Возбудителями заболеваний человека признаны около 400 видов грибов, из которых 100 встречаются наиболее часто. Они отличаются необыкновенной живучестью и устойчивостью к воздействию окружающей среды. Так, например, дерматофиты, вызывающие грибковые поражения кожи и ее придатков, могут выживать в окружающей среде более 2 лет [1, 2]. В связи с тем, что дерматофиты, как и многие другие грибы, относятся к условно-патогенным, большая роль в развитии инфекционного процесса отводится реактивности макроорганизма, поэтому риск заболеть грибковой инфекцией многократно возрастает у лиц с сопутствующими заболеваниями, а с возрастом увеличивается и удваивается каждые 10 лет жизни [3].

По данным Европейской академии дерматовенерологии, онихомикозами страдают около 8% населения Земного шара. Так, например, в разных регионах США распространенность онихомикозов варьирует от 2 до 13%, у спортсменов баскетбольных команд составляет 89%. В Финляндии у 8,4% населения зарегистрированы онихомикозы кистей и стоп, в Ирландии 15-20% жителей в возрасте 40-60 лет страдают онихомикозами. Среди всех заболеваний кожи, волосистой части головы, шеи, конечностей, туловища, больших складок кожи, кистей и стоп частота грибковых поражений, по данным разных авторов, варьирует от 15 до 40%. В нашей стране эта патология составляет приблизительно ¼ часть всех диагнозов у пациентов, обратившихся к дерматологу [4].

В группу риска правомочно отнести больных с системными микозами, хроническими заболеваниями бронхолегочной, желудочно-кишечной, мочевыделительной и других систем, пожилых людей, пациентов с заболеваниями эндокринной системы, особенно больных сахарным диабетом (СД), ⅓ которых страдают микозами кожи туловища, стоп и ногтевых пластинок [5]. При СД в 20 раз чаще нарушается микроциркуляция в сосудах нижних конечностей, что способствует развитию синдрома диабетической стопы, трофических язв, экземы и микозов.

У всех лиц из групп риска велик шанс присоединения не только грибковой, но и бактериальной инфекции.

Основными возбудителями онихо- и дерматомикозов являются дерматофиты трех основных родов - Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, они составляют около 70% от всех возбудителей. Грибы Candida spp., Malassezia furfur и Trichosporon spp. вызывают заболевания кожи и ее придатков приблизительно в 20% случаев, Exophiala spp., Fusarium spp. и др. - менее чем в 10%, мицелиальные (плесневые) грибы - около 5% [6].

Цель исследования - выявление больных грибковыми инфекциями кожи и ногтевых пластинок в группах риска; выбор оптимального местного антимикотика; оценка эффективности лечения микозов антимикотиком в форме раствора и крема; характеристика побочных действий.

По данным Московского центра глубоких микозов, за последние 3 года частота поверхностных микозов в популяции 350 больных с хроническими заболеваниями внутренних органов, системными микозами и эндокринопатиями на амбулаторном приеме и в эндокринологическом отделении больницы составила 22,3%. Из этой группы были отобраны 78 больных онихомикозами в возрасте от 21 года до 78 лет (51 мужчина, 27 женщин). У 35 (44,9%) из них диагностированы грибковые поражения кожи туловища, стоп и больших складок.

Клинические формы онихомикозов у наблюдавшихся больных были разнообразны. На кистях у 19 (24,4%) больных диагностирована дистальная форма онихомикоза, у 11 (14,1%) – проксимальная форма. На стопах дистальный онихомикоз выявлен у 36 (46,1%) пациентов, поверхностный белый - у 12 (15,4%).

Среди 78 обследованных пациентов с онихомикозами из групп риска в 44,9% случаев (у 35 человек) выявлены разные виды грибковых поражений кожи: дерматомикоз туловища - у 4 больных, микоз стоп - у 12, эпидермофития складок кожи - у 8, кандидоз кожи - у 11 (таблица).

Проведено тщательное обследование амбулаторных и госпитализированных пациентов с целью выявления сопутствующей соматической патологии и других очагов грибковых инфекций в организме. Благодаря рентгенологическим, эндоскопическим, ультразвуковым, лабораторным методикам и консультациям «узких» специалистов среди 78 наблюдаемых больных из групп риска были выявлены следующие хронические заболевания: СД - у 13 (16,7%) человек, СД с синдромом диабетической стопы - у 29 (37,2%), жировой гепатоз - у 4 (5,1%), диабетическая ретинопатия - у 3 (3,8%), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких - у 2 (2,6%), висцеральные микозы - у 10 (12,8%), хронический пиелонефрит - у 5 (6,4%), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта - у 4 (5,1%), ожирение II-III степени - у 8 (10,3%).

При изучении этиологической структуры онихомикозов мы определяли не только род и вид возбудителя, но акцентировали внимание на моно- или микстинфекции ногтевых пластинок. Один вид грибов был выявлен у 61 (78,2%) больного, 2 вида - у 14 (17,9%), 3 вида - у 3 (3,8%). Моноинфицирование было наиболее характерно для пациентов молодого возраста, а в случаях СД - для его компенсированного варианта. У лиц с тяжелыми формами хронических заболеваний, с субкомпенсированным и декомпенсированным СД (24 больных) диагностировалась как моно-, так и микстмикоинфекция, причем возрастала роль условно-патогенных плесеней. В 9 (37,5%) случаях из 24 отмечено поражение ногтей плесневыми грибами, обнаружены также дерматофиты и дрожжеподобные грибы Candida spp. (в 19 (7,9%) и 2 (8,3%) случаях соответственно).

При разработке комплексных схем лечения учитывали клинические формы грибковых инфекций и сопутствующих хронических заболеваний, распространенность и глубину поражения, тяжесть и давность болезни, разнообразие выделенной микрофлоры из биосубстратов, чувствительность грибов к антимикотикам, чувствительность бактерий к антибиотикам, данные инструментальных исследований, клинические и биохимические анализы крови.

Выбирая антимикотик, руководствовались требованиями клиницистов к противогрибковым препаратам при лечении больных с тяжелой сопутствующей патологией. Системные антимикотики в наших случаях были противопоказаны, поэтому предпочтение отдавалось препарату местного действия. Нас интересовала противогрибковая эффективность лекарства, отсутствие системных побочных действий, высокая концентрация действующего вещества в пораженных тканях (кожа, ногтевая пластинка, ногтевое ложе), оптимальное высвобождение действующего агента, устойчивая фиксация лекарственного вещества в пораженных тканях, высокая проникающая и кумулятивная способность, простота и удобство применения [7].

Для лечения поверхностных грибковых инфекций (микозов кожи и ногтевых пластинок) у больных из групп риска, имеющих противопоказания для назначения системных антимикотиков (итраконазол, тербинафин, кетоконазол, флуконазол), нами был выбран топический противогрибковый препарат, который был открыт в 1974 г. в исследовательском институте Sandoz Research Institute в Австрии. Нафтифин был первым представителем класса аллиламинов (широкоизвестный антимикотик тербинафин из этого же класса был зарегистрирован в ЕС в октябре 1990 г.).

Нафтифин по своей химической структуре не имеет отношения ни к одному из известных антимикотиков. Препарат обладает уникальным механизмом действия и связан с блокадой фермента сквален-эпоксидазы: подавление синтеза эргостерола за счет ингибирования сквален-эпоксидазы вызывает прекращение роста грибковых клеток, происходит накопление сквалена в мембранах (в частности, в эндоплазматической сети), нафтифин также стимулирует биосинтез сквалена, что приводит к резкому увеличению его концентрации задолго до развития дефицита эргостерола. Накопление сквалена в мембранах гриба вызывает дегенеративные процессы в грибковой клетке и депозицию липидов, что и обусловливает фунгицидную активность нафтифина [8].

В настоящее время в Российской Федерации нафтифин выпускается только под торговым наименованием Экзодерил («Сандоз») [9].

Нафтифин обладает высокой активностью в отношении многих клинически значимых грибковых патогенов и хорошо переносится.

Определение минимальных ингибирующих (подав­ляющих) и фунгицидных концентраций (МИК) нафтифина методом разведений показало гибель грибов Trichophyton rubrum установлена в 100% случаев, T. mentagrophytes - в 78%, T. tonsurans, Microsporum canis и Epidermophyton floccosum - в 72% при МИК в диапазоне от 0,1 до 0,2 мкг/мл [10].

Нафтифин обладает первичной фунгицидной активностью in vitro в отношении разных видов Candida , включая C. parapsilosis и C. albicans, с диапазоном МИК от 1,5 до более 100 мкг/мл, активен против Aspergillus spp. (диапазон МИК 0,1-12,5 мкг/мл) и Sporothrix schenckii (диапазон МИК 0,8-1,5 мкг/мл).

Нафтифин также обладает местной антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий при минимальных бактерицидных концентрациях 0,04-1,25% активного нафтифина. Многочисленные противовоспалительные свойства, выявленные для нафтифина, объясняются действием простагландинов, синтезом 5-липооксигеназы и активностью полиморфноядерных лейкоцитов [8, 11, 12]. При применении нафтифина обнаружены противовоспалительные, антигистаминные и кортикостероидные эффекты, опубликованы результаты клинических наблюдений [13].

На ранних стадиях изучения противовоспалительного эффекта наружных средств у 269 пациентов с поверхностными микозами в течение 4 нед оценивали эффективность 1% крема Экзодерил и одновременного применением 1% клотримазола и 1% гидрокортизона. Оказалось, что нафтифин (Экзодерил) обладает выраженным противовоспалительным эффектом, не уступающим другим препаратам, в том числе и гормональным [14].

На протяжении длительного применения нафтифина не было отмечено развития к нему резистентности после повторных экспозиций исследуемых штаммов, а также при клинических наблюдениях.

В толще ногтевой пластинки существуют продольно расположенные (от свободного края к матриксу) щели, каналы и бороздки. Именно по этим «туннелям» грибковая инфекция распространяется в глубь ногтя, так же как и лекарственный препарат Экзодерил проникает глубоко, вплоть до самого очага грибковой инфекции в матриксе и ногтевом ложе [15].

Эти данные продемонстрированы в отечественных публикациях и научных докладах. Показано, что при нанесении с дистально-латеральной стороны 1% раствора Экзодерил проникает через каналы по градиенту концентрации непосредственно в очаг грибковой инфекции (под ногтевую пластинку) и накапливается в высоких концентрациях в пораженных тканях [15].

В нашем исследовании лечение получали 78 больных онихомикозами из групп риска, 30 из которых имели поражение ногтевых пластинок кистей (дистальная и проксимальная формы), 48 - стоп (формы - дистальная и поверхностный белый).

Противогрибковый 1% раствор для наружного применения Экзодерил наносили на ногтевые пластинки 2 раза в день, предварительно обработав их поверхность одноразовой пилкой. Длительность лечения составляла 6 мес в зависимости от степени поражения и локализации на кистях или стопах.

Для достаточного проникновения антимикотика важно исходное состояние проницаемости кожных покровов. При трансдермальном пути проникновения концентрации нафтифина (Экзодерил) в разных слоях кожи различны: в роговом слое (stratum corneum) - 1300 мкг/мл, в других слоях эпидермиса - 38 мкг/мл, в подкожной клетчатке - 0,5 мкг/мл. Длительность сохранения лекарственного вещества в здоровой коже предплечья после однократного нанесения меченого ³H 1% крема нафтифин (Экзодерил) достигала 5-10 сут, при этом показатели МИК в отношении Trichophyton spp. оставались повышенными в 3-5 раз. Таким образом, обоснована достаточность применения 1% крема Экзодерил 1 раз в сутки. Методика нанесения 1% крема Экзодерил на кожу заключалась в ежедневном применении его в течение 1-2-6 нед. Причем для предотвращения рецидивов грибковых инфекций кожи лечение продолжали еще 2 нед после клинического излечения [8].

При поверхностной грибковой инфекции в stratum corneum, проявляющейся гипер- и/или депигментированными пятнами от белого до красно-коричневого цвета в области груди, верхних конечностей, живота и спины, длительность лечения составляла 2-4 нед.

Клиническую картину грибкового поражения кожи стоп и межпальцевых складок (tinea pedis) когда-либо имели около 70% населения. В нашем исследовании у 12 больных встречались разные формы: сквамозная, интертригинозная, сквамозно-гиперкератотическая и дисгидротическая. Экзодерил 1% крем применяли 1 раз в сутки, курс лечения составил 1-6 нед.

Паховые складки, складки под молочными железами, внутренняя поверхность бедер, промежность, перианальная область и межъягодичная складка нередко подвержены грибковой инфекции (tinea cruris). Длительность местного лечения этих форм составляла 1-4 нед.

Воспалительная или невоспалительная инфекции гладкой кожи туловища (tinea corporis) наиболее часто встречалась у лиц с хроническими заболеваниями внутренних органов и СД. Лечение длилось 2-4 нед.

В нашем исследовании у больных с СД нередко (в 14,1% случаев) диагностировали кандидоз кожи лица и складок туловища. Экзодерил 1% крем наносили 1 раз в сутки 2-4 нед.

Установлено, что эффективность крема нафтифин 1% сопоставима с таковой имидазоловых противогрибковых препаратов, таких как эконазол, клотримазол и миконазол [16, 17].

Нежелательные явления на коже при применении 1% крема Экзодерил, по данным литературы, были легкой или средней степени тяжести (жжение, сухость, эритема, зуд, местное раздражение) и отмечались редко (в 3,8% случаев). Эти данные по переносимости сопоставимы с результатами, полученными для других топических антимикотиков - циклопирокса, кетононазола, оксиконазола и отличаются быстрым купированием симптомов после отмены препарата. В нашем исследовании у одного больного с распространенным кандидозом больших складок кожи при нанесении 1% крема Экзодерил отмечалось кратковременное жжение.

В свое исследование мы не включали больных с противопоказаниями для назначения 1% раствора и 1% крема Экзодерил: беременных и кормящих матерей, лиц с поливалентной аллергией, открытыми раневыми поражениями кожи.

Крем нафтифин 1% и раствор нафтифин 1% зарегистрированы для местного применения при лечении онихомикозов кистей и стоп, дерматофитии стоп, промежности и гладкой кожи, вызванных Т. rubrum, T. mentagrophytes, и E. floccosum, а также кандидоза кожи [18]. При применении крема и раствора наблюдались высокие уровни микологического и клинического излечения (через 1-6 нед после начала лечения).

В ходе двойного слепого рандомизированного исследования эффективности нафтифина при микозах кожи стоп, паховых складок и туловища, включившего 157 пациентов, продемонстрирована высокая клиническая (96%) и микологическая (95%) эффективность препарата [19].

В нашем исследовании в результате применения 1% крема Экзодерил выздоровление от грибковых инфекций кожи отмечено у 29 (82,8%) из 35 больных из групп риска с тяжелыми хроническими заболеваниями, у остальных больных - улучшение.

Высокую эффективность монотерапии препаратом Экзодерил при ограниченных формах онихомикоза уже в первые 3 мес отметили отечественные ученые: излечение было достигнуто в 71% случаев [20].

В наше исследование были включены больные распространенными формами онихомикоза на фоне сопутствующих хронических заболеваний внутренних органов и СД с рядом противопоказаний для назначения системных антимикотиков. В результате местного применения 1% раствора Экзодерил и соблюдения надлежащих санитарных мер излечение от онихомикоза достигнуто у 45 (57,7%) больных, улучшение состояния ногтевых пластинок - у 29 (37,2%). Эффекта не наблюдалось у 4 (5,1%) из 78 обследованных.

Таким образом, Экзодерил зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат, обеспечивающий противогрибковое действие и уменьшающий выраженность признаков и симптомов воспаления.

Основными преимуществами препарата нафтифин (Экзодерил) являются высокие и длительно сохраняющиеся концентрации препарата в stratum corneum, достаточные для подавления роста дерматофитов, плесеней и Candida, фунгицидное действие в отношении разных грибов, максимальная активность при нейтральном уровне рН, антибактериальное действие на Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., противовоспалительный эффект за счет подавления синтеза простагландинов и влияние на адгезию нейтрофилов.

Экзодерил 1% раствор и 1% крем продемонстрировал высокую активность в отношении многих клинически значимых грибковых патогенов и хорошую переносимость.

Использование местной терапии предпочтительно у лиц из групп риска, при этом исключается возможность развития нежелательных явлений от системных препаратов и уменьшается стоимость лечения.

Благодаря местной терапии и поддержанию высоких концентраций противогрибкового препарата Экзодерил в коже и ногтевой пластинке излечение и улучшение у пациентов из групп риска при онихомикозах достигнуто в 57,7 и 37,2% случаев соответственно, при грибковых инфекциях кожи - в 82,8%.

Наиболее предпочтительной формой препарата для лечения онихомикозов является 1% водно-спиртовой раствор Экзодерил, а при микозах кожи - 1% крем Экзодерил.