Попытки лечения кожных болезней (болезнь Дарье, ихтиоз, псориаз, акне) высокими дозами витамина А предпринимались с 90-х годов XX века [31]. Однако значительная токсичность (повышенное внутричерепное давление, головная боль, раздражительность, изменения со стороны кожных покровов, слизистых оболочек, скелета) ограничивали возможности терапии. Системное назначение ретиноевой кислоты также сопровождалось высокой токсичностью. Начался поиск менее токсичных аналогов и синтез ретиноидов путем модификации молекулы витамина А в зоне одного из трех главных структурных компонентов — циклической концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы.

Первый ретиноид-13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) был синтезирован в 1955 г. Впервые изотретиноин апробировали для лечения псориаза в Европе в 1976 г. В дальнейшем препарат прошел клинические испытания в США и был одобрен для лечения тяжелых проявлений нодулярно-кистозной формы акне. Спектр применения изотретиноина расширился, и в настоящее время он рекомендуется также для лечения акне средней степени тяжести и заболеваний, резистентных или рецидивирующих после традиционного лечения. Кроме того, препарат эффективен для лечения ряда нарушений ороговения кожи и для профилактики рака кожи у лиц повышенного риска [29]. Применение изотретиноина для лечения разных форм и степеней тяжести акне позволило во всем мире существенно повысить качество жизни больных [30]. В настоящее время проводятся исследования по эффективности препарата при розацеа, красной волчанке, гнойном гидрадените [1, 2, 11, 17, 20, 33, 39].

По данным эпидемиологических исследований, около 70—80% подроcтков страдают акне c пиком заболеваемости в 16 лет. Встречаемость тяжелых и среднетяжелых форм составляет 20—35% от общей заболеваемости. Примерно у 10% больных акне сохраняются до 25-летнего возраста и старше [24, 36, 42].

В последние годы исследователи отмечают значительное увеличение заболеваемости в целом, особенно среди женщин среднего возраста с поздними акне (acne tarda), возникшими впервые или существующими длительное время [13, 22, 27, 46].

Расовые и этнические факторы влияют на степень распространенности, определяют тяжесть, клиническую картину и осложнения заболевания. Факторы окружающей среды, психологический стресс, курение, периферические гормональные дисфункции, наследственная предрасположенность также, по-видимому, имеют отношение к распространению, и многие авторы рассматривают акне как болезнь цивилизации (рис. 1) [28].

Особое внимание стали уделять рациону питания (углеводам и молочным продуктам). В настоящее время развитие заболевания связывают с высокими показателями гликемической нагрузки и употреблением молочных продуктов. Инсулин, IGF-1 и лейцин активируют внутриклеточный мультимолекулярный сигнальный комплекс mTORC1, который стимулирует синтез белка, регулирует клеточный рост и пролиферацию. Рецепторы субстанции Р, нейропептидазы, меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропинрилизинг-гормон (АКТГ)-R1 также участвуют в регуляции и активности сальной железы (рис. 2).

На принятие решения о назначении системной терапии влияет как клиническая выраженность заболевания, так и предсказуемые осложнения: в первую очередь, тенденция к формированию поствоспалительных явлений (самопроизвольное рубцевание, дисхромии). На выбор терапии влияют и проблемы с психическим здоровьем пациентов, вызванные непосредственно угревыми высыпаниями, даже при нетяжелых формах дерматоза или рубцами [2, 4, 10—12, 15, 35].

Системный изотретиноин является единственным препаратом, который оказывает воздействие на четыре общепризнанных патогенетических механизма развития акне [41, 43]. Изотретиноин подавляет комедоногенез, способствует значительному уменьшению размеров сальных желез, тормозит терминальную дифференцировку себоцитов и таким образом уменьшает секрецию кожного сала [47]. Опосредованно препарат воздействует на микроклимат сально-волосяного фолликула, что делает его неблагоприятным для размножения P. acnes. Кроме того, он обладает кератолитическим и противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект, по-видимому, обусловлен модификацией хемотаксиса моноцитов [25, 34].

Изотретиноин можно рассматривать как пролекарство, так как он внутриклеточно конвертируется не менее чем в пять биологически активных форм. Возможно, индивидуальные различия в концентрации этих метаболитов в плазме определяют неодинаковую терапевтическую эффективность и выраженность побочных эффектов препарата. Метаболиты изотретиноина действуют на генетическом уровне. Временное изменение экспрессии ряда генов в коже больных определяется длительностью терапии. Различия в экспрессии заинтересованных генов до и в процессе лечения лежат в основе клинических, гистологических и биохимических изменений, происходящих под воздействием изотретиноина [31]. В конце 1-й недели лечения повышается экспрессия генов, кодирующих маркеры дифференцировки и сериновые протеазы, а также генов-супрессоров опухолевого роста. Таким образом достигается быстрое воздействие на клеточный цикл и индукция апоптоза себоцитов. К 8-й неделе терапии происходит значительное уменьшение экспрессии генов, продукты которых участвуют в метаболизме липидов, что согласуется со значительным уменьшением размеров сальных желез. Выдвигается гипотеза, согласно которой в дальнейшем сальные железы претерпевают изменения и ремоделирование по типу процесса заживления раневого дефекта, что объясняет повышение экспрессии внеклеточных протеинов матрикса. Остается неясным, каким образом при лечении изотретиноином достигаются длительная ремиссия или полное выздоровление, так как через несколько месяцев после отмены препарата функция сальных желез восстанавливается [37].

Изотретиноин — единственный препарат, который оказывает быстрый эффект и при лечении которым возможно достичь перманентную ремиссию акне [24, 25]. По данным разных авторов [44, 45], доля излеченности составляет 38—86%. В целом лечение изотретиноином лучше переносится с меньшим числом побочных эффектов при интермиттирующей схеме назначения препарата. По данным исследований [23, 26], такой подход более предпочтителен для пациентов, но в этих группах больных чаще регистрируются рецидивы (до 39%).

В одном исследовании период наблюдения за пациентами составил 10 лет. Более чем у 60% (88) больных один курс терапии изотретиноином привел к клиническому излечению. Рецидивы наблюдались у 39% больных в течение первых 3 лет после курса терапии. Более чем половине из них потребовался повторный курс изотретиноина. В основном это были пациенты с тяжелыми проявлениями на коже туловища и/или принимавшие препарат в более низкой дозе (0,5 мг/кг) [27, 35].

У 85% пациентов, получающих изотретиноин по поводу акне в дозе 0,5—1,0 мг/кг в сутки через 16 нед, регистрируется клиническое выздоровление, у 13% — через 5—6 мес, 3% больных нуждаются в более длительном лечения. Менее чем 1% больных требуется не менее 12 мес непрерывного лечения. Клинический анализ случаев с медленно развивающимся терапевтическим эффектом показывает, что этот феномен может быть обусловлен наличием макрокомедонов и гиперандрогенией (у 70% таких больных). В 25% случаев наблюдается раннее обострение заболевания после начала терапии, нарушение всасывания препарата, колонизация S. aureus, тяжелые и необычные варианты акне. У 5% больных причины низкой эффективности препарата остаются невыясненными [23, 24, 34].

В США в 1996—1998 гг. зарегистрировано более 6 млн посещений врачей по причине акне, при этом было выписано 6,5 млн рецептов на препараты системного действия (антибиотики или изотретиноин) [46]. По экспертным оценкам, стоимость лечения акне в США превышает 1 млрд долларов ежегодно [45]. Во всем мире на лечение акне тратится 2,1 млрд в год. Расчет стоимости терапии акне в Германии дает общую сумму, превышающую 400 млн евро в год и 18,3% от общего объема расходов на лечение заболеваний кожи во всем мире [29, 32, 33, 40].

Надежной информации по изучению стоимости лечения наружными препаратами практически нет. Что касается экономической эффективности системной терапии, то в плане долгосрочного исхода терапии результаты международных исследований свидетельствуют в пользу терапии изотретиноином тяжелых и среднетяжелых форм заболевания [43, 44, 45]. Преимущество изотретиноина основывается на соотношении цена/клиническая эффективность при долгосрочном наблюдении и реальном достижении значительного улучшения качества жизни больных. Изначально более высокая стоимость лечения в дальнейшем компенсируется его высокой эффективностью и отсутствием необходимости дополнительных издержек [38].

По данным A. Layton [34], системный изотретиноин по терапевтической эффективности превосходит системные антибиотики при любой степени тяжести акне. Согласно результатам исследований, проведенных в Великобритании, Франции, Новой Зеландии и Австралии, 4—6-месячный курс терапии изотретиноином обходится значительно дешевле, чем 3-летний курс терапии разными антибиотиками и наружными средствами. Выпуск непатентованного изотретиноина положительно отразился на экономической эффективности системного лечения ретиноидами.

Основные проблемы при применении изотретиноина сводятся к мониторингу биохимических показателей крови (уровень триглицеридов и холестерина), своевременному выявлению психических нарушений и самое главное — к контролю репродукции. При приеме изотретиноина женщинами в I триместре беременности, не менее чем у 50% плодов развиваются серьезные внутриутробные аномалии, включая патологию сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, краниофациальных структур, скелета и органов чувств. С целью профилактики врожденных уродств в США разработана федеральная программа iPledge, согласно которой все пациенты, получающие изотретиноин, должны быть зарегистрированы и иметь личный регистрационный номер, как и врачи, фармацевты и дистрибьюторы данного препарата [33].

За 1984—2002 гг. в Канаде зарегистрированы 8609 женщин в возрасте 13—45 лет, получившие рецепт на изотретиноин. Из общего числа женщин 90 забеременели (32,7/1000 человеко-год), что значительно больше, чем обычно ожидаемый риск беременности на фоне лечения данным препаратом с учетом мер предосторожности (8/1000 человеко-год) [26]. Авторы отмечают, что в Канаде и США изотретиноин является наиболее часто назначаемым тератогенным препаратом, причем в 64% случаев у пациентов нет опыта лечения акне какими-либо другими фармакологическими средствами. Около 50% всех рецептов на изотретиноин выдается женщинам детородного возраста. В Канаде число новых назначений препарата женщинам детородного возраста с 1989 по 1999 г. увеличилось в 3 раза и составило 210 000 в год. В США 3 женщины из 1000 когда-либо принимали или принимают изотретиноин [28].

В начале 80-х годов XX века пероральный изотретиноин предназначался для лечения только тяжелых узловато-кистозных форм (конглобатных акне) в дозе 0,5—1,0 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания, распространенности процесса, массы тела пациента. При этом достижение суммарной кумулятивной дозы 120—150 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Согласно Европейским рекомендациям 2006 и 2012 г., по мнению экспертов, изотретиноин следует рассматривать как препарат первого выбора при лечении тяжелых случаев заболевания (узловато-кистозных — конглобатных и тяжелых папулопустулезных форм акне) [36]. Применение системного изотретиноина в режиме стандартных доз показано при тяжелом узловато-кистозном акне, улучшении состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами, отягощенного семейного анамнеза, раннего начала, акне с осложнениями в форме рубцов, сопутствующими психологическими расстройствами, рецидивирующем акне, персистировании акне после 25-летнего возраста или позднего начала заболевания [1, 8, 14, 18, 33]. При этом оптимальной является суточная доза 0,5—0,75 мг/кг, которая обеспечивает более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [9, 19].

За последние десятилетия дерматологи во всем мире стали активно использовать «низкодозированные» режимы приема изотретиноина, при котором используются дозы ниже не более 0,5 мг/кг в сутки, поэтому не требуется подсчет суммарной (кумулятивной) дозы препарата. Показанием для применения этой методики являются нетяжелые формы акне легкой и средней степени тяжести, резистентные к стандартной терапии, выраженное салоотделение (гиперсеборея) [10, 16, 35, 43]. Применение низких доз изотретиноина позволяет минимизировать временные нежелательные эффекты терапии, снизить разовую и курсовую дозы препарата при сохранении его эффективности и сократить затраты на лечение. При этом независимо от назначаемых доз целесообразно рассчитывать среднюю дозу, получаемую в мг/кг/сутки, которая может варьировать от 0,14 до 0,5 мг/кг/сутки [23, 43, 45].

При назначении низких доз при акне легкой степени тяжести за рубежом выделяют следующие четыре схемы [24, 28, 35, 36]:

1) 10 мг/сут в течение 4 нед независимо от массы тела; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю, затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг 1 раз в неделю. Ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно;

2) 5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

3) 2,5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

4) 2,5 мг/сут 2 раза в неделю длительно.

В связи с тем, что нет изотретиноина в дозах 5 и 2,5 мг, авторы исследований рекомендуют принимать его по 10 мг/сут через день или по 10 мг/сут 1 раз в 4 дня.

В нашей стране для лечения акне средней и легкой степени тяжести чаще придерживаются доз 0,1—0,3 мг/кг или 10 мг/сут независимо от массы тела. В последующем возможен прием аналогичных доз не ежедневно, а через день [4, 5]. С.Н. Ахтямов и соавт. [5] сообщают об успешном применении изотретиноина у 26 больных папулопустулезным акне по интермиттирующей схеме (20 мг/сут в течение 1 нед месяца) в течение 12, 6 и 4 мес.

При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата. Следует отметить, что при стандартных схемах лечения низкие дозы препарата (0,1—0,3 мг/кг) применялись на завершающих этапах лечения. Как показывает зарубежный и наш собственный опыт, данный метод целесообразен при ряде состояний, включающем выраженную себорею, акне легкой и средней степени, а также позволяет минимизировать нежелательные эффекты терапии системным изотретиноином и одновременно является экономически более выгодным способом лечения. Во избежание дискредитации препарата низкие дозы применимы исключительно при нетяжелых формах акне.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке для лечения акне имеется инновационная форма ИТ — препарат Акнекутан^[1] («Ядран», Хорватия). Технология «LIDOSE», используемая при производстве Акнекутана, позволяет увеличить биодоступность изотретиноина в препарате на 20%, что позволяет уменьшить количество принимаемого изотретиноина с полным сохранением его терапевтической эффективности. При этом потенциально снижается риск развития побочных эффектов. Результаты клинических исследований убеждают нас в том, что Акнекутан обладает прекрасным профилем безопасности и эффективности [3, 7, 12, 21, 34, 44].

Тактика лечения зависит от пола, возраста, клинической формы, распространенности кожного процесса, характера высыпаний, поэтому весьма перспективным является дальнейшее изучение применения изотретиноина в низких дозах [10, 15, 22, 45], использование которых предупреждает риск развития тяжелых побочных эффектов.