии принимает участие несколько факторов, описанных выше: генетическая предрасположенность увеличивает вероятность запуска аутоиммунных механизмов после действия вирусных агентов или других распространенных факторов окружающей среды. С учетом многофакторного характера патологии необходимы дальнейшие исследования в этом направлении для разработки безопасных и эффективных методов лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.