Тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ) — стандарт лечения рака прямой кишки, обеспечивающий частоту местного рецидива менее 6% и более чем в 2 раза увеличивающий безрецидивную выживаемость по сравнению с другими оперативными методиками [1]. При несомненной онкологической эффективности ТМЭ сопряжена с хирургической летальностью в 1—2% и частотой послеоперационных осложнений, достигающей 30% [2, 3]. Большинство хирургов считают необходимым формирование превентивной стомы при ТМЭ, что подразумевает второй этап хирургического лечения. Но, пожалуй, самым неблагоприятным исходом «сфинктеросохраняющего» лечения являются функциональные нарушения в виде синдрома низкой передней резекции [4], которые могут свести на нет усилия хирурга и желание больного избежать постоянной стомы и сохранить нормальную дефекацию.

Развитие методов медицинской визуализации — вначале эндоректальное ультразвуковое исследование, а затем магнитно-резонансная томография (МРТ) — привело к революции в контексте дооперационного стадирования опухоли, позволив выделить группу так называемого раннего рака uT1N0/mrT1N0, при котором возможно местное иссечение новообразования [5, 6].

Трансанальная эндомикрохирургия (ТЭМ) — наиболее стандартизованный метод местного иссечения опухолей прямой кишки, позволяющий выполнить прецизионное удаление новообразования с резекцией стенки кишки в пределах здоровых тканей [7—9]. Количество исследований, в которых проводится прямое сравнение между радикальными вмешательствами и ТЭМ в рамках рандомизированных исследований, весьма ограниченно, и чаще всего местное иссечение в них дополняли проведением неоадъювантной или адъювантной химиолучевой терапии, что, на наш взгляд, снижает сопоставимость групп и затрудняет оценку вклада хирургии и радиотерапии в исход лечения. Следует отметить, что отыскать в российской медицинской периодике подобных исследований не удалось. Настоящая статья представляет ретроспективное сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения рака прямой кишки T1 при выполнении ТМЭ и органосохраняющих операций методом ТЭМ.

Материал и методы

Дизайн исследования: ретроспективное нерандомизированное сравнительное исследование. В исследование включены пациенты, оперированные в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России.

Критерием включения в исследование служил рак прямой кишки с глубиной инвазии в пределах подслизистого слоя по данным патоморфологического исследования операционного препарата (рТ1). В исследование не включали пациентов с множественными злокачественными новообразованиями и отдаленными метастазами.

Сформированы две группы пациентов: в 1-й выполняли хирургическое вмешательство в объеме резекции прямой кишки с тотальной или парциальной мезоректумэктомией, во 2-й — местное иссечение опухоли при помощи ТЭМ.

Исследование удаленного препарата проводили по стандартной методике с оценкой краев резекции, глубины инвазии опухоли Т1 в соответствии с субклассификацией Kikuchi, лимфоваскулярной инвазии, дифференцировки опухоли. При выполнении ТМЭ также оценивали состояние регионарных лимфатических узлов. Окончательную стадию устанавливали в соответствии с классификацией TNM (8-я редакция, 2016 г.).

В группе больных, перенесших местное иссечение, при глубине прорастания опухоли pT1sm3 и/или при наличии лимфоваскулярной инвазии и/или низкой дифференцировки, выявленных при патоморфологическом исследовании удаленного препарата, пациентам предлагали оперативное вмешательство в объеме резекции прямой кишки с ТМЭ. В случае выполнения ТМЭ как хирургии спасения пациента исключали из анализа результатов. Послеоперационное наблюдение больных включало проведение КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, определение онкомаркеров РЭА и СА 19-9.

Учитывали послеоперационные осложнения, возникшие в течение 30 дней после операции, оценку их тяжести проводили в соответствии со шкалой Clavien—Dindo [10].

Статистическая обработка результатов

Для сравнения частотных признаков использовали двусторонний критерий Фишера или критерий χ² Пирсона, данные с негауссовым распределением описывали при помощи медианы и квартилей, с нормальным распределении — при помощи средней и среднеквадратичного отклонения. Сравнение групп проводили с использованием критерия Манна—Уитни. Анализ безрецидивной выживаемости выполняли методом Каплана—Мейера. Сравнение кривых выживаемости между группами проводили при помощи логарифмического рангового критерия. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05. Статистический анализ и обработку результатов проводили в программе Statistica TIBCO (США).

Результаты

В период с октября 2011 г. по август 2019 г. в НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих прооперированы 156 пациентов с аденокарциномой прямой кишки рТ1. В 102 случаях выполнено местное иссечение опухоли методикой ТЭМ, в 54 случаях — резекция прямой кишки с ТМЭ. При патоморфологическом исследовании в 38 препаратах после ТЭМ выявлена лимфоваскулярная инвазия в опухоли. Во всех случаях предложена резекция прямой кишки с выполнением ТМЭ, 10 пациентов дали согласие и были прооперированы, в связи с этим их исключили из исследования. У 28 пациентов ТМЭ не выполняли в связи с отказом от оперативного вмешательства. Окончательному анализу подверглись результаты лечения 92 пациентов, перенесших ТЭМ (рис. 1).

Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования.

Обе группы сопоставимы по возрасту и степени анестезиологического риска ASA (табл. 1). Следует отметить, что в отличие от группы ТЭМ, где распределение по полу было симметричным (49% мужчин), в группе радикальных операций 70% составляли женщины (p=0,03). Средний размер опухоли в группе ТМЭ составил 4,0 (3,0; 5,0) см, что статистически значимо больше, чем в группе ТЭМ, где данный показатель составил 3,0 (2,5; 4,0) см (p=0,005) (см. табл. 1).

Таблица 1. Характеристики групп оперированных пациентов

При биопсии опухоли диагноз рака подтвержден чаще в группе ТМЭ — 39/54 (72%) против 47/92 (51%) в группе ТЭМ (p<0,01) (см. табл. 1).

Для предоперационной диагностики инвазивного характера опухоли прямой кишки, а также глубины инвазии трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) выполнено у 113 пациентов, в том числе у 74 (80,4%) в группе ТЭМ и 39 (72,2%) в группе радикальных операций. Следует отметить, что правильно определена инвазия опухоли при ТРУЗИ у 27/113 (26%) пациентов. Установлена выраженная тенденция к гиподиагностике инвазивного рака, поскольку у 71 (62,8%) больного опухоль расценена как неинвазивная, в то время как гипердиагностика в сторону Т2 отмечена лишь в 15 (13,3%) наблюдениях. Ожидаемыми были различия между группами (см. табл. 1): среди больных, отобранных для операции местного иссечения, преобладали пациенты с опухолями uT0 (p=0,013), а в группе радикальных операций — пациенты с опухолями uT2 (p=0,0002) (см. табл. 1).

На дооперационном этапе у 66% пациентов в обеих группах выполнена МРТ органов малого таза для определения стадии опухоли. При этом в группе ТМЭ статистически значимо чаще выявляли инвазию в мышечный слой (Т2) по сравнению с группой ТЭМ — соответственно 22 (62,8%) пациента и 14 (22,7%) пациентов (p=0,001) (см. табл. 1).

Медиана продолжительности операции в группе ТЭМ составила 40,0 (34; 50) мин, что статистически значимо меньше, чем в группе ТМЭ, где она составила 139 (120; 180) мин (p=0,00001). Время нахождения в стационаре после операции также было значимо меньше в группе ТЭМ — 7 (6; 9) койко-дней против 10 (7; 11) койко-дней в группе ТМЭ (p=0,00001). При ТМЭ выполняли следующие типы операций: низкую переднюю резекцию прямой кишки — 19 (36%) пациентам, переднюю — 25 (56%) пациентам, брюшно-анальную — 9 (18%) пациентам. У 22 (40%) пациентов операцию выполняли лапароскопическим доступом, в 2 (3,7%) случаях произвели обструктивную резекцию прямой кишки. В группе ТМЭ у 40 (76%) больных сформировали превентивную стому, в группе ТЭМ у 3 (3%) пациентов сформировали отключающую сигмостому в связи с интраоперационным соединением с брюшной полостью. Медиана продолжительности времени до закрытия стомы в группе ТМЭ составила 4 (3; 6) мес (табл. 2).

Таблица 2. Характер оперативных вмешательств и непосредственные результаты лечения

Послеоперационные осложнения после ТЭМ-удаления опухоли развились у 7 (6,8%) пациентов, в группе ТМЭ — также у 7 (12,7%) пациентов (p=0,17). При оценке степени тяжести осложнений по шкале Clavien—Dindo статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,3). Спектр послеоперационных осложнений в группе ТЭМ: кровотечение — 1 (1%), атония мочевого пузыря — 2 (2%), ректовагинальный свищ — 1 (1%), антибиотик-ассоциированный колит — 1 (1%), трепетание предсердий — 1 (1%), парастомальная флегмона — 1 (1%); в группе ТМЭ: антибиотик-ассоциированный колит — 2 (3,7%), парез желудочно-кишечного тракта — 2 (3,7%), несостоятельность швов колоректального анастомоза — 3 (5,56%) (см. табл. 2).

По результатам патоморфологического исследования в группе ТЭМ опухоль представлена высокодифференцированной аденокарциномой в 14 (16%) случаях и умеренно дифференцированной аденокарциномой в 78 (84%) случаях; в группе ТМЭ — соответственно в 8 (14%) и 46 (86%) случаях (p=0,86). В группе ТЭМ глубина инвазии T1sm1 установлена у 41 (45%) пациента, T1sm2 — у 17 (18%), T1sm3 — у 34 (37%); в группе ТМЭ — соответственно у 20 (37%), 9 (16%), 25 (47%) пациентов (p=0,4). Лимфоваскулярная инвазия выявлена у 30,5% (28/92) пациентов в группе ТЭМ-удаления опухоли и у 26% (14/54) пациентов в группе ТМЭ (p=0,7).

Таким образом, обе группы сопоставимы по частоте наличия основных факторов агрессии опухоли — дифференцировке опухоли, глубине инвазии в подслизистый слой и наличию лимфоваскулярной инвазии. При исследовании удаленной опухоли позитивный край резекции в группе ТЭМ выявлен у 6 (6,5%) пациентов (во всех случаях вовлекался латеральный край резекции), в то время как в группе ТМЭ — только у 1 (1,8%) пациента (глубокий край резекции) (p=0,4). При исследовании удаленного макропрепарата в группе ТМЭ у 11 (20,3%) пациентов выявлены метастатически пораженные регионарные лимфатические узлы (табл. 3).

Таблица 3. Результаты патоморфологического исследования

Примечание. * — все случаи в группе ТЭМ представлены положительным латеральным краем резекции; ** — положительный глубокий край резекции за счет метастатически пораженного лимфатического узла.

Все пациенты как в группе ТЭМ, так и в группе ТМЭ прослежены, период наблюдения в группе ТЭМ составил 38 (9—88) мес, в группе ТМЭ — 39 (11—80) мес (p=0,7). У 6 (6,5%) пациентов в группе ТЭМ и у 1 (1,8%) пациента в группе ТМЭ возникли локальные рецидивы в полости малого таза (p=0,1) (табл. 4). Все пациенты с локальным рецидивом подверглись дополнительной терапии (табл. 5). При всех случаях рецидива в группе ТЭМ удалось достичь локального контроля после лечения. В случае рецидива после ТМЭ лечение ограничилось химиолучевой терапией с последующей паллиативной полихимиотерапией ввиду нерезектабельности образования. Отдаленных метастазов в обеих группах на протяжении сроков наблюдения не выявлено.

Таблица 4. Отдаленные результаты лечения больных

Таблица 5. Характер рецидива у больных в группах наблюдения

Примечание. ТЭМ — трансанальная эндомикрохирургия; ТМЭ — тотальная мезоректумэктомия; ХЛТ — химиолучевая терапия.

При анализе безрецидивной выживаемости по методу Каплана—Мейера установлено, что все случаи рецидива в обеих группах возникли в течение первых 3 лет после операции (рис. 2). Безрецидивная 3-летняя выживаемость в группе ТЭМ составила 92%, что ниже, чем в группе ТМЭ, где она составила 96%, однако различия не достигли статистической значимости (p=0,058) (см. рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость (по Каплану—Мейеру).

Обсуждение

Накопленные за последние десятилетия данные большого количества исследований позволили выявить признаки опухоли, связанные с риском локорегионарного метастазирования [14], и разработать критерии возможности локального удаления раннего рака прямой кишки [3, 13]. Так, согласно рекомендациям Европейского общества эндоскопических хирургов, показаниями к локальному удалению служат высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы с глубиной инвазии T1sm1, без лимфоваскулярной инвазии и диаметром менее 4 см [13]. В рекомендациях Американского общества по изучению онкологических заболеваний данные критерии расширены до опухолей с глубиной инвазии T1sm2 и без ограничений по размерам [3].

ТМЭ является стандартом лечения рака прямой кишки и позволяет свести к минимуму риски развития локорегионарного рецидирования [1]. Однако выраженное ухудшение качества жизни после ТМЭ (недостаточность анального сфинктера, СНПР, сексуальная и мочевая дисфункция) диктует необходимость разработки менее травматичных методик локального иссечения [11]. Основным лимитирующим фактором возможности выполнения местного иссечения опухоли является риск поражения регионарных лимфатических узлов. Согласно метаанализу S. Mou и соавт., при глубине инвазии в пределах подслизистого слоя низкая дифференцировка опухоли и наличие лимфоваскулярной инвазии являются основными факторами риска локорегионарного метастазирования, однако отсутствие этих факторов не сводит риски к нулю [12]. В наше исследование вошли пациенты с ранним раком прямой кишки с умеренной или высокой дифференцировкой опухоли. Выявление лимфоваскулярной инвазии после ТЭМ служило поводом для выполнения ТМЭ и исключения пациентов из дальнейшего анализа, однако пациенты, отказавшиеся от хирургии спасения, проанализированы в ходе исследования. Следует отметить, что распределение пациентов с лимфоваскулярной инвазией было симметричным в обеих группах (p=0,7), как и по глубине инвазии опухоли в пределах подслизистого слоя (p=0,4). Таким образом, обе группы сопоставимы по распределению основных факторов агрессии опухоли, а также по возрастному, гендерному составу и наличию сопутствующих заболеваний.

В группе пациентов, подвергшихся ТМЭ, чаще встречались опухоли верхнеампулярного отдела прямой кишки (p=0,0002), а также средний размер их был больше (p=0,005), что свидетельствует о связи между локализацией и размером образований и о выборе методики лечения оперирующими хирургами.

Одной из основных причин поиска альтернативы ТМЭ является высокая частота послеоперационных осложнений. Так, в метаанализе M.S. Sajid и соавт. показано, что при выполнении ТМЭ частота осложнений более чем в 5 раз выше, чем при ТЭМ (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,08—1,44) [13]. В нашем исследовании частота осложнений в группе ТМЭ также была выше, чем в группе ТЭМ-удаления опухоли (12,7% против 6,8%), однако статистически значимой разницы не получено (p=0,17). В свою очередь, продолжительность операции и время нахождения в стационаре после операции статистически значимо больше в группе ТМЭ (p=0,00001).

Основной характеристикой оперативного вмешательства, влияющей на развитие локального рецидива, являются границы краев резекции [14]. В нашем исследовании статистически значимых различий в частоте выявления позитивного края резекции между группами не выявлено (p=0,4). При патоморфологическом исследовании после ТМЭ у 11 (20,3%) пациентов выявлены метастатически пораженные лимфатические узлы. С учетом однородности групп по наличию факторов агрессии опухоли (лимфоваскулярная инвазия, глубина прорастания подслизистого слоя) выявление у 20,3% пациентов в группе ТМЭ поражения лимфатических узлов ставит под сомнение радикальность ТЭМ-удаления опухоли прямой кишки. Несмотря на этот факт, при оценке безрецидивной выживаемости не установлено статистически значимых различий между двумя группами (p=0,058). Все случаи рецидива в обеих группах возникли на протяжении первых 3 лет наблюдения, 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе ТЭМ-удаления опухоли составила 92%, в группе ТМЭ — 96%. Этот факт обосновывает интенсификацию проведения контрольных обследований в течение первых лет после операции со сведением их к минимуму после этого срока.

Заключение

Удаление раковой опухоли методом ТЭМ является относительно безопасной альтернативой радикальной операции в объеме ТМЭ при раннем раке прямой кишки. Обеспечивая низкую частоту осложнений и сопоставимую безрецидивную выживаемость, метод ТЭМ сопровождается уменьшением продолжительности оперативного вмешательства и нахождения в стационаре после операции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.