Введение

Грибковые инфекции кожи являются одними из наиболее распространенных заболеваний в мире, занимая четвертое место после кариеса зубов, головной боли напряжения и мигрени [1]. Примерно 30% всех кожных грибковых инфекций относятся к онихомикозам, характеризуемым поражением грибами ногтевых пластин [2].

В рамках крупномасштабного эпидемиологического исследования «Ахиллес», проведенного более 20 лет назад в 16 европейских странах и включившего более 19 тыс. больных, было обнаружено, что распространенность онихомикоза среди пациентов, обратившихся к врачу, составила 22%, а среди пациентов, обратившихся к дерматологу, — 30% [3]. В основе предрасположенности к онихомикозу лежат различные факторы, среди которых наиболее значимыми являются периферические ангиопатии (21%), ожирение (17%), различные деформации стопы (15%) и сахарный диабет (8%) — при диабете риск заболевания увеличивается в 3 раза [3]. Существенную роль могут также играть такие факторы, как пожилой возраст, иммуносупрессия, гипергидроз, курение, наличие псориаза, бытовые контакты с грибковыми инфекциями. Семейный характер инфекции отмечают 55% больных онихомикозом: грибковая инфекция выявлялась у родителей, супругов, других членов семьи [4]. Кроме того, развитию заболевания способствуют влажная среда, тесная обувь, посещение общественных бань и бассейнов, определенные виды профессиональной деятельности, занятия спортом, военная служба [5]. Некоторые авторы указывают на аутосомно-доминантный тип наследования заболеваний, связанных с инфекцией Trichophyton rubrum, а также на повышенный риск развития онихомикоза, если хотя бы один из родителей имел подобную патологию [6].

Отдельного внимания заслуживает отрицательное влияние онихомикоза на качество жизни пациентов. A.K. Gupta, R.R. Mays установили, что это заболевание приводит к физическим расстройствам, нарушению функциональности, появлению болей или дискомфорта, что в конечном счете ведет к психологическим и психосоциальным последствиям, от которых страдают 92% больных [7].

Таким образом, онихомикоз является не только эстетической проблемой, он нарушает нормальное функционирование организма, а своевременное и адекватное лечение может существенно улучшить качество жизни пациентов.

Этиология

Среди возбудителей онихомикоза наиболее часто встречаются дерматофиты, преимущественно Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes (60—70% случаев) [8]. Доля недерматофитных возбудителей, в том числе Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Acremonium, Fusarium spp., Alternaria alternata и Neoscytalidium, а также дрожжей, включая Candida spp. составляет около10—20% [8].

По данным эпидемиологических исследований, на виды Aspergillus приходится 0,5—3% всех случаев онихомикоза [9]. Как правило, у плесневых и дрожжеподобных грибов более высокий уровень распространенности среди жителей влажного тропического и субтропического климата. Так, частота встречаемости Candida spp. как возбудителя онихомикоза стоп варьирует от 2 (Иран) до 29,7% (Колумбия) [10].

Клинические проявления онихомикоза

При онихомикозе чаще поражаются ногтевые пластины стоп, особенно на первых пальцах. Нередко наблюдается подногтевой гиперкератоз, характеризуемый скоплением кератиноцитов под ногтевой пластиной, что приводит к ее деформации и онихолизису. Со временем ногтевая пластина утолщается и крошится, а в редких случаях могут возникнуть кровоизлияния. Дополнительным клиническим признаком онихомикоза является изменение цвета ногтевой пластины, появление белых, желтых, серо-желтых, зеленоватых и даже черных пятен и полос [11].

Согласно классификации, предложенной N. Zaias в 1972 г., выделяют различные типы онихомикоза: поверхностный белый, проксимальный, дистальный и тотальный.

Лечение

Лечение онихомикоза длительное и может быть назначено только после верификации диагноза, который ставится на основании клинических проявлений и лабораторного подтверждения с помощью микроскопии, при необходимости — посева на селективные среды и молекулярных тестов [12].

Согласно отечественным и европейским рекомендациям, методом выбора при лечении онихомикоза является применение системных и/или наружных антимикотических средств. Основными антимикотическими средствами являются тербинафин и итраконазол — пероральные противогрибковые препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Вместе с тем длительная системная терапия несет в себе риск развития побочных эффектов, таких как головные боли, желудочно-кишечные расстройства, повышение уровня трансаминаз, гипертриглицеридемия, нейтропения [11]. Эффективность терапии разными системными противогрибковыми препаратами может различаться, но частота рецидивов остается довольно высокой [13]. В долгосрочной оценке результатов системного лечения играют роль такие факторы, как возраст, состояние здоровья пациента, соблюдение режима лечения и полипрагмазия.

Одной из причин недостаточной эффективности проводимой терапии является увеличение резистентности к традиционным противогрибковым препаратам. Так, например, сообщается о рецидивировании онихомикоза в Западной, Северной и Восточной Индии вследствие роста устойчивости грибов к тербинафину (до 75—77%) [14].

Медленная скорость роста ногтей, обусловливающая длительные периоды как системной, так и наружной терапии, также способствует недостаточной эффективности лечения [15, 16]. Системная терапия имеет ряд противопоказаний к применению, таких как хроническая сердечная недостаточность, беременность, период лактации, почечная и печеночная недостаточность, алкоголизм, угнетение костномозгового кроветворения, онкологические заболевания и др. [17].

Таким образом, немало больных, которые нуждаются в альтернативных методах лечения онихомикоза. К такими методам можно отнести фотодинамическую терапию (ФДТ), применение лазеров, ионотерапию, ионофорез, ультразвуковую терапию, ультратонотерапию, использование низкотемпературной плазмы [18].

Лазерная терапия

Лазеры широко используются в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи. В США одобрено применение лазеров при онихомикозе для временного увеличения прозрачности ногтей с косметической целью. Данные об эффективности использования лазеров в качестве самостоятельного вида лечения крайне противоречивы [19].

Механизмы действия лазеров различных диапазонов лазерного излучения при лечении онихомикоза окончательно не выяснены. Известно, что лазеры, обычно используемые при лечении онихомикоза и генерирующие излучение в диапазоне длин волн 780—3000 нм, оказывают действие путем прямого нагрева тканей-мишеней (хромофором выступают входящие в состав грибов меланин, ксантомегнин и хитин) [20].

Считается, что фунгицидный эффект лазерной терапии обусловлен нагреванием мицелия до температуры от 43 до 51 °C в течение 2—3 мин; более низкая температура может привести к стимуляции роста грибов. Высокая температура способствует усилению местного кровообращения и в конечном счете к увеличению естественной иммунной реакции организма. Вызванный нагреванием синтез активных форм кислорода в митохондриях грибковых клеток приводит к апоптозу [21].

Более того, при использовании импульсного излучения вместо непрерывного излучения в результате быстрого повышения локальной температуры происходит «селективный фототермолиз» — разрушение структур-мишеней (клеточной стенки и спор грибов) без повреждения окружающих тканей [20].

В настоящее время одним из наиболее часто используемых лазеров для лечения онихомикоза является длинноимпульсный неодим-легированный лазер на алюмоиттриевом гранате (Nd:YAG-лазер). Считается, что при использовании Nd:YAG-лазера (длина волны 1064 нм) целевым хромофором внутри грибковой клетки является меланин, при использовании Q-Switched Nd:YAG-лазера с модуляцией добротности 532 нм хромофором является ксантомегнин. Так, И.П. Иванова и соавт. отметили высокую эффективность лечения онихомикозов Nd:YAG-лазером (длина волны 1064 нм) при проведении 4—5 процедур с интервалом 1 нед у 95 пациентов. Клиническое и микологическое выздоровление зарегистрировано у 72% больных через 6 мес от начала терапии [22]. Тем не менее в различных исследованиях параметры лечения (длина волны, плотность энергии, длительность импульса, общее количество сеансов, продолжительность интервалов) сильно варьируют [15].

Для усиления антимикотического действия А.Р. Акмаева и соавт. предложили последовательное использование Nd:YAG-лазера с длиной волны 1064 нм и Q-Switched Nd:YAG-лазера с модуляцией добротности 1064/532 нм [23].

При лечении онихомикоза с успехом также используется углекислотный лазер. Излучение CO₂-лазера вызывает повреждение и гибель грибковых клеток в результате фототермического эффекта. Кроме того, с помощью такого типа лазерного излучения в ногтевой пластине можно создавать поры, обеспечивая лучшее проникновение наружных препаратов [21]. Лазерная точечная микропорация является относительно новой и эффективной методикой. При облучении ногтя лазерный луч создает отверстия диаметром 100 мкм с минимальным повреждением окружающих тканей, обеспечивая таким образом благоприятную доставку наружных антимикотических препаратов [24].

Ряд исследований посвящен оценке эффективности лазерной терапии, применению наружных антимикотических средств и комбинированному использованию этих методов. Так, например, в работе A.K. Bhatta и соавт. показана высокая эффективность терапии фракционным СО₂-лазером в сочетании с наружным применением тербинафина [25].

Для лечения онихомикоза стоп использовали также нетермические лазерные аппараты низкой мощности (двухдиодный лазер с модуляцией добротности и генерацией длины волны 635 и 405 нм). Хотя механизм действия данного метода изучен недостаточно, считается, что в основе его действия лежит фотобиомодуляция, приводящая к усилению клеточного дыхания и выработке NO₂. При облучении таким лазерным светом in vitro нейтрофилы производят большое количество активных форм кислорода, таких как гидроксильные радикалы и гипохлорит-анионы, а также демонстрируют повышенную фунгицидную способность против Candida albicans [26].

S. Arora, E. Ranjan предложили интересный альтернативный метод лечения онихомикоза, заключающийся в воздействии абляционным лазерным излучением после предварительного окклюзионного применения средства, содержащего 12% мочевины, с последующим наружным использованием тербинафина. Являясь гигроскопичным агентом, мочевина способствует размягчению ногтевых пластин и обеспечению их хромофором (в качестве которого в данном случае выступает вода), избирательно поглощаемым CO₂- или Er:YAG-лазерным излучением [27].

Побочными явлениями лазерной терапии являются болезненность во время проведения процедуры, ощущение жжения и покалываний [28].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований с целью разработки оптимальной схемы лазерной терапии онихомикоза, а также определения частоты побочных эффектов и мер по их предупреждению.

Фотодинамическая терапия

В основе фотодинамической терапии (ФДТ) лежит активация светом фотосенсибилизирующего препарата, который избирательно накапливается в пролиферирующих тканях (например, в опухоли). При этом облучение проводят светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатора. В результате активации фотосенсибилизатора в ткани образуются активные формы кислорода, в частности синглетный кислород, который обусловливает цитотоксическое действие ФДТ на клетки-мишени [29]. ФДТ эффективна при лечении актинического кератоза, базально-клеточного рака кожи, болезни Боуэна, грибковых инфекций кожи, в том числе онихомикоза [30].

C. Propst, L. Lubin в 1978 г. в экспериментах in vitro продемонстрировали наличие светочувствительности у грибов-дерматофитов к гетероциклическим красителям, Trichophyton mentagrophytes и Microsporum gypseum погибали при воздействии на них профлавина и синего света (455 нм) [31]. T.G. Smijs, H.J. Schuitmaker в двух исследованиях in vitro подтвердили фунгицидный эффект ФДТ на Trichophyton rubrum как в мицелиарной форме, так и в виде спор при использовании монометилового эфира дейтеропорфирина IX и 5,10,15-трис(4-метилпиридиум)-20-фенил-[21H,23H]-порфинтрихлорида, активируемых широкополосным красным или белым светом [32]. Дальнейшие клинические исследования in vivo подтвердили эффективность ФДТ, а также показали необходимость выбора адекватной дозы фотосенсибилизатора, плотности световой энергии и режима облучения. В частности, установлено, что фунгицидную активность ФДТ можно усилить за счет увеличения плотности энергии, что позволит сократить количество сеансов и продолжительность лечения [33].

В настоящее время в клинической практике широко используются следующие фотосенсибилизаторы: 5-аминолевулиновая кислота (ALA), метиламинолевулинат (MAL) и 5,10,15-трис(4-метилпиридиум)-20-фенил-[21H,23H]-порфинтрихлорид (Sylsens B), производные хлорина Е6, однако единого мнения о частоте проведения процедур и количестве сеансов на курс нет. Разные авторы предлагают проводить от 1 до 10 сеансов ФДТ с частотой 1—6 раз в месяц [18, 30].

В амбулаторной клинике Сан-Паулу (Бразилия) в качестве альтернативы системной антимикотической терапии онихомикоза разработан метод ФДТ с использованием метиленового и толуидинового синего с последующим облучением пораженных ногтей красным светом с длиной волны 630 нм и плотностью энергии 36 Дж/см². Положительные результаты получены у 53 из 62 пациентов, при этом побочных явлений в виде боли, жжения не наблюдали [34]. Исследователями из Дании также подтверждена эффективность применения метиленового синего в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ онихомикоза с показателями клинического и микологического излечения от 70 до 80%, в то время как для ALA микологическое излечение составило от 17 до 57%, а для MAL — 32% [35].

В исследованиях in vitro при инфекции, вызванной Candida albicans, показана эффективность применения в качестве фотосенсибилизатора тетракатионных порфиринов, содержащих периферические комплексы Pt(II) (3PtTPyP) [36].

Большинство зарубежных авторов сообщают о клиническом и микологическом излечении в 90—100% случаях при проведении курса ФДТ в условиях воздействия фотосенсибилизатором на предварительно очищенное от гиперкератотических масс ногтевое ложе [37].

В зарубежной литературе имеются сведения об эффективности комбинированного применения лазерных методик и ФДТ при лечении онихомикоза. В частности, G.B. de Oliveira и соавт. провели оценку применения этого подхода в группе из 7 пациентов с распространенным рецидивирующим онихомикозом, не реагировавших на традиционную терапию. Несмотря на то что в исследование были отобраны только сложные случаи, при комбинированном применении у пациентов фракционного CO₂-лазера с длиной волны 10600 нм и ФДТ отмечено стойкое клиническое и микологическое излечение [38].

Аналогичные результаты комбинированного применения лазерной и ФТД онихомикозов продемонстрировали А.Д. Тавалинская и соавт. и впервые описали возможность доставки 0,25% водного раствора метиленового синего под ногтевую пластину через массив микроотверстий, созданных излучением Er:YLF-лазера [39].

Заключение

Потенциал использования аппаратных методов, а именно лазерной и ФТД, в качестве альтернативы традиционного системного лечения для пациентов с онихомикозом высок. Лазеры и ФДТ, особенно в комбинации с наружными антимикотическими препаратами, способны значительно повысить частоту клинического и микологического излечения, улучшить внешний вид ногтей, повысить удовлетворенность больного лечением. Однако для определения эффективности аппаратных методов, разработки и верификации наиболее оптимальных протоколов лечения необходимо проведение дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.