Согласно статистическим данным, в нашей стране продолжительность жизни женщин растет [1]. Данный факт обусловливает необходимость внедрения стратегий, позволяющих достичь баланса между увеличением общей продолжительности жизни и ее качеством [2, 3]. Поскольку продолжительность жизни женщин увеличивается, большинство из них вступают в менопаузу в 45—55 лет и проводят почти треть своей жизни в состоянии дефицита эстрогенов. Согласно данным литературы, во всем мире в 2020 г. количество женщин в постменопаузе составляло около 1 млрд, а, по прогнозам специалистов, к 2050 г. их численность достигнет 1,6 млрд [1]. В России число женщин, достигших перименопаузального и постменопаузального возраста, превышает 21 млн [4]. Возрастное выключение функции яичников характеризуется серьезными перестройками в организме (физическими, эндокринными, психологическими), существенным образом влияющими на качество жизни женщин [5, 6].
Как правило, менопауза наступает в период от 45 до 55 лет [7], однако в ряде случаев симптомы дефицита женских половых гормонов появляются у женщин в возрасте до 40 лет. Причиной преждевременной менопаузы могут быть генетические, аутоиммунные, инфекционные (ВИЧ, паротит, цитомегаловирусная инфекция и др.) факторы. К ятрогенным причинам развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) относятся оперативные вмешательства на яичниках (резекция, овариоэктомия), химиотерапия и лучевая терапия, стресс [7, 8]. Менопауза неизбежно сопровождается увяданием организма вследствие угасания репродуктивной функции на фоне выраженного снижения уровня эстрогенов [9]. Гормональный дисбаланс в период менопаузы вызывает нарушение регуляции вегетативной нервной системы и развитие вазомоторных симптомов, перепадов настроения, нарушения сна, когнитивной дисфункции, потерю минеральной плотности кости и остеопороз, развитие симптомов со стороны мочеполовой системы, кожные изменения и другие состояния [9, 10].
Кожа одной из первых реагирует на изменения, происходящие в женском организме в менопаузальном периоде. Она не только представляет собой физический барьер, защищающий организм от воздействия окружающей среды [11], но и является эндокринным органом и органом-мишенью для таких гормонов, как эстрогены, андрогены и кортизол [12]. Эстрогены отвечают за гидратацию кожи, синтез гиалуроновой кислоты, коллагена и эластина, улучшают защитные свойства рогового слоя эпидермиса [13]. В период менопаузы происходит прогрессирующее снижение уровня концентрации эстрогенов, особенно 17β-эстрадиола, что сопровождается изменениями эпидермиса, дермы и подкожных тканей [13]. Симптомы менопаузы, связанные с кожей и слизистыми оболочками, включают сухость и зуд, истончение и атрофию, формирование морщин и снижение тургора кожи, дряблость, плохое заживление ран и снижение кровоснабжения [12]. Патологические изменения строения зрелой кожи в эпидермисе характеризуются подавлением пролиферации кератиноцитов, что неизбежно влечет за собой истончение, а в дальнейшем и атрофию эпидермиса с нарушением барьерных свойств кожи и выраженной трансэпидермальной потерей воды [9]. В период менопаузы наблюдается быстрое снижение выработки коллагена и эластина в коже, усиливается дегенерация эластина, что клинически проявляется дряблостью кожи и увеличением количества морщин [9, 14].
Очень ярко демонстрирует проявления менопаузы генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС), представляющий собой симбиоз аномального репродуктивного и соматического старения [15]. Симптомы ГУМС отмечаются у 40—57% женщин, вступивших в менопаузу. Атрофические процессы затрагивают все без исключения структуры малого таза: влагалище, мышцы тазового дна, уретру, мочевой пузырь, при этом наибольшую чувствительность к дефициту женских половых гормонов имеет слизистая оболочка влагалища [3, 16]. Дефицит эстрогенов приводит к изменениям в органах и тканях на гистологическом, биохимическом и функциональном уровнях [3, 15]. Установлено, что факторами, способствующими развитию атрофических процессов вульвовагинальной области, являются низкая физическая и сексуальная активность, отсутствие в анамнезе родов через естественные родовые пути, употребление алкоголя и наркотических средств [17].
ГУМС характеризуется сухостью влагалища, жжением, зудом, диспареунией, дискомфортом и кровянистыми выделениями при половом акте, дизурией, недержанием мочи, а также повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям органов малого таза [2]. Одним из основных составляющих ГУМС является вульвовагинальная атрофия, для которой характерно развитие сухости влагалища вследствие дефицита женских половых гормонов [3, 18]. Сухость слизистой оболочки влагалища может возникать как у женщин в перименопаузе, так и у женщин в постменопаузе, имеет прогрессирующее течение, сохраняется и усугубляется по мере старения организма [17].
Эпителий слизистой оболочки влагалища наряду с лактобациллярной микрофлорой в физиологических условиях является важной составляющей мукозального иммунитета, необходимого для защиты от патогенных микроорганизмов и избыточного роста условно-патогенной микрофлоры [19]. Многослойный плоский эпителий слизистой оболочки влагалища непрерывно орошается цервико-вагинальной жидкостью, которая является важным защитным фактором от колонизации патогенннных микроорганизмов, а ее продукция является в существенной мере гормонально-зависимым процессом. С состав цервико-вагинальной жидкости входят продукты жизнедеятельности эпителиоцитов, такие как муцины и антимикробные молекулы: липокаин, B-дефензин, элафин и секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы, а также иммуноглобулины А и G, продуцируемые плазмоцитами [20].
Низкий уровень эстрогенов приводит к уменьшению размера клеток многослойного плоского эпителия влагалища, способствует снижению синтеза гликогена промежуточным слоем, сокращению количества лактобацилл вследствие ухудшения условий для их жизнедеятельности, повышению уровня pH, что, в свою очередь, делает эпителий влагалища уязвимым к травматизации, присоединению инфекции и хронизации воспалительного процесса [2, 20].
Помимо традиционной роли в развитии и поддержании женской репродуктивной системы эстрогены участвуют и в других важных процессах в организме, регулируя водно-солевой баланс, процессы костного ремоделирования, когнитивную функцию и состояние сердечно-сосудистой системы [21]. В настоящее время доказано, что эстрогены являются естественными эндогенными антиоксидантами [21, 22]. Снижение выработки эстрогенов в период перименопаузы и постменопаузы формирует системный прооксидантный фон [22].
В настоящее время перспективным направлением медицины является эстетическая гинекология. Для борьбы с возрастными изменениями женского организма в эстетической гинекологии применяют хирургические и нехирургические методы [23]. Областью воздействия современных методов эстетической гинекологии являются слизистая оболочка женских половых органов, соединительная и мышечная ткани. В клинической практике популярны такие методы, как лазерная терапия, инъекционные и нитевые методики, вульвовагинальное ремоделирование [24].
Лазерное воздействие используется при лечении ГУМС. В основе данного метода лежит косметологический подход, базирующийся на применении современных лазерных технологий вульвовагинального ремоделирования [23]. Лазерная терапия может быть эффективным и безопасным дополнением к гормонозаместительной терапии при лечении ГУМС [25]. Лазерная вагинальная терапия демонстрирует высокую эффективность в лечении вульвовагинальной атрофии [24, 26]. Кроме того, доказана эффективность и безопасность лазера в лечении неопухолевых меланиновых гиперпигментаций кожи аногенитальной области [27]. Преимуществами лазерной терапии является возможность применения в амбулаторных условиях и высокая эффективность [16]. Применение лазерных методик способствует восстановлению эпителия слизистой оболочки влагалища. Лазерная терапия стимулирует функциональную активность фибробластов и увеличивает выработку коллагена I типа во внеклеточном матриксе. Под воздействием лазерного излучения происходит острое термическое повреждение тканей, развивается воспаление, которое сопровождается отеком, высвобождением химических медиаторов и усадкой коллагена. В последующем развивается фаза пролиферации, которая характеризуется реакцией фибробластов, формированием новых молекул дермального матрикса и коллагеновых волокон. Спустя 30—40 дней происходит ремоделирование тканей с формированием зрелых коллагеновых волокон, повышением их натяжения, развитием сосудов и формированием новых эластичных волокон [28]. Под действием лазерного излучения происходит ремоделирование и синтез коллагена, неоваскуляризация, расширение сосудов и образование эластина, что приводит к повышению плотности и эластичности тканей влагалища и уменьшению симптомов вагинальной атрофии [16, 29]. В настоящее время растет число исследований, доказывающих эффективность и безопасность лазерных технологий в лечении вагинальной атрофии [18, 25].
Наряду с лазерной терапией эффективными и безопасными методами в лечении ГУМС признаны RF-омоложение влагалища и карбокситерапия [24]. Так, например, в проспективном клиническом исследовании А.С. Саидовой и соавт. карбокситерапия проводилась 35 женщинам, находящимся в постменопаузальном периоде, с периодичностью один сеанс в неделю и длительностью 5 мин. После четырех процедур отмечен рост индекса вагинального здоровья на 30% (p<0,001), а частота и интенсивность симптомов вульвовагинальной атрофии снизились почти на 50%, что свидетельствует о высокой эффективности данной терапии [30].
Параллельно с изучением ультрасовременных методик в гинекологии с каждым годом растет интерес ученых к изучению влияния гормона эпифиза (шишковидной железы) — мелатонина на женское репродуктивное здоровье, особенно при изучении аспектов овариального резерва и старения яичников [4]. На сегодняшний день доказано, что мелатонин играет важную роль в синхронизации различных репродуктивных процессов, включая половое созревание, функцию половых желез, зачатие, беременность и роды [31].
Влияние мелатонина на репродуктивную функцию женского организма происходит на протяжении всей жизни, при этом количество вырабатываемого гормона в различные возрастные периоды существенно различается [31—33]. В детском возрасте за счет высокого уровня мелатонина в крови блокируется запуск гипоталамической активности и начало пубертата, а снижение уровня мелатонина в возрасте 9—10 лет способствует уменьшению количества рецепторов в клетках гипофиза и инициации процесса полового созревания. Мелатонин и его рецепторы экспрессируются в гранулезных клетках фолликула и, как было показано, влияют на базальную продукцию прогестерона. В исследовании L. Fang и соавт. мелатонин повышал экспрессию StAR-пептида (steroidogenic acute regulatory protein) в культурах гранулезно-лютеиновых клеток человека, полученных от женщин, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения. StAR-пептид является транспортным белком, обеспечивающим доставку холестерина в митохондрии гранулезных клеток, он играет ключевую роль в инициации стероидогенеза фолликулами. В исследовании был показан стимулирующий эффект мелатонина на экспрессию StAR-пептида [46]. В другом исследовании, J. Bódis и соавт., также было показано прямое модулирующее действие мелатонина на базальную и стимулированную гонадотропином секрецию эстрадиола и прогестерона в гранулезных клетках. Наблюдаемый эффект может играть физиологическую роль в регуляции функции гранулезных клеток во время менструального цикла [47].
У женщин, достигших 45-летнего возраста, угасание репродуктивной функции сопровождается расстройством пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и одновременно приводит к снижению секреции эндогенного мелатонина [33]. Сообщается, что снижение антиоксидантной защиты у женщин в период менопаузы также связано с возрастными изменениями уровня эндогенного мелатонина в организме, выполняющего схожие с половыми гормонами физиологические функции [34]. Примерами потенциального влияния мелатонина на симптомы менопаузы являются нарушения сна, дисфорическое настроение и остеопороз [32].
В современном представлении мелатонин является не только ключевым нейрогормоном, регулирующим циркадные ритмы и антиоксидантную активность, но и универсальной молекулой с множеством других сложных биологических функций [35, 36].
Мелатонин и его метаболиты ограничивают окислительный стресс, удаляя токсичные активные формы кислорода, подавляя их образование и стимулируя выработку антиоксидантных ферментов. Кроме того, мелатонин также обладает противовоспалительным и антиапоптотическим действием [11].
В настоящее время доказано, что мелатонин является высокоэффективным гормоном, замедляющим старение кожи за счет увеличения выживаемости и уменьшения апоптоза кератиноцитов, фибробластов и лейкоцитов путем снижения уровня свободных радикалов и подавления апоптотических белков и продуктов перекисного окисления липидов [37].
Кожа является самым крупным органом человека, участвующим в экстрапинеальном синтезе мелатонина. Мелатонин автономно продуцируется в эпидермальных кератиноцитах или волосяных фолликулах, где участвует в передаче сигналов или высвобождается во внеклеточное пространство для регуляции автокринной, паракринной или эндокринной сигнализации [37].
A.B. Lerner и соавт. обнаружили мелатонин как активную молекулу, которая оказывает мощное осветляющее действие на меланофоры земноводных. С тех пор мелатонин привлекает внимание дерматологов в качестве потенциального средства омолаживания, защиты от ультрафиолета, иммуномодуляции, борьбы с меланомой, стимуляции роста волос и борьбы с пигментацией [35].
Исследование T. Samra и соавт. доказывает, что мелатонин оказывает разностороннее омолаживающее действие на эпидермис и дерму стареющего человека. Авторами проведено исследование, посвященное изучению эффектов мелатонина на культивируемую в лабораторных условиях кожу век человека. С помощью количественного иммуногистохимического исследования авторы установили, что воздействие 200 мкМ мелатонина в течение 6 дней существенно снижало внутриэпидермальную активность способствующего старению сигнального пути mTORC1 и экспрессию белка MMP-1 в эпидермисе, при этом уровни трансмембранного коллагена 17A1, ключевой молекулы матрикса ниши стволовых клеток, количество которого снижается с возрастом, и митохондриальных маркеров значительно повышались. Авторы отмечают, что применение мелатонина значительно повышало экспрессию белка фибриллина-1 и способствовало улучшению структурной организации фибриллина, что указывает на улучшение структуры коллагеновых и эластичных волокон [38]. Современные данные свидетельствуют о том, что мелатонин и некоторые его метаболиты, снижая активность тирозиназы и стимулируя мембранные рецепторы мелатонина (MT1, MT2), подавляют меланогенез и пролиферацию меланоцитов [35].
Большое клиническое значение имеют иммуномодулирующие эффекты мелатонина [36]. Данное свойство мелатонина может быть полезно при использовании методов эстетической гинекологии, в частности при заживлении раневой поверхности в результате термического повреждения кожи и слизистой оболочки после лазерной терапии. Сообщается, что мелатонин модулирует реакции врожденного иммунитета, повышает фагоцитоз, увеличивает количество NK-клеток и моноцитов и активирует их. Мелатонин улучшает регенерацию поврежденных тканей за счет увеличения активности NO-синтазы, циклооксигеназы, способствующих улучшению микроциркуляции слизистой оболочки [39]. В экспериментальном исследовании T.R. de Souza и соавт. показано, что местное применение мелатонина для лечения кожных ран у крыс с сахарным диабетом улучшало заживление ран, способствуя их более раннему заживлению, чем у животных контрольной группы, не получавших мелатонин. Авторы отмечают, что применение мелатонина сопровождалось более эффективным разрешением воспалительной фазы (в основном на 7-й день), а также более высокой степенью созревания тканей и интенсивным отложением коллагена [40].
В настоящее время применение мелатонина является одним из перспективных подходов к терапии климактерического синдрома и других состояний, связанных с дефицитом эстрогенов [41]. Так, в исследовании Y. Li и соавт. изучался лечебный эффект и механизм действия мелатонина у 128 женщин с ПНЯ. Через 6 мес лечения в группе женщин, получавших мелатонин, наблюдалось значительное снижение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Также авторы отмечают существенное снижение уровня активных форм кислорода в плазме крови. По данным корелляционного анализа, уровень мелатонина в периферической крови отрицательно коррелировал с уровнем активных форм кислорода [42].
Антиоксидантный эффект мелатонина реализуется в условиях высоких концентраций, намного превышающих его концентрацию в сыворотке крови при наличии пиковых уровней в течение ночи, что создает предпосылки для поиска возможных стимуляторов эндогенного мелатонина [4], а также существенно ограничивает эффективность классического перорального использования мелатонина. По мнению ученых, одним из перспективных направлений может стать применение комплекса низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота [4]. В соответствии с представлениями о существенной роли эндогенного мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы был создан препарат на основе полипептидов эпифиза, восстанавливающих функциональную плотность пинеалоцитов, — «Пинеамин» [6]. «Пинеамин» способен восстанавливать функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая продукцию эндогенного мелатонина [43, 44]. Эндогенный мелатонин играет значительную роль в регуляции функции репродуктивной системы, а именно в активации расположенных в гипоталамусе нейронов, синтезирующих гонадотропин-ингибирующий гормон, и тормозящем действии гонадолиберина на синтез кисспептина в одноименных нейронах, входящих в группу KNDy-нейронов гипоталамуса [45].
Российскими исследователями представлены результаты многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований терапевтической эффективности и безопасности препарата «Пинеамин» при нейровегетативных и психоэмоциональных проявлениях климактерического синдрома у женщин [6, 44].
Таким образом, особенностью функционирования женской репродуктивной системы является ее постепенное прижизненное угасание, при этом данный процесс сопровождается симптомами со стороны различных органов и систем организма. Серьезной медико-социальной проблемой является влияние гормонального дисбаланса на кожу и слизистые оболочки. Симптомы ГУМС, среди которых сухость, зуд, жжение, диспареуния, вульводиния, контактные кровотечения, дизурические расстройства, сексуальная дисфункция, крайне негативно влияют на качество жизни, социальные отношения, сексуальную жизнь женщин. Учитывая актуальность проблемы, чрезвычайно важен поиск эффективных методов лечения данной категории пациентов. Анализ литературы показал, что перспективными направлениями в борьбе с возрастными изменениями органов малого таза являются современные методы эстетической гинекологии, а также препараты, стимулирующие секрецию эндогенного мелатонина. Большой интерес представляет изучение эффективности комбинированного применения этих методов, что требует проведения дальнейших исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.