Несколько последних десятилетий наблюдается постоянное увеличение числа больных сахарным диабетом (СД), что требует изменения подходов к ведению таких пациентов разными специалистами. Для исключения внедрения ошибочных стратегий необходимо проанализировать причины повышения заболеваемости, изменить существующие скрининговые программы для своевременного выявления патологии, выработать принципы профилактических мероприятий в отношении развития как самого заболевания, так и связанных с ним осложнений [1].
Отмечается стабильный рост распространенности СД 1-го и 2-го типа в России: в 1,31 и 1,55 раза соответственно за 13-летний период [2]. Несмотря на современные возможности терапии СД, непрерывного мониторирования уровня глюкозы крови, наличие структурированных клинических рекомендаций и «школ диабета», поздние осложнения СД остаются основной причиной инвалидности и смертности таких пациентов. Значительное влияние на течение заболевания оказывает низкая комплаентность. Сложности с самоконтролем уровня гликемии и его коррекцией, соблюдением правильного режима питания, сохранением физической активности, логистические проблемы с наблюдением у смежных специалистов напрямую влияют на возникновение, прогрессирование и выявление осложнений СД. Перечисленные проблемы приводят к поздней диагностике осложнений, задержке с инициацией их адекватной терапии, что снижает ее эффективность, а следовательно, значительно ухудшает качество жизни пациентов [2]. К числу серьезных поздних осложнений относится диабетическая ретинопатия (ДР), которая служит проявлением генерализованной микроангиопатии. Согласно данным мировой статистики, ДР — одна из ведущих причин утраты зрительных функций [3, 4]. По данным Федерального регистра больных СД, частота развития этого осложнения в России составляет 28,9 и 12,3% для СД 1-го и 2-го типа соответственно [2]. При этом нельзя не отметить, что число пациентов с недиагностированными изменениями гораздо больше, что подчеркивает необходимость оптимизации алгоритмов раннего выявления диабетических поражений сетчатки.
Мировой опыт скрининга ДР. Скринингу ДР посвящено большое количество научных работ, начало которым положила профессор Ева М. Кохнер, создатель современной классификации ДР. Одной из основополагающих работ стала английская национальная программа скрининга ДР [5], которая продемонстрировала эффективность использования двухпольной мидриатической цифровой фотографии глазного дна у пациентов с СД старше 12 лет. В последующем было опубликовано немало данных, подчеркивающих эффективность такого подхода, который имеет преимущества в отношении как временных, так и экономических затрат по сравнению со стандартной семипольной фотографией глазного дна (ETDRS-фотография) [6, 7]. Применение портативных устройств визуализации, дистанционный анализ изображений (в том числе автоматизированный) может стать хорошей альтернативой стандартной биомикроскопии глазного дна, особенно в тех регионах Российской Федерации, где доступность офтальмологической помощи оставляет желать лучшего [8]. В 2009 г. на юге Израиля проводился скрининг ДР с помощью мобильной немидриатической фундус-камеры, который показал эффективность такого подхода, а также необходимость его более широкого использования [9]. В Новой Зеландии в рамках национальной программы скрининга ДР использовалась система искусственного интеллекта THEA, с помощью которой был проведен анализ изображений сетчатки, полученных в период с 2009 по 2019 г. Результаты продемонстрировали высокую чувствительность и специфичность данного подхода для выявления ретинопатии и значительное снижение нагрузки на врачей в отношении сортировки и оценки имеющихся изображений [10].
Если в мировой практике уже имеется весьма успешный опыт применения таких технологий с формированием единого национального регистра пациентов с ДР [5, 11, 12], то подобный отечественный опыт на сегодняшний день практически отсутствует. Эпидемиологические исследования ДР, проведенные в начале 2000-х годов на базе Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра [13—15] и Эндокринологического научного центра Москвы [16], определили фотографирование стандартных полей глазного дна и создание отдельного регистра по ДР как следующий этап в развитии помощи пациентам с СД. А Федеральный проект «Борьба с сахарным диабетом», реализация которого запланирована на период с 2023 по 2025 г., содержит в себе как одно из самых важных направлений организацию офтальмологической помощи [17].
За последние годы изменились взгляды на требуемый объем медицинской помощи больным СД, в том числе и новые подходы к проведению скрининга ДР [1, 2]. Также появились новые возможности для пациентов получать необходимую информацию о своем заболевании через интернет и в рамках обучения в школах диабета.
Для помощи в разработке отечественной программы скрининга, основанной на имеющемся международном опыте и учитывающей широкий спектр задач, нами было проведено неинтервенционное многоцентровое исследование.
В рамках данной статьи будут представлены его результаты, касающиеся распространенности бессимптомной ретинопатии у больных СД 1-го и 2-го типа. В последующих публикациях будут освещены данные по макулярной патологии у обследованных пациентов, результаты обработки оригинального опросника и организационные вопросы, связанные с работой «ридера» (в том числе по оценке стадии ДР) и информированностью больных диабетом об основном заболевании и его глазных осложнениях.
Цель исследования — оценить распространенность бессимптомной ретинопатии и выявить группы риска по ее развитию у больных СД 1-го и 2-го типов.
Материал и методы
В неинтервенционном исследовании приняли участие медицинские организации пяти городов Российской Федерации (Москва, Реутов, Пермь, Санкт-Петербург, Ижевск), в которых в период с 2022 по 2023 г. в рамках одного дня были обследованы пациенты.
Критерии включения: отсутствие офтальмологических жалоб; диагностированный ранее в рамках рутинной практики СД 1-го или 2-го типа с не диагностированными ранее ДР и диабетическим макулярным отеком (ДМО); добровольно подписанное информированное согласие на участие в неинтервенционном исследовании (за несовершеннолетних пациентов подписывал родитель); пол — мужской и женский; возраст ≥11 лет.
Критерии исключения: наличие офтальмологических жалоб; наблюдение или предшествующее лечение у офтальмолога по поводу ДР или ДМО; гестационный СД; предшествующее лазерное лечение сетчатки или любое хирургическое вмешательство на сетчатке; невозможность проведения фоторегистрации глазного дна по любой причине.
В исследовании приняли участие 367 пациентов с диагнозом СД, из них 128 (34,88%) мужчин и 239 (65,12%) женщин. СД 1-го типа страдали 128 (34,88%) человек, СД 2-го типа — 239 (65,12%). Все пациенты с СД 1-го типа находились на инсулинотерапии, а с СД 2-го типа — на пероральной сахароснижающей терапии. Длительность заболевания составила менее 10 лет у 148 (40,33%) обследованных, 10—15 лет — у 46 (12,53%), 15—20 лет — у 26 (7,08%), 20—25 лет — у 12 (3,27%), 25—30 лет — у 6 (1,63%), более 30 лет — у одного пациента (0,27%). У 214 (58,31%) пациентов в анамнезе была артериальная гипертензия, у 48 (13,08%) — курение.
Характеристики включенных в исследование пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристики пациентов, включенных в исследование, М±SD; Me [25-й; 75-й перцентили]
| Показатель | Значение |
| Возраст, годы | 50,88±20,55; 57,00 [35,50; 67,00] |
| Средняя длительность заболевания СД, годы | 9,02±7,22; 8,00 [3,00; 14,00] |
| Уровень глюкозы натощак, ммоль/л | 7,48±2,22; 7,00 [6,10; 8,20] |
| Уровень HbA1c, % | 7,50±1,85; 7,00 [6,30; 8,00] |
| Уровень систолического АД, мм рт.ст. | 125,87±13,81; 125,00 [120,00; 134,50] |
| Уровень диастолического АД, мм рт.ст. | 79,80±8,01; 80,00 [70,00; 85,00] |
Примечание. HbA1c — гликированный гемоглобин; АД — артериальное давление.
Первичной конечной точкой была частота выявления диабетических изменений на глазном дне у пациентов независимо от типа СД, а вторичной — в зависимости от типа СД (причем для больных СД 2-го типа — в зависимости от времени диагностики основного заболевания: менее 10, 10—15, 15—20, 20—25, 25—30 и более 30 лет). Поисковой конечной точкой стала оценка влияния различных факторов риска на развитие ДР.
Анализировались следующие факторы для определения их влияния на риск развития бессимптомной ретинопатии: длительность СД (число лет от момента постановки диагноза); тип СД; наличие артериальной гипертензии в анамнезе; величина АД; статус курения; уровень глюкозы крови натощак; уровень HbA1c.
Всем пациентам был проведен ряд процедур, включающий, помимо сбора жалоб, визометрии (с использованием модифицированной таблицы ETDRS с оптотипами на русском языке) и биомикроскопии переднего отдела глаза, заполнение оригинального опросника и фоторегистрацию заднего отдела глаза в условиях медикаментозного мидриаза (фенилэфрин 2,5%) с помощью фундус-камеры офтальмологической цифровой Visucam 524 (Carl Zeiss Meditec AG, Германия) по протоколу «2 fields». Данный протокол подразумевает фотографирование сетчатки по стандартной методике фиксации двух центральных нестереоскопических 45-градусных полей (в назальную и темпоральную стороны от диска зрительного нерва), подробно описанной S.J. Aldington и соавторами в 1995 г. [18].
Полученные снимки в последующем оценивались сертифицированным врачом — офтальмологом-ретинологом («ридером»). «Ридер» учитывал только диабетические изменения на глазном дне, не включая в анализ пациентов без ДР, но с другой патологией сетчатки, в частности, только с гипертонической ангиоретинопатией. Перечень изменений, которые «ридер» трактовал как диабетические, соответствовал таковому в международных скрининговых исследованиях [19, 20].
Также врач выдавал информационную брошюру для пациента о скрининге ДР, проводил мотивационную беседу о ДР и важности проведения регулярных офтальмологических осмотров.
Статистический анализ. Количественные показатели были представлены в виде числа наблюдений, среднего арифметического, 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего, стандартного отклонения, медианы, межквартильного размаха, минимума и максимума. Для оценки нормальности распределения количественных показателей применялся критерий Шапиро—Уилка.
Качественные показатели были представлены в виде абсолютных частот (числа наблюдений), относительных частот (процентов) и 95% ДИ.
Показатели первичной и вторичной конечных точек были представлены в виде абсолютной частоты (число наблюдений), относительной частоты (процентов) и 95% ДИ, для расчета ДИ был использован точный биномиальный метод Клоппера—Пирсона.
Дополнительно с целью определения групп риска по развитию ретинопатии проведена оценка влияния различных факторов на выявление признака с использованием модели логистической регрессии.
Для достижения целевой точности выборочной оценки первичной конечной точки в исследование необходимо было включить приблизительно 367 пациентов, что должно было позволить получить оценку первичной конечной точки с точностью в 10%.
Собственно расчеты проведены в валидированном специализированном программном обеспечении PASS 2022 версии 22.0.3.
Результаты
Первичная конечная точка. Результаты измерения частоты выявления диабетических изменений на глазном дне представлены в табл. 2.
Таблица 2. Частота выявления ДР, n (%); 95% ДИ
| Параметр | Все пациенты, n=367 | Сравнение | СД 1-го типа, n=128 | СД 2-го типа, n=239 | Сравнение |
| ДР выявлена | 45 (12,26); 9,09—16,06 | p<0,001 | 12 (9,38); 4,94—15,80 | 33 (13,81); 9,70—18,84 | p≤0,286 |
| ДР не выявлена | 322 (87,74); 83,94—90,91 | 116 (90,62); 84,20—95,06 | 206 (86,19); 81,16—90,30 | ||
| Поражен один глаз | 15 (4,09); 2,21—7,44 | p≤0,025 | 3 (2,34); 0,63—8,32 | 12 (5,02); 2,53—9,71 | p≤0,722 |
| Поражены оба глаза | 30 (8,17); 5,31—12,38 | 9 (7,03); 3,21—14,69 | 21 (8,79); 5,25—14,34 | ||
| Число мужчин с ДР | 11 (3,00); 1,46—6,04 | p<0,001 | 4 (3,12); 0,99—9,46 | 7 (2,93); 1,20—6,96 | p≤0,448 |
| Число женщин с ДР | 34 (9,26); 6,19—13,65 | 8 (6,25); 2,73—13,69 | 26 (10,88); 6,87—16,80 |
Средняя частота выявления ДР среди всех обследованных составила 12,26%, такое осложнение главным образом определялось у пациентов с СД 2-го типа (13,81%), женского пола (9,26%), на обоих глазах (8,17%). Значимых различий в остроте зрения между пациентами с ДР и без ДР выявлено не было.
Вторичные конечные точки. Частота выявления ретинопатии у пациентов с СД 2-го типа, ранжированная по времени дебюта заболевания, представлена на рис. 1. Согласно результатам попарного сравнения с учетом поправки Беньямини—Хохберга, время, прошедшее с момента диагностики СД 2-го типа, не являлось фактором, от которого зависела встречаемость ретинопатии. Данный результат противоречит полученному при оценке отношения шансов (ОШ) и в модели логистической регрессии, что будет более подробно освещено в статье далее.
Рис. 1. Частота выявления диабетических изменений на глазном дне у пациентов с СД 2-го типа в подгруппах в зависимости от времени, прошедшего с момента диагностики СД, n=239.
Среди пациентов с ретинопатией у 19 (8,12%) уровень HbA1c был ≤7,5%, а у 26 (19,55%) превышал 7,5% (p=0,002), что подтверждает прямую связь между уровнем HbA1c и частотой развития ДР.
Сводные данные о частоте выявления ретинопатии, ранжированные по стажу СД и уровню HbA1c, представлены на рис. 2, демонстрирующем бόльшую встречаемость ДР у пациентов с повышением уровня HbA1c и большей длительностью СД.
Рис. 2. Частота выявления ДР в группах пациентов с уровнем HbA1c ≤7,5% и >7,5% в зависимости от времени, прошедшего с момента диагностики СД 2-го типа, n=239.
Среди 48 курящих пациентов ДР была диагностирована у 5 (10,42%), а среди 319 некурящих — у 40 (12,54%; p=0,856), что свидетельствует об отсутствии прямой связи между курением и частотой развития ДР. Отсутствие связи было зафиксировано и между уровнем АД и частотой развития ДР. Так, среди 237 пациентов с нормальным АД ДР была выявлена у 24 (10,13%), а среди 130 с повышенным АД — у 21 (16,15%) (p=0,129). Однако при последующей оценке ОШ было установлено, что повышенное АД значимо повышает шанс развития ДР, о чем более подробно будет сказано далее.
Поисковые конечные точки. Для оценки влияния различных факторов на развитие ДР произведен анализ методом логистической регрессии. Статистически значимое влияние оказывала только длительность СД свыше 10 лет (оценка ± ст. ошибка — 1,241±0,381; p<0,001 при критерии для модели χ2=28,988; p<0,001). Такой же результат был получен при оценке влияния различных факторов на вероятность развития ДР и с помощью модифицированной модели логистической регрессии.
В модифицированной модели оценки ОШ (табл. 3) вероятность развития ДР повышают:
— длительность СД свыше 10 лет;
— повышенное АД;
— уровень HbA1c >7,5%.
Таблица 3. Оценка влияния различных факторов на развитие ДР: ОШ в модифицированной модели
| Показатель | ОШ | 2,5% ДИ | 97,5% ДИ |
| Длительность СД ≥10 лет | 3,354 | 1,652 | 7,137 |
| Повышенное АД | 2,332 | 1,181 | 4,630 |
| HbA1c >7,5% | 2,150 | 1,083 | 4,331 |
Обсуждение
В ходе исследования установлена распространенность бессимптомной ретинопатии на уровне 12,26%. Согласно международным данным, этот показатель был выше [21, 22]. Так, в результате неинтервенционной ретроспективной программы выявления ДР у пациентов с СД 1-го или 2-го типа, проведенной в Великобритании, было определено, что среди 35 873 пациентов с СД у 23 245 (64,8%) признаки ДР отсутствовали, у 10 447 (29,1%) зарегистрирована легкая форма непролиферативной ДР, у 1280 (3,6%) — среднетяжелая форма непролиферативной ДР, а у 901 (2,5%) — пролиферативная ДР. Таким образом, частота выявления изменений на глазном дне у пациентов с СД 1-го или 2-го типа в данном исследовании составила 35,2% [5]. Полученные данные также согласуются с результатами проспективного интервенционного исследования P. Ruamviboonsuk и соавт. (2022), которые определили, что среди 7651 обследованного пациента с СД, у которых выполнили фоторегистрацию глазного дна, у 2412 (31,5%) диагностировали ДР, ДМО, другие изменения на глазном дне, не подающиеся градации, или снижение остроты зрения [21].
В исследовании Ф.Е. Шадричева и соавт. [15] распространенность пролиферативной ДР составила 14,2% среди пациентов с СД 1-го типа и 20,9% среди пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулинотерапию. По данным Д.В. Липатова и соавт. [16], распространенность ДР среди взрослых (18 лет и старше) с СД 1-го типа составляет 35,25%, а при СД 2-го типа — 16,67%.
Более низкая распространенность ДР в нашем исследовании, вероятнее всего, связана с размером выборки (в нашем исследовании для достижения 5% целевой общей ширины 95% двустороннего ДИ требуется обследование 1436 пациентов), а также с возрастными характеристиками исследуемых, в частности с включением детей от 11 лет и неравномерной представленностью старших возрастных групп. Большее число случаев ДР у женщин и пациентов с СД 2-го типа в нашем исследовании, вероятно, связаны с преобладанием таких пациентов в сформировавшейся выборке.
В нашем исследовании статистически не было выявлено прямой связи между временем, прошедшим с момента диагностики СД 2-го типа, и встречаемостью ретинопатии. Полученные данные соотносятся с отечественными данными 2009 г.: у пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулинотерапию, этой зависимости также не наблюдалось [23]. Что касается отсутствия связи между курением и встречаемостью ретинопатии, возможно, это связано с незначительными изменениями кровотока на фоне курения у коморбидных пациентов старшей возрастной группы, что было показано в исследовании Б.З. Сиротина и соавт. [24].
Выявленные в нашем исследовании факторы риска развития ДР (длительность заболевания свыше 10 лет, повышенное АД и уровень HbA1c >7,5%), а также более частое поражение обоих глаз соотносятся с международными и отечественными данными [23, 25, 26] и указывают на системный характер поражения микроциркуляторного русла при СД и его корреляцию с изменениями в сетчатке глаза. Так, в международных исследованиях подчеркивается наибольший вклад в развитие ДР у пациентов СД 2-го типа системных факторов [26]; также имеются данные о наличии значимой связи между тяжестью ДР и временным интервалом, прошедшим с момента постановки диагноза СД 2-го типа до первого осмотра глазного дна [27].
Заключение
Рост распространенности СД и сохраняющаяся тенденция поздней диагностики его осложнений, в частности офтальмологических, диктуют необходимость создания и внедрения мероприятий по их профилактике и ранней диагностике.
Мировой опыт скрининга ДР с помощью двухпольной фотофиксации глазного дна показал свою эффективность в выявлении бессимптомной ДР, быстроту и простоту проведения без дополнительной нагрузки на специалиста первичного звена, снижение финансовой нагрузки на государство и пациента в отдаленном периоде за счет своевременного выявления ранних признаков ДР и снижения необходимости в дорогостоящем лечении.
Учитывая перечисленные достоинства зарубежного опыта, нами был организован «прототип» скрининга ДР с использованием двухпольной мидриатической фундус-фотографии на минимальном числе пациентов, достаточном для получения статистически значимых результатов.
За один непродолжительный визит был получен большой объем данных о каждом пациенте с возможностью последующего детального анализа и оценки изменений его сетчатки в динамике за счет проведенной фотофиксации. Полученные результаты, часть которых будет представлена в последующих публикациях, подчеркивают эффективность применения такого метода в качестве скринингового для ДР. А создание в будущем единого реестра пациентов с ДР и включение фоторегистрации глазного дна в обязательный перечень обследований в рамках диспансеризации больных с СД способствовали бы повышению осведомленности пациентов о своем заболевании и профилактике снижения зрительных функций у данной категории больных.
Благодарности
Выражаем признательность всем коллегам, которые оказывали помощь в выполнении исследования, в частности Ф.Е. Шадричеву (Санкт-Петербург), А.Н. Трубилину (Москва), Г.Т. Хачатряну (Москва), С.Р. Шишкиной (Пермь), М.В. Карпенко (Санкт-Петербург), Д.В. Нестереву (Ижевск), А.Д. Коровиной (Москва), ООО «Карл Цейсс» и лично В.А. Стреженцовой за предоставление фундус-камеры, АО «Рош-Москва» за помощь в организации профессиональной статистической обработки результатов после проведения скрининга.
Финансирование работы. Работа проведена при поддержке компании «Л’Окситан» в рамках выполнения их социальной программы EyeCare и РетинаФонда (Фонд исследований и лечения заболеваний сетчатки глаза) в рамках благотворительной программы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Т.А.
Сбор и обработка материала: В.А., А.Б., Д.М.
Статистическая обработка: Т.А., Ж.О.
Написание текста: Ж.О., В.А., А.Б.
Редактирование: Ж.О.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.