В литературе встречается большое количество терминов, которые, по существу, определяют одну нозологическую единицу — атопический дерматит (АтД), но своим многообразием затрудняют его изучение. К таким терминам, в частности, относятся «диффузный нейродермит», «почесуха Бенье» и ряд других, которые применяют в клинической практике как синонимы АтД.
АтД развивается обычно в первые месяцы жизни (как правило, в 2—3 мес) и является самым ранним клиническим проявлением атопии; характеризуется рецидивирующим течением с полной или неполной ремиссией разной частоты и длительности и у значительной части заболевших протекает хронически. В основе его лежит наследственная предрасположенность и IgE-зависимый механизм патогенеза заболевания (хотя существует так называемая неаллергическая форма АтД, протекающая без повышения уровня IgE, составляющая 10—45% случаев данного дерматоза).
В последние годы наблюдается увеличение частоты заболеваемости АтД, о чем, в частности, свидетельствуют данные эпидемиологических исследований, проведенных в США, Европе и Японии [1, 2]. Поэтому поиск безопасных и эффективных методов лечения АтД в настоящее время является одной из актуальных проблем.
Традиционно основу топической терапии АтД составляли кортикостероиды для местного применения, что связано с их противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Однако длительное применение топических кортикостероидов может привести к развитию ряда нежелательных явлений не только у детей, но и у взрослых. Среди местных нежелательных явлений в первую очередь следует назвать атрофию кожи, среди системных, развивающихся прежде всего у детей — угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и замедление роста [3]. Необходимо помнить, что подавление выработки коллагена и истончение эпидермиса и дермы вследствие использования сильных топических стероидов может начаться уже в течение 3 нед после начала лечения; фактически субклиническое повреждение кожи может начаться в течение 1-й недели лечения [4—6]. Опасения развития нежелательных явлений при использовании топических стероидов приводят к нежеланию их применения не только пациентами, но и некоторыми врачами.
Следует всегда помнить, что АтД — хроническое заболевание, больные, как правило, переносят не одно обострение в течение года, в связи с чем вынуждены использовать противовоспалительную терапию часто и длительно. Появление топических ингибиторов кальциневрина и прежде всего такролимуса мази как наиболее активного представителя данного класса в качестве первой реальной альтернативы местным кортикостероидам в лечении АтД стало значительным терапевтическим достижением.
Такролимус (tacrolimus) — иммуносупрессивный препарат, относящийся к группе природных макролидов; продуцируется актиномицетом Streptomyces tsukubaensis. Открыт в 1987 г. в Японии T. Goto и соавт.
Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином: конечным результатом его действия является ингибирование внутриклеточной фосфатазы кальциневрина. Однако данный эффект такролимуса опосредован другим механизмом действия. Особенно важно, что свойства циклоспорина не позволяют применять его местно, тогда как такролимус существует в форме как для системного, так и для местного применения, чему способствовали особенности строения молекулы препарата: большая молекулярная масса (822 Д) резко затрудняет пенетрацию такролимуса в кожу, так как свободно «проходить» через кожный барьер могут только вещества, молекулярная масса которых меньше 500 Д.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: угнетает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также продукцию лимфокинов (таких как интерлейкин – ИЛ-2 и -3, γ-интерферон – ИФН-γ), экспрессию рецептора ИЛ-2, дегрануляцию тучных клеток [7].
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов, препятствуя их активации и дальнейшему синтезу ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов, таких как ГМ-колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли-α и ИФН-γ. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал активацию Т-лимфоцитов, опосредованную клетками Лангерганса. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Мазь такролимус не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально. У большинства пациентов с АтД (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и после повторного применения 0,03—0,1% мази такролимус ее концентрация в сыворотке крови составляла не более 1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений дерматоза. Кумуляция препарата при продолжительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалась. Вследствие своего механизма действия и минимальной системной абсорбции такролимус не вызывает характерных для глюкокортикостероидов нежелательных явлений и может применяться длительное время.
Мазь такролимус является одним из наиболее изученных препаратов в истории дерматологии: проведены десятки клинических исследований, в которых приняли участие более 26 тыс. пациентов.
В качестве примера можно привести ряд публикаций. S. Reitamo и соавт. [8] провели исследование эффективности такролимуса у 316 взрослых пациентов с АтД. Заметное улучшение было отмечено уже через 1 нед лечения у 54% пациентов, через 6 мес интермиттирующей терапии — у 81% пациентов и через 12 мес — у 86% пациентов, при этом побочных эффектов и системного воздействия препарата не отмечено.
Представляет интерес исследование, проведенное A. Paller и соавт. [9], в котором сравнивали эффективность такролимуса и пимекролимуса. По результатам исследования, по EASI такролимус был значительно эффективнее пимекролимуса у взрослых (54,1% против 34,9%; p<0,0001), у детей со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (67,2% против 56,4%; p=0,04), на 1-й неделе у детей с легким течением (39,2% против 31,2%; p=0,04). Следует отметить, что показанием к применению такролимуса является АтД среднетяжелого и тяжелого течения, тогда как пимекролимус показан только при АтД легкой и средней степени тяжести. Необходимо помнить, что такролимус выпускается в разных концентрациях в отличие от пимекролимуса: у детей от 2 до 16 лет он применяется в концентрации 0,03%, а у взрослых — 0,1%.
В 2002 г. S. Reitamo и соавт. [10] провели сравнительное исследование эффективности такролимуса и 0,1% гидрокортизона 17-бутирата (сильного топического стероида) у 570 взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени. Результаты исследования свидетельствовали о сходной эффективности 0,1% такролимуса и 0,1% гидрокортизона бутирата. В аналогичном исследовании, проведенном в группе из 560 детей, которым назначали мазь такролимус (0,1 или 0,03%) или 1% мазь гидрокортизона ацетата, мазь такролимус в любой концентрации была значительно эффективнее 1% гидрокортизона ацетата [11]. Данные сравнительных исследований эффективности 1% крема пимекролимус и 1% гидрокортизона ацетата свидетельствуют о том, что пимекролимус крем 1% по эффективности статистически значимо не превосходит крем гидрокортизона ацетат 1% [12, 13].
N. Doss и соавт. [14] сравнивали эффективность 0,1% мази такролимус и 0,005% мази флутиказона пропионат у взрослых пациентов, страдающих АтД с проявлениями на лице. С этой целью авторы провели рандомизированное двойное слепое исследование. Такролимус получали 288 пациентов, флутиказон был назначен 280 больным. Препараты применяли 2 раза в день в течение 3 нед. Через 21 сут препараты применяли 1 раз в день вплоть до полного разрешения высыпаний или состояния, удовлетворяющего больного или врача. Одним из критериев оценки был модифицированный индекс тяжести течения экземы. На основании данного критерия эффективность такролимуса была выше, чем флутиказона (93 и 88% соответственно). Общая эффективность лечения у больных, получавших такролимус, была выше, чем у пациентов, получавших флутиказон (88 и 79% соответственно).
Результаты длительных рандомизированных исследований, направленных на изучение безопасности применения мази такролимус, проводимых в медицинских центрах Европы и Америки с участием большого количества пациентов, показали, что такролимус является безопасным препаратом. В исследовании фармакокинетики мази такролимус у пациентов с АтД с большой площадью поражения кожи показано, что этот препарат не аккумулируется в организме как у взрослых, так и у детей даже после многократного нанесения на большие участки кожи в течение как минимум 4 нед [7]. При этом концентрация такролимуса в крови после многократных аппликаций была ниже уровня количественного определения (0,1 нг/мл) [8, 9, 15].
Существуют многочисленные данные о длительном применении такролимуса в течение 6 и 12 мес у пациентов, страдающих АтД, на фоне которого местных или системных побочных эффектов выявлено не было [9, 15].
A. Remitz и соавт. [16] в своем обзоре клинических исследований подтвердили безопасность применения мази такролимус при долгосрочном (до 4 лет) и краткосрочном применении у пациентов, страдающих АтД. В долгосрочных исследованиях (продолжительность более 4 лет) побочных эффектов, связанных с системным применением такролимуса (системной иммуносупрессии, увеличения риска развития инфекции, лимфом и рака кожи), не выявлено. Кроме того, авторы наблюдали за пациентами, периодически применяющими местную форму такролимуса в течение 14 лет. В течение 4 лет, пока проводилось исследование, авторы не отметили увеличения риска развития инфекции и онкологических заболеваний кожи, которые могли бы быть связаны с длительным применением мази такролимус.
Обзор литературы, выполненный J. Ingram и соавт. [17], посвящен изучению индекса качества жизни больных АтД. Применение такролимуса для лечения АтД приводило к выраженному улучшению качества жизни пациентов.
Такролимус мазь (торговое название — Протопик) более 10 лет широко применяется в клинической практике в 71 стране мира и в марте 2011 г. стал доступен также российским врачам и пациентам. Наш первый опыт клинического применения мази такролимус полностью подтверждает международные данные об эффективности и переносимости этого препарата. Под нашим наблюдением в стационаре ГКБ №14 им. В.Г. Короленко находились 23 пациентки 18—22 лет с диагнозом АтД. Процесс носил подострый характер. Очаги гиперемии, лихенификации, единичные папулезные элементы располагались на коже локтевых сгибов, лучезапястных суставов, шеи, лица (см. рисунок, а).
У остальных пациентов высыпания разрешились к 10-м суткам применения препарата. В дальнейшем пациентам рекомендовалось применять 0,1% мазь Протопик 1 раз в день и Локобейз Рипеа 1 раз в день в течение 3 нед. При повторном осмотре через 3 нед высыпания отсутствовали. Переносимость препарата была хорошей, нежелательных эффектов не отмечено. Согласно наблюдениям самих пациентов, при применении такролимуса исчезало ощущение стянутости и сухости кожи.
В связи с тем, что наблюдаемые нами пациенты имели, как правило, не менее 4 обострений заболевания в течение года, в качестве поддерживающего лечения мы рекомендовали им проактивную терапию Протопиком по схеме 2 раза в неделю.
В ходе наблюдения за 5 пациентами в течение 6 мес установлено, что обострений за этот период было меньше, чем ранее. Если обострения и возникали, то они носили абортивный характер. Пациенты применяли 0,1% мазь Протопик в течение 3—5 сут. Обострений, требующих интенсивной терапии, не зарегистрировано.
Таким образом, результаты международных исследований и наш скромный опыт свидетельствуют о том, что такролимус является безопасным препаратом для топической терапии АтД. Это обусловлено механизмом его действия, молекулярной структурой и фармакокинетическим профилем. Помимо безопасности и возможности длительного применения, несомненным достоинством такролимуса являются его высокая эффективность и способность быстро устранять острые симптомы АтД.
Назначение Протопика по схеме 2 раза в неделю позволяет радикально изменить характер течения заболевания у больных с множественными повторными обострениями в течение года и открывает новые возможности длительного контроля этого заболевания.