Воспалительные заболевания половых органов представляют собой одну из актуальных проблем дерматовенерологии. За последние 10 лет наряду с ростом заболеваемости бактериальным вагинозом, хламидиозом, трихомониазом клиническую значимость приобрела проблема вульвовагинального кандидоза (ВВК), частота которого в последние годы возросла в 2 раза и составляет, по данным разных авторов [1—3], от 26 до 40—45% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела половой системы.

Под названием «молочница» кандидоз известен еще со времен Гиппократа. Термин «кандидоз» был принят в 1957 г. на Всероссийской конференции дерматологов и в настоящее время является наиболее употребительным.

Возбудитель кандидоза — дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время насчитывается более 150 его видов (albicans, tropicalis, krusei, glabrata, parapsilosis и др.). Основную роль в возникновении заболевания играет С. albicans, являющаяся возбудителем кандидоза в 95% случаев. Грибы рода Candida относятся к условно-патогенным микроорганизмам. Клетки гриба имеют круглую или овальную форму, их размер варьирует от 1,5 до 10 мкм. Они обитают как в окружающей среде, так и на поверхности кожных покровов и слизистых оболочках здорового человека. Под воздействием определенных факторов грибы могут вызвать заболевание. Не имея истинного мицелия, дрожжеподобные грибы образуют псевдомицелий, который формируется за счет удлинения клеток гриба и расположения их в цепи. В отличие от истинного мицелия псевдомицелий не имеет общей оболочки и перегородок. В местах сочленения псевдомицелия дрожжеподобные грибы могут отпочковывать бластоспоры (группы почкующихся клеток), а внутри псевдомицелия могут формироваться колбовидные вздутия, из которых образуются хламидоспоры.

В процессе инвазии бластоспоры дрожжеподобных грибов трансформируются в псевдомицелий. Клетка C. albicans имеет шестислойную клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с розетками гликогена и большим количеством рибосом, центральную и несколько мелких вакуолей, ограниченных мембраной, митохондрии, крупное ядро и ядерную мембрану. Дрожжеподобные грибы являются аэробами. Наиболее благоприятная температура для их роста — 21—37 °С. Для грибов рода Candida характерен тропизм к тканям, богатым гликогеном. Некоторые исследователи отмечают, что при 40 °С рост грибов задерживается, при температуре выше 50 °С происходит полное отмирание клеток, а кипячение в течение нескольких минут приводит к гибели грибов.

В последние годы все чаще встречаются длительно текущие, рецидивирующие формы ВВК. ВВК наиболее часто поражает женщин репродуктивного возраста, но также встречается в периоде мено- и постменопаузы, в детском возрасте.

Отмечаемый во всем мире рост заболеваемости связан в первую очередь с воздействием разных факторов внешней среды на организм человека, изменяющейся экологией окружающей среды, широким использованием химических средств, загрязнением воздуха, длительным и не всегда рациональным применением антибактериальных препаратов, особенно антибиотиков широкого спектра действия, и в определенной степени с расширением использования кортикостероидов, цитостатических препаратов и других лекарственных средств с иммунодепрессивными свойствами и др. В настоящее время выделяют следующие группы риска по возникновению кандидоза: больные с патологией крови (железодефицитной анемией, диабетом, новообразованиями, туберкулезом, тяжелыми гнойными процессами и другой патологией); пациенты, получающие длительную терапию антибиотиками, иммунодепрессантами, гормонами; лица, подвергающиеся облучению; женщины, длительно использующие гормональные контрацептивы; дети с первичными иммунодефицитами и/или родившиеся от больных кандидозом матерей и/или отцов, страдающих хроническим генерализованным гранулематозным кандидозом; работники заводов по переработке фруктов, овощей, производству антибиотиков, белково-витаминных концентратов и других биологически активных веществ.

В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазию) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенную диссеминацию с поражением разных органов и систем [4].

При ВВК инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду того, что устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который сдерживает такую возможность, но не способен полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит к обострению заболевания, выздоровлению или ремиссии.

Вопрос о путях передачи ВВК остается предметом широкой дискуссии. Некоторые авторы считают, что в 30—40% случаев ВВК передача инфекции происходит половым путем. Однако только у 5—25% половых партнеров женщин с ВВК выявляют носительство грибов. При этом титр колонизации кожи головки полового члена чаще всего низкий и недостаточен для инфицирования влагалища. Известно также, что кандидоз мочеполовой системы у женщин встречается в 10 раз чаще, чем у мужчин. Имеются данные о том, что при рецидивирующем ВВК резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. При нахождении грибов во влагалище они очень часто обнаруживаются и в фекалиях, при этом у большинства больных вагинальные и кишечные штаммы идентичны. Согласно другой точке зрения, ведущее значение в развитии ВВК имеет активация эндогенной грибковой инфекции вследствие нарушения защитной роли нормальной микрофлоры влагалища. Следует подчеркнуть, что ВВК часто проявляется при местном или системном применении антибиотиков. Снижение титра лактобацилл или нарушение видового их соотношения с потерей перекись-продуцирующих свойств способствует первичному проникновению грибов во влагалище, или их интенсивному размножению, если они уже имелись в небольшом количестве. Не вызывает сомнения значение нарушения местного иммунного статуса в патогенезе ВВК, но конкретные проявления этого процесса еще плохо изучены. Нет ясного представления о роли секреторных антител. Что касается клеточных механизмов иммунного ответа, то можно предположить, что развитие острого ВВК является следствием временного дефекта локального Т-лимфоцитарного ответа. Это позволяет грибам активно размножаться и способствует их инвазии в эпителий влагалища.

В настоящее время различают три клинические формы генитального кандидоза: кандидоносительство, острый урогенитальный кандидоз и хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз.

Для кандидоносительства, как правило, характерны отсутствие жалоб больных и выраженной клинической картины заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии в большинстве случаев псевдомицелия. Следует учитывать, что кандидоносительство в определенных условиях может переходить в клинически выраженную форму.

Острая форма ВВК характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной: гиперемией, отеком, высыпаниями в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хроническая форма ВВК характеризуется длительностью заболевания более 2 мес. При этом на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации, атрофичности тканей. При ВВК женщины наиболее часто предъявляют жалобы на обильные или умеренные творожистые или сливкообразные выделения из половых путей, зуд, жжение в области наружных половых органов. При осмотре нередко наблюдаются отечность, гиперемия слизистой оболочки вульвы и влагалища, а также беловатые или серовато-белые отложения в виде пленок или пятен, которые легко удаляются ватным тампоном.

Одной из основных особенностей течения генитального кандидоза является нередкое сочетание кандида-инфекции с бактериальной условно-патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани. Существенными признаками урогенитального кандидоза являются многоочаговость поражения мочеполовых органов грибами, иногда с вовлечением в патологический процесс и внутренних половых органов, а также упорное, хроническое и рецидивирующее течение, резистентное к терапии. Это можно объяснить глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от воздействия лекарственных веществ. В ряде случаев при сочетании определенных факторов риска в патологический процесс вовлекаются разные органы и наступает генерализация кандидозного процесса.

Для генерализованной формы кандидоза характерно гематогенное инфицирование нескольких, а иногда и всех органов с формированием вторичных метастатических очагов. Генерализованный кандидоз отличается торпидностью течения. При этом нередко отмечаются выраженная лихорадка, реакция со стороны центральной нервной системы, дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изменения состава периферической крови, гомеостаза, появляются метастатические очаги в органах, из которых выделяется культура грибов рода Candida. Важно отметить, что в последнее время возросла заболеваемость кандидозом среди новорожденных [9]. Постнатальное инфицирование остается основным путем передачи инфекции. Развитие кандидоза у новорожденных происходит в результате эндогенной активации грибов рода Candida после внутриутробного или в результате госпитального заражения.

В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют три формы Candida-инфекции влагалища [10].

Диагностика ВВК не представляет больших трудностей. Ведущая роль при постановке диагноза ВВК наряду с клиническими признаками принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая точность которых достигает 95%. Культуральное исследование позволяет определить родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам и сопутствующую бактериальную флору. Простым методом определения микроэкологической формы ВК является микроскопия вагинального мазка, окрашенного по Граму. Она позволяет установить общее количество микробов-ассоциантов и по их морфологическим и тинкториальным свойствам определить принадлежность к облигатно-анаэробным видам или лактобациллам. Микроскопическое исследование является наиболее доступным методом диагностики ВВК, легко выполнимым в амбулаторно-поликлинических условиях. Исследование проводят в нативных и окрашенных препаратах.

В последние годы в клинической практике с большим успехом применяют методы экспресс-диагностики [11], которые позволяют с помощью готовых тест-систем с благоприятными для роста грибов средами в минимально короткое время с высокой точностью выявить наличие гриба в патологическом материале.

В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения [8, 12, 13]. Для лечения ВВК используют как специфические, так и неспецифические методы.

К неспецифическим методам терапии относятся широко известные препараты: тетраборат натрия в глицерине, жидкость Кастеллани, генциановый фиолетовый и др. Действие перечисленных препаратов основано на максимальном удалении мицелиальных форм гриба из крипт влагалища, а также на нарушении процесса прикрепления гриба к стенке влагалища и торможении размножения. Все эти препараты не являются этиотропными ввиду того, что они не обладают фунгицидным и фунгистатическим действием. Кроме того, недостатком этих методов являются необходимость проведения лечебных процедур медицинским персоналом.

Одним из первых полиеновых антибиотиков, использованных при лечении кандидоза, был нистатин, который по химической структуре относится к тетраенам. Препарат малотоксичен, и, как правило, хорошо переносится больными. Однако он почти не всасывается в ЖКТ и большая часть его выделяется с калом. Биодоступность нистатина не превышает 3—5%. Нередко для повышения эффективности лечения ВВК нистатин перорально сочетают с местным его введением в виде свечей. При использовании нистатина нередко образуются нистатиноустойчивые штаммы кандида. Побочных реакций, как правило, не наблюдается.

До недавнего времени одним из эффективных препаратов считали леворин. Однако он является токсичным, обладает тератогенными свойствами, противопоказан при заболеваниях печени, ЖКТ, беременности. Эффективность леворина, как и нистатина, довольна низка. Возможны побочные реакции в виде диспепсических явлений, аллергических проявлений в виде зуда и кожных аллергических высыпаний.

Довольно эффективным препаратом, обладающим высокой противокандидозной активностью, является амфотерицин В. Но его применение резко ограничено в связи с высокой токсичностью, а беременным он противопоказан.

Еще одним препаратом этой группы является натамицин — противогрибковый пентаеновый антибиотик, имеющий широкий спектр действия и содержащий в качестве активной субстанции натамицин. Натамицин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функцию, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительны большинство патогенных дрожжеподобных грибов, особенно С. albicans. Натамицин малотоксичен, не вызывает раздражения кожи и слизистых оболочек, может применяться при беременности и в период лактации. Однако при применении данного препарата высока частота рецидивов заболевания.

Среди препаратов имидазолового ряда наибольшую распространенность при лечении ВВК получили антимикотики клотримазол и кетоконазол. Препараты этой группы малотоксичны, высокоэффективны.

Клотримазол вызывает торможение синтеза нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов клетки гриба, что приводит к повреждению клеточной оболочки и увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом.

Кетоконазол — водорастворимый препарат из группы имидазолов. Механизм его действия зеключается в подавлении эргостерольного биосинтеза. Прием препарата в высоких дозах дает кумулятивный эффект. Противопоказанием к назначению данного препарата является нечувствительность выделенного штамма гриба к кетоконазолу, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, лактация.

В последние годы широкое применение при лечении ВВК имеет флуконазол, относящийся к классу триазольных соединений, угнетающих биосинтез стеролов мембраны грибов. Биодоступность флуконазола высока и достигает 94%. Флуконазол хорошо абсорбируется в ЖКТ, проникает через гистогематические барьеры. Его уровень в плазме крови после приема внутрь достигает 70% от такового при внутривенном введении. Препарат выводится из организма в основном почками, при этом метаболиты в периферической крови не обнаруживаются. Около 80% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.

Для коррекции иммунитета, особенно при рецидивирующем ВВК, нередко назначают иммуностимулирующие препараты: спленин, нуклеинат натрия, т-активин, тималин, метилурацил и др. В комплекс лечебных мероприятий пациенткам с кандидозной инфекцией целесообразно включать препараты, направленные на нормализацию интерферонового статуса. Для этого могут быть рекомендованы препараты индукторов интерферона.

Результаты нескольких клинических исследований свидетельствуют о том, что интравагинальный путь введения антимикотических препаратов остается востребованным практикующими врачами и пациентками и обладает рядом преимуществ (возможность создания высокой концентрации действующего вещества при его минимальной системной абсорбции, что позволяет избежать нежелательные явления и лекарственные взаимодействия) [16].

Для лечения ВВК в настоящее время используются препараты с фунгицидным действием (чаще ими являются лекарственные средства местного действия) оказывают непосредственное повреждающее воздействие на клетку гриба. Фунгистатическое действие — нарушение синтеза разных компонентов мембраны клетки гриба и ингибирование роста клетки — характерно для системной терапии.

В связи с этим целесообразно использовать лекарственное средство, обладающее фунгистатическим и фунгицидным эффектом. Таким препаратом из группы азолов является фентиконазол — синтетическое производное имидазола (его рацемическая смесь в форме азотнокислой соли фентиконазола). Противогрибковый эффект фентиконазола базируется на наличии в сложной структуре клеточной мембраны грибов ригидной дисковидной молекулы эргостерола. Это соединение регулирует внутреннюю «подвижность» или «текучесть» мембраны. Любой дефицит эргостерола вызывает нарушения устойчивости и плотности мембраны. Фентиконазол, взаимодействуя с микросомальной 14-α-деметилазной системой ланострерола (цитохром Р-450-зависимой), вызывает аккумуляцию 14-α-метилстеролов, что блокирует синтез эргостерола, осуществляющего стабильность клеточной стенки и, следовательно, вызывает ее разрушение. Он также обладает антибактериальным и противовоспалительным действием, активен в отношении дрожжевых грибов Candida spp. (включая C. albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), а также в отношении Trichomonas vaginalis. В отличие от других известных азольных соединений (в частности, эконазола, миконазола и кетоконазола) фентиконазол ингибирует биосинтез протеаз Candida spp. при концентрациях ниже МПК — от 0,25 до 16,0 мкг/мл. Это действие не зависит от величины антимикотической активности и обусловлено ингибированием одной из стадий образования протеолитических ферментов дрожжеподобными грибами.

Фентиконазол в виде вагинальных капсул Ломексин назначается по 1 капсуле (600 мг или 1000 мг), которую однократно перед сном вводят глубоко во влагалище в положении лежа. При необходимости повторно применяют через 3 сут. При лечении инфекций, вызванных Trichomonasvaginalis, возможно повторное введение капсулы (600 мг или 1000 мг) через 24 ч.

Результаты клинических исследований препарата Ломексин свидетельствуют о высоком уровне чувствительности к нему микрофлоры пациенток с ВВК и его безопасности: не выявлено ни одного случая непереносимости препарата, что явилось одним из решающих факторов при выборе данного препарата для проведения клинического исследования в нашей клинике.

Были обследованы 32 женщины с обострением хронического ВВК, обратившиеся с жалобами на патологические выделения (бели) из половых путей. При обследовании и сборе анамнеза выявлены и другие симптомы заболевания: зуд, жжение в области вульвы и/или влагалища беспокоил 22 (71%) пациенток, дизурические расстройства — 6 (19%), диспареуния —11 (34%). При гинекологическом осмотре гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища разной степени выраженности отмечены у всех обследованных женщин.

Критерии включения: возраст 18—50 лет, лабораторно и клинически подтвержденный хронический кандидоз гениталий, а также отсутствие беременности и согласие использовать барьерные методы контрацепции.

Критерии исключения: наличие острых и хронических (в фазе обострения) заболеваний органов малого таза, инфекций, передаваемых половым путем, индивидуальная непереносимость компонентов препарата, психические заболевания, беременность и кормление грудью, злокачественные новообразования в любой локализации.

Возраст больных варьировал от 20 до 48 лет (средний возраст 28,7±4,7 года). Средний возраст менархе составил 12,9±1,1 года, начала половой жизни — 18,2±0,7 года. Репродуктивная функция была реализована у 60% пациенток.

Всех больных обследовали с целью выявления фоновой генитальной и экстрагенитальной патологии. При анализе особенностей менструальной, репродуктивной функций, особенностей контрацепции у обследованных женщин существенных отличий по сравнению с показателями в общей популяции не выявлено.

Применение до включения в исследование антибактериальных препаратов, назначенных по поводу соматической и гинекологической патологии, отмечено у 29% обследованных. Эндокринная патология в анамнезе выявлена у 5% пациенток.

Во всех случаях диагноз был установлен на основании стандартных критериев: наличие характерных клинических признаков в сочетании с выявлением почкующихся дрожжевых клеток и/или псевдомицелия при микроскопии окрашенных по Граму мазков, взятых из пораженных участков слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта.

В период наблюдения других антимикотических препаратов пациентки не получали.

У всех обследованных имели место морфологические и клинико-лабораторные проявления инфекционно-воспалительного процесса, который представляет собой сложную сосудисто-тканевую реакцию в ответ на воздействие повреждающего фактора.

Для лечения обострения хронического ВВК всем пациенткам однократно назначали вагинальную капсулу Ломексин.

При контрольном осмотре с целью оценки клинической эффективности и переносимости лечения, который проводили через 7 сут после начала применения Ломексина, побочных действий и нежелательных явлений выявлено не было, у всех пациенток отмечалась положительная динамика. Большинство пациенток отметили улучшение субъективных симптомов уже на 2-и сутки лечения.

Через 7 сут терапии лишь 2 пациенткам из 32 потребовалась вторая капсула препарата. По мнению исследователей, одна пациентка пренебрегла барьерной контрацепцией во время лечения, вторая пациентка после повторного применения Ломексина отказалась явиться на осмотр.

Изучение эффективности курса лечения проводили через 7 сут после окончания терапии на основании данных клинического и лабораторного обследования пролеченных больных с учетом динамики жалоб пациентки и объективных данных осмотра, а также данных микроскопии и культурального исследования влагалищных выделений.

Клинико-микробиологическая эффективность лечения эпизода обострения хронического ВВК составила 97%, что характеризуется высокой эффективностью для антимикотиков [2, 12, 15, 17].

В ходе данного исследования Ломексин продемонстрировал высокую эффективность в плане элиминации возбудителя, ликвидации воспалительного процесса, улучшения общего состояния пациенток. Препарат хорошо переносится больными, не вызывает аллергических реакций. Проведение терапии с учетом этиологического фактора и патогенетических звеньев патологического процесса позволяет достичь большей эффективности лечения и улучшить качество жизни пациенток.

Учитывая данные клинических исследований, подтвердившие высокий антимикотический эффект препарата, в связи с достаточно равномерно распределенной концентрацией лекарственного средства, его безопасностью, удобством применения, отсутствием побочных явлений и системного воздействия, Ломексин рекомендуется для широкого использования в практике дерматовенерологов.

Внедрение современных противогрибковых препаратов в клиническую практику позволит повысить эффективность терапии ВВК и снизить число рецидивов заболевания.