Склеродермия — хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани с длительным и прогрессирующим течением, проявляющееся изменениями на коже и внутренних органах. На коже процесс характеризуется ограниченным или диффузным поражением в виде ее уплотнения, на фоне которого в дальнейшем развивается атрофия. Врач-дерматолог на приеме чаще всего встречается с самой распространенной формой заболевания — очаговой склеродермией. Патологический процесс локализован на коже туловища и/или конечностей и представлен одним или несколькими пятнами округлой или овальной формы с четкими границами розового цвета. По периферии пятна отмечается ободок сиреневого цвета. Со временем в центральной части пятна цвет очага меняется на желтоватый («цвет слоновой кости»), пятно уплотняется и в этой области развивается атрофия. В участке атрофии отсутствует сало- и потоотделение, отмечается выпадение волос, кожный рисунок сглаживается, ослабевает чувствительность. Поверхность очага блестит, кожа истончается и постепенно приобретает коричневатый оттенок. Обычно субъективные ощущения отсутствуют.

Очаговую склеродермию дифференцируют от витилиго, недифференцированной формы лепры, ложной лейкодермы, склеродермы.

Бляшечной склеродермией чаще страдают женщины [1, 2]. Дебют заболевания приходится на возрастной промежуток от 20 до 50 лет. Этиология и патогенез данного заболевания остаются неизвестными. Считается, что в патогенезе склеродермии, кроме генетической предрасположенности, важную роль играют нарушения синтеза и обмена коллагена и гликопротеинов, патология микроциркуляторного русла, наличие аутоантител, а также нарушения клеточного и гуморального иммунитета.

В течение многих лет высказывалось предположение о том, что одной из причин развития склеродермии является неизвестный инфекционный агент. Некоторые авторы подчеркивали связь данного дерматоза с перенесенными заболеваниями: гриппом, ангиной, скарлатиной и др. [2] В последнее время в специальной литературе появляется много статей, подчеркивающих роль Borrelia burgdorferi в развитии склеродермии. Связь склеротических кожных поражений с инфицированием B. burgdorferi подтверждается как обнаружением живых микроорганизмов в тканях больных склеродермией, так и наличием у них специфических антител в крови, а также хорошим клиническим эффектом противобактериальной терапии. Хотя и не существует достоверных данных, подтверждающих, что B. burgdorferi является причиной склеродермии, однако ряд авторов считают, что во многих случаях этот микроорганизм может играть важную роль в патогенезе заболевания [3—5].

Особое патогенетическое значение в развитии склеродермии придается изменениям микроциркуляции. В их основе лежат поражения главным образом стенок мелких артерий, артериол и капилляров, пролиферация и деструкция эндотелия, гиперплазия интимы. Сосудистые изменения присутствуют у каждого пациента со склеродермией. L. Hummers [6] привел достоверные доказательства того, что поражение микроциркуляции происходит уже на ранней стадии заболевания, исходом которого могут быть даже потеря пальцев и легочная артериальная гипертония. B. Kahaleh [7] изучал поражения в эндотелии сосудов при склеродермии и пришел к выводу, что активация иммунитета может привести к сосудистым повреждениям за счет продукции аутоантител или высвобождения продуктов активации T-клеток, которые способны непосредственно повреждать эндотелий. В настоящее время, по мнению некоторых авторов [8], концепция склеродермии включает гипотезу, согласно которой склеродермия развивается вследствие чрезмерного преобразования эндотелиальных клеток в клетки, похожие на фибробласты, получившего название эндотелиально-мезенхимальной трансформации. Этот процесс опосредован цитокинами, включая трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), который вызывает увеличение синтеза коллагена фибробластами, что в свою очередь приводит к фиброзу. M. El-Mofty и соавт. [9] исследовали изменения уровней коллагена I и III, коллагеназы, TGF-β и интерферона-γ (ИФН-γ) у больных склеродермией до и после применения УФА. По мере улучшения клинической картины отмечались снижение уровня коллагена I и III, TGF-β, а также повышение уровней коллагеназы и ИФН-γ. Некоторые авторы подчеркивают роль молекул клеточной адгезии, опосредующих взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием, в патогенезе склеродермии. Селектины являются белками, относящимися к семейству молекул клеточной адгезии. Выделяют селектины трех групп — Е, Р и L. А. Wojas- Pelc и соавт. [10] изучали роль селектинов в развитии склеродермии и пришли к выводу, что уровни mRNAs для клеточных молекул адгезии, таких как L-селектин (с. лимфоцитов), Р-селектин (с. тромбоцитов), Е-селектин (с. эндотелия) у пациентов со склеродермией разрегулированы. B. Dziankowska-Bartkowiak и соавт. [11] исследовали локализацию и экспрессию селектинов в очагах поражения на коже у пациентов со склеродермией. Авторы отметили разную степень экспрессии L-селектина на поверхности макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов в раннем периоде развития процесса, а экспрессию Е-селектина выявили на клетках эндотелия. Экспрессия интегрина-β₁ и интегрина-β₃ отмечалась на поверхности нейтрофилов в околососудистом инфильтрате, а экспрессия интегрина-β₄ — в области базальной мембраны.

В развитии патологического процесса при склеродермии может играть роль нарушение образования или разрушения внеклеточного матрикса (ламинина и фибронектина). Эти вещества выполняют роль адгезивного субстрата, к которому прикрепляются эпителиоциты. Кроме того, гликопротеины базальных мембран индуцируют пролиферацию и дифференцировку эпителиоцитов при регенерации эпителия. S. Santos и соавт. [12] описали случай буллезной склеродермии, исследуя уровень фибронектина и коллагенов I, III и XVIII у больных данным заболеванием. В связи с тем, что уровни фибронектина и коллагена XVIII у больных склеродермией были повышены, это позволило авторам предположить, что они вовлечены в патогенез буллезной склеродермии. S. Soldano и соавт. [13] оценили влияние эндотелина-1 и половых гормонов на пролиферацию клеток и синтез внеклеточного матрикса (т.е. фибронектина, ламинина), в культуре нормальных фибробластов и фибробластов пациентов, страдающих склеродермией. Авторы пришли к выводу, что эндотелин-1 и 17β-эстрадиол оказывали профиброзный эффект в культурах нормальных фибробластов и фибробластах, полученных от пациентов с системным склерозом. Это наводит на мысль об их синергистическом эффекте при патогенезе фиброза у пациентов с системным склерозом. Кроме того, это еще раз подтверждает теорию о том, что половые гормоны играют существенную роль в патогенезе склеродермии, развивающейся нередко в периоды глобальных гормональных изменений (пубертатный период, менопауза). H. Hemmatazad и соавт. [14] показали значительную редукцию транскрипции коллагена I и фибронектина, вызванную цитокинами у пациентов с системной склеродермией в фибробластах кожи после их обработки трихостатином.

Матричные металлопротеиназы (ММР) относятся к семейству внеклеточных цинксодержащих протеиназ, разрушающих все виды белков внеклеточного матрикса. Они играют важную роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе и др. S. Karrer и соавт. [15] показали, что разрушающие коллаген MMP-1 и MMP-3 продуцируются фибробластами в ответ на ФДТ с 5-аминолевулиновой кислотой, что дает антисклеротический эффект и применяется при лечении очаговой склеродермии. L. Hummers и соавт. [16] определяли уровни плазменных регуляторов ангиогенеза, в том числе и ММР-9, у пациентов со склеродермией и корреляцию этих уровней с проявлениями сосудистой патологии при склеродермии. Y. Asano и соавт. [17] изучали уровень MMP-13 в сыворотке крови больных с очаговой склеродермией и пришли к выводу, что данный показатель может отражать тяжесть болезни у пациентов с линейной склеродермией, а также у больных с генерализованной формой склеродермии. Также у больных склеродермией снижается выработка и активность коллагеназ, хотя многие авторы считают, что при склерозе более важную роль играют нарушения механизма ингибирования металлопротеиназ [10]. Анализ данных позволяет предположить, что склероз зависит от увеличенного синтеза коллагена и его неполного распада.

Отмечаются случаи развития склеродермии после приема некоторых лекарственных средств.

G. Ferzli и соавт. [18] описали случай развития очаговой склеродермии у 14-летнего мальчика, принимавшего вальпроевую кислоту по поводу малых эпилептических припадков, J. Ho и соавт. [19] у пациента после внутримышечного введения витамина В₁₂. M. Itoh и соавт. [20] описали 5 случаев развития состояний, похожих на склеродермию, у женщин после приема таксана в качестве химиотерапии при лечении метастазов рака груди.

Во многих работах описано развитие склеродермии на фоне уже существующих заболеваний, в том числе онкологических. Так, K. Kikuchi и соавт. [21] в 1994—2002 гг. наблюдали за 71 пациентом со склеротическими кожными изменениями, у 66 (93%) из которых была диагностирована системная склеродермия, а у 5 (7%) — псевдосклеродермия, связанная с разными злокачественными новообразованиями. По данным S. Dubner и соавт. [22], у 52-летней женщины, которая подверглась удалению опухоли молочной железы, в дальнейшем развилась склеродермия. Согласно данным G. Androutsopoulos и соавт. [23], у 43-летней нерожавшей гречанки со склеродермией в предменопаузальном возрасте были выявлены первичные раковые образования оболочки матки и левого яичника. S. Nunez и соавт. [24] сообщили о пациенте со склеродермией, почечно-клеточным раком и мембранозной нефропaтией.

Некоторые авторы обращают внимание на то, что склеродермия развивается на фоне различных соматических заболеваний. I. Khamaganova и соавт. [25] оценивали частоту присутствия эндокринной патологии у больных с кольцевидной формой склеродермии. Результаты исследований подтвердили наличие иммунного дисбаланса, характерного для метаболических нарушений соединительной ткани и поражений эндокринной системы. R. Ludwig и соавт. [26] рассматривали хроническую венозную недостаточность как потенциальный триггерный фактор при развитии очаговой склеродермии. C. Bonifati и соавт. [27] сообщили о 21-летнем мужчине, страдающем одновременно линейной склеродермией на левой верхней конечности и гомолатеральным сегментообразным витилиго на туловище. J. Chappell и соавт. [28] описали случай склеродермии у 60-летней белой женщины. Также обращает на себя внимание, что один больной может страдать несколькими аутоиммунными заболеваниями. M. González-López и соавт. [29] проследили связь между системным склерозом и первичным билиарным циррозом. H. Zeglaoui и соавт. [30] описали случай, когда у 15-летней девочки были выявлены четыре аутоиммунных заболевания — сахарный диабет, системная форма склеродермии, целиакия и системная красная волчанка. M. Yamamoto и соавт. [31] описали случай дискоидной красной волчанки на лице и вирусного гепатита С у 49-летней пациентки, у которой развились синдром Рейно, отек пальцев, а также был обнаружен высокий уровень антиядерных антител. Результаты биопсии позволили поставить диагноз – ограниченная форма системного склероза.

Основной теорией развития склеродермии является иммунная теория. Многие авторы подчеркивают роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в данном процессе. Некоторые цитокины и хемокины индуцируют фиброз, но окончательно выяснить отношения между определенными цитокинами и развитием склеродермии не удалось. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является цитокином воспаления широкого спектра действия, а также аутокринным ингибитором факторов роста эндотелия и фибробластов и продуцируется широким спектром клеток — моноцитами, макрофагами, кератиноцитами, гепатоцитами, эндотелиоцитами, тимическими и другими эпителиоцитами. S. Karrer и соавт. [32], R. Ludwig и соавт. [26] подчеркивают роль ИЛ-1 в развитии склеродермии. В развитии склеродермии описывается роль и некоторых других ИЛ, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 [10, 33, 34]. ИЛ-10 является цитокином со многими регуляторными функциями, в частности, он оказывает нейтрализующий эффект на некоторые другие цитокины. Предполагается, что ИЛ-10 регулирует не только иммуноциты, но и коллаген и экспрессию гена коллагеназы в фибробластах. Некоторые авторы [35—37] отмечают увеличение уровня ИЛ-10 у пациентов со склеродермией. ИЛ-13 является иммунорегулирующим цитокином, преимущественно синтезированным активированными Th2-клетками. Он обладает сходными с ИЛ-4 функциями (вырабатывается активированными Т-хелперами и тучными клетками, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а также усиливает адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию) и делит с ним общий рецептор. Однако в отличие от ИЛ-4, ИЛ-13, как кажется на данном этапе, не задействован на начальном этапе дифференцировки CD4 T. Ряд авторов [38—40] подчеркивают роль данного цитокина в развитии склеродермии. ИЛ-15 является цитокином, фактором роста лимфоцитов и вырабатывается макрофагами. По своей структуре, чувствительным к нему рецепторам и биологической активности ИЛ-15 схож с ИЛ-2. Как и ИЛ-2, он поддерживает пролиферацию и выживание Т-лимфоцитов. ИЛ-15 обеспечивает созревание Т-клеток в тимусе, антигеннезависимую дифференциацию Т-лимфоцитов и стимулирует их рост. Рецепторы активированных CD8+-Т-лимфоцитов отличаются повышенной чувствительностью к ИЛ-15, что, вероятно, оказывает влияние на Т-клеточную память. J. Suzuki и соавт. [41], H. Wang и соавт. [42], D. Wuttge и соавт. [43] подчеркивают роль данного ИЛ в развитии склеродермии. ИЛ-18, идентифицированный как фактор, индуцированный ИФН-γ, является ключевым медиатором воспаления и фактором, отвечающим за защиту хозяина. Его роль в развитии склеродермии описывают многие авторы [44—46].

Некоторые исследователи видят сходство механизмов развития склеродермии и реакции «трансплантат против хозяина». Так, K. Nakamura и соавт. [47] наблюдали за 65-летней женщиной, страдающей раком груди, с развившейся хронической болезнью «трансплантат против хозяина», которая проявилась склеротическими изменениями на коже верхних конечностей и туловища после трансплантации аутологических стволовых клеток периферической крови. L. Zhou и соавт. [48] использовали методику микроагрегации ДНК, отображающую более 14 000 мышиных генов, чтобы охарактеризовать общую генную экспрессию в коже мышей во время развития Scl GVHD после получения костным мозгом и селезенкой смертельной дозы радиации. Оказалось, что у мышей, страдающих склеродермоподобным синдромом «трансплантат против хозяина», mRNAs для CCL2, CCL5, CCL17, ИФН-γ индуцибельных цитокинов (CXCL9/Mig, CXCL10/IP-10, CXCL11/I-TAC) и для факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста-С, фактор роста ткани, фактор роста фибробластов-1, факторов роста эпидермиса, факторов роста нервов-β, факторов роста сосудистого эндотелия α и β были повышены так же, как у людей при склеродермии. Это является еще одним подтверждением важной роли клеточного иммунитета в патогенезе системной склеродермии — сходства кожных проявлений системной склеродермии и хронической реакции «трансплантат против хозяина», которая опосредована активированными Т-лимфоцитами.

Наличие аутоантител у пациентов со склеродермией описывают многие авторы. J. Magnant и соавт. [49] у больных со склеродермией обнаружили антитела, направленные против антитопоизомеразы I, и антицентромерные антитела. Цель исследования A. Volpe и соавт. [50] заключалась в том, чтобы проследить связь между уровнями антител анти-CENP-B и анти-Scl70 и клиническими особенностями у пациентов, страдающих системной склеродермией. B. Admou и соавт. [51] описали различные аутоантитела, которые встречаются у пациентов с системной склеродермией и представляют интерес для диагностики и прогноза, а также могут использоваться для иммунологической диагностики. Более чем у 90% пациентов с системной склеродермией имеются антинуклеарные антитела. Антитела, направленные против центромеров, и анти-Th/To-антитела часто связаны с ограниченной системной склеродермией или CREST-синдромом. Антитела к антитопоизомеразе I, анти-РНК-полимеразе и антифибрилларин (U3-RNP) являются маркерами диффузной системной склеродермии с некоторыми изменениями во внутренних органах. Антитела, направленные против PM/Scl и U1-RNP, скорее характерны для полимиозита и системной красной волчанки. M. Mahler и соавт. [52] продемонстрировали широкое распространение антител анти-PM/Scl у пациентов с системной склеродермией. Антитела, направленные против Ku, B23 и NOR90, являются новым поколением антител, которые встречаются реже и характерны для определенных форм системной склеродермии.