Появление в клинической практике принципиально новых топических препаратов, обладающих селективной иммуносупрессивной активностью, стало событием, сравнимым с внедрением в практику кортикостероидных (КС) наружных препаратов. В течение последнего десятилетия за рубежом и в России успешно используются топические ингибиторы кальциневрина, которые обладают выраженными противовоспалительными свойствами и не оказывают побочных эффектов, характерных для КС наружных средств.

Один из таких препаратов - такролимус (Протопик) - нестероидный клеточно-селективный ингибитор, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Основной эффект такролимуса обусловлен ингибированием фосфатазной активности кальциневрина, что делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию в ядро клетки ядерного фактора активированных T-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточно­го иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и гамма-интерферон). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-10; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. В то же время такролимус подавляет экспрессию высокоаффинных Fc&egr;RI-рецепторов клетками Лангерганса и препятствует дегрануляции тучных клеток, базофилов и эозинофилов, образованию провоспалительных цитокинов, снижая экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 и Е-селектина при повреждении сосудов. При этом такролимус не влияет на синтез коллагена, не вызывает вазоконстрикцию и подавляет активацию клеток Лангерганса, что отличает его механизм действия от такового у КС [1, 2].

Немаловажной составляющей применения иммуносупрессорных препаратов, в частности ингибиторов кальциневрина, является их возможная связь с повышенным риском развития онкологических заболеваний. Такая информация действительно была опубликована FDА США (2005 г.), однако она касалась системного применения ингибиторов кальциневрина и не относилась к топическим препаратам. Более того, в контролируемых рандомизированных исследованиях было показано, что применение топических ингибиторов кальциневрина вызывает меньшую вероятность развития немеланоцитарного рака и лимфом кожи, чем плацебо и топические КС [3, 4].

Таким образом, ингибиторы кальциневрина являются иммуномодулирующими препаратами, способными проникать в кожу, и при наружном применении не приводят ни к побочным реакциям, характерным для КС, ни к общей иммуносупрессии, характерной для системных иммуносупрессоров [5].

Безусловно, такой широкий спектр механизмов действия и доказанная безопасность такролимуса обусловливают возможность его применения в клинической практике при различных хронических заболеваниях кожи, относящихся к иммунозависимым. Ведущая роль иммуноопосредованного воспаления в патогенезе характерна для множества заболеваний: атопического дерматита, экземы, псориаза, витилиго, ограниченной склеродермии и многих других. Все эти дерматозы являются стероидчувствительными, однако в последние годы довольно часто отмечается торпидное течение, резистентное к традиционной терапии, а также прогнозируемые местные и системные побочные эффекты КС-пре­паратов. Следует иметь в виду и стероидофобию. Все это обусловливает поиск новых эффективных и в то же время безопасных средств, обладающих противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами и высокой комплаентностью. Следует понимать, что вопрос о полной замене КС-препара­тов пока не стоит - речь идет лишь о возможной сопоставимой альтернативе, столь необходимой в клинической практике, особенно в детской, а также при локализации процесса на участках кожи с повышенной чувствительностью.

На сегодняшний день такролимус широко применяется при атопическом дерматите, при этом его высокая эффективность и безопасность доказана в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях [5, 6]. Показаниями для назначения такролимуса является атопический дерматит у детей (с 2 лет) и взрослых с легким, среднетяжелым и тяжелым течением процесса как короткими курсами, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием (12 мес) [7, 8]. При этом эффективность такролимуса сопоставима с сильными топическими КС (III класс по европейской классификации) и превосходит пимекролимус (другой блокатор кальциневрина), а также КС слабой и умеренной активности (I-II класс) [9, 10].

В последние годы достаточно активно изучается эффективность применения такролимуса при других иммуноопосредованных стероидчувствительных заболеваниях. Данные обзора литературы, а в большинстве случаев это клинические исследования, показали, что при ряде дерматозов такролимус высоко эффективен. И хотя в некоторых работах ожидания оказались более высокими, чем полученный результат, данное направление является весьма перспективным и требует более длительного времени для анализа полученного опыта. Ниже приводятся сведения о применении такролимуса при различных дерматозах. Несмотря на то что в ряде случаев эти данные носят характер единичных клинических наблюдений, они, на наш взгляд, могут стать определенным руководством для дальнейших научных исследований.

Исследования по эффективности и безопасности такролимуса в соответствии с доказательной базой уровня А и В, помимо атопического дерматита, имеются при следующих заболеваниях: инверсный и себорейный псориаз, себорейный дерматит, контактный дерматит, хроническая экзема кистей, эрозивная форма красного плоского лишая, витилиго. Исследования при других заболеваниях, перечисленных в данной статье, имеют доказательную базу С, либо носят характер единичных наблюдений, что требует дальнейшего изучения.

Стандартом наружного лечения псориаза являются топические КС и кальципотриол, при этом для первых, помимо побочных эффектов, характерно развитие тахифилаксии и синдрома «отмены»; кальципотриол же обладает раздражающим действием и не применяется при поражении лица, складок, пустулезном псориазе. Применение такролимуса при псориазе является патогенетически обоснованным при инверсном (локализация в складках кожи, на гениталиях) и себорейном псориазе (локализация на лице, ушных раковинах, шее), когда использование КС или кальципотриола ограничено. Отмечается высокая эффективность 0,1% мази, что делает ее препаратом выбора при данных клинических разновидностях псориаза [11, 12]. В то же время имеются сведения о положительных результатах лечения больных с генерализованной формой пустулезного псориаза, рефрактерного к терапии КС [13]. При остальных формах недостаточную эффективность можно объяснить тем, что, являясь довольно крупной молекулой, такролимус в недостаточной степени проникает в бляшки с выраженным гиперкератозом.

Немаловажным фактором в развитии и поддержании воспалительного процесса при себорейном дерматите является колонизация Pityrosporum ovale и Malassezia furfur. В отношении последнего возбудителя такролимус оказывает противогрибковый эффект. При локализации процесса на коже лица, волосистой части головы такролимус вызывает выраженное положительное воздействие на клинические симптомы дерматоза как при умеренном, так и при тяжелом течении, что подтверждается результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14, 15]. Лечебный эффект от применения такролимуса по сравнению с таковым у КС-препаратов более отсрочен (2 нед), однако общая терапевтическая эффективность сопоставима. Также имеются данные о профилактическом действии 0,1% мази такролимуса при себорейном дерматите в период ремиссии, в том числе при применении по интермиттирующей схеме (1-3 раза в неделю), что позволяет осуществлять длительный контроль над заболеванием [16]. Таким образом, в обозримом будущем такролимус может стать методом лечения себорейного дерматита, альтернативным КС-препара­там.

Основные исследования эффективности применения такролимуса при контактном дерматите касаются пациентов с аллергией на никель. Публикации об эффективности и безопасности препарата при дерматитах, вызванных другими триггерами, носят единичный характер, что означает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. При контактном дерматите на никель эффективность 0,1% мази такролимуса сопоставима с действием сильных КС-препаратов, однако возможность длительного применения и отсутствие побочных эффектов позволяют считать его препаратом первой линии при лечении контактного дерматита на никель [17].

Широкая распространенность хронической экземы кистей, постоянно рецидивирующее течение обусловливают поиск новых эффективных наружных средств терапии. Основными триггерными факторами дерматоза являются ирританты и аллергены, которые, как правило, не могут быть полностью элиминированы, поэтому в коже постоянно наблюдается иммуноопосредованное воспаление различной степени выраженности, что, в свою очередь, требует длительного использования, в частности, КС-препаратов. Изучение применения 0,1% мази такролимуса при экземе кистей показало наибольшую эффективность при аппликациях 2-3 раза в день, в ряде случаев - под окклюзию, при этом системная абсорбция минимальна и не отличается от таковой при использовании препарата без окклюзии, что свидетельствует о безопасности данной методики [18].

Красный плоский лишай с поражением слизистой оболочки полости рта достаточно сложно поддается лечению. В связи с этим сообщения об эффективности применения ингибиторов кальциневрина, в том числе при эрозивных и язвенных поражениях, являются весьма обнадеживающими [19]. Патогенетическая направленность, безопасность, возможность длительного применения предопределяют весьма многообещающие терапевтические перспективы такролимуса при данном дерматозе. Однако имеются сведения о повышении уровня такролимуса в системном кровотоке после длительных аппликаций на слизистую оболочку ротовой полости. Данный вопрос требует дальнейшего из­учения.

Витилиго относится к аутоиммунным хроническим заболеваниям. Наибольшей эффективностью при витилиго обладают различные методы фототерапии, однако репигментация наблюдается в 30-50% случаев, а достигнутые результаты в половине случаев носят преходящий характер. Данные последних лет содержат информацию об эффективности применения такролимуса (репигментация более 70%) в терапии витилиго в составе комплексного лечения. Считается, что применение такролимуса может способствовать репигментации кожи с сопоставимой с КС-препаратами эффективностью, при этом наилучшие результаты отмечаются при локализации процесса на коже лица [15, 20]. При комбинации с эксимерным лазером или узкополосной средневолновой (311 нм) ультрафиолетовой терапией эффективность значительно повышается [20, 21].

В настоящее время продолжается изучение механизмов развития склероатрофического лихена, характера течения его различных клинических форм, эффективности комплексной терапии. При этом ряд авторов рассматривают заболевание как самостоятельную нозологическую форму, отличную от локализованной склеродермии и атрофической формы красного плоского лишая, тогда как другие исследователи считают его разновидностью склеродермии. В любом случае локализация процесса на слизистой оболочке наружных половых органов, субъективные жалобы в значительной степени снижают качество жизни данной категории пациентов. Лечение больных склероатрофическим лихеном аногенитальной локализации длительное, что ограничивает применение КС-препаратов. Согласно результатам проведенных исследований, применение низких концентраций 0,03% мази такролимуса у детей 1-2 раза в день на протяжении 16 нед, а затем 2 раза в неделю до 10 мес при склероатрофическом лихене аногенитальной локализации способствует достижению клинической ремиссии [22]. У взрослых пациентов рекомендуется применение 0,1% мази такролимуса 2 раза в день на протяжении 6-16 нед, при этом эффективность сопоставима с КС-препаратами, а длительность ремиссии составляет 24 нед [23, 24].

Розацеа - заболевание сосудистого генеза преимущественно кожи лица, отличающееся хроническим прогредиентным течением и рефрактерностью к проводимой терапии. В настоящее время имеются данные о патогенетическом значении нарушений иммунной системы в виде снижения количества T-супрессоров, повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов. Опираясь на эти данные, становится очевидно, что такролимус обладает терапевтическим потенциалом при розацеа [25, 26].

Особую форму данного заболевания представляет собой стероид-индуцированная розацеа, которая развивается в результате длительного использования топических КС. Данные исследования по применению такролимуса в сочетании с системными антибиотиками у пациентов, применявших наружные КС на протяжении от 1 мес до 20 лет, показали высокую эффективность комбинированной методики и позволили авторам предложить данную комбинацию как метод выбора при стероидной розацеа [15, 27].

В свете этих данных перспективным может оказаться опыт применения такролимуса, например, по интермиттирующей схеме, при отмене КС-препаратов с целью предупреждения синдрома отмены.

Стандартом лечения кожных форм красной волчанки являются наружные фторированные КС, длительное применение которых сопряжено с развитием прогнозируемых побочных эффектов.

В этом плане ингибиторы кальциневрина могут представлять определенную альтернативу КС. Механизм действия такролимуса, направленный на подавление иммуноопосредованного воспаления в коже, и отсутствие влияния на синтез коллагена позволяют успешно и длительно применять его для лечения различных клинических форм красной волчанки. Аппликации 0,1% мази такролимуса 2 раза в день эффективны в лечении кожных поражений, резистентных к стандартным видам терапии, при подострой и системной красной волчанке [28, 29]. Однако при дискоидной красной волчанке эффективность оказалась значительно ниже, чем можно было бы ожидать: по-видимому, это связано с недостаточным проникновением препарата в очаги, чему препятствует выраженный фолликулярный гиперкератоз [30].

Большое количество данных о применении такролимуса в лечении различных дерматозов, по­явившихся в последние годы, не позволяют в одном обзоре охватить все нозологии, в связи с чем в таб­лице представлены наиболее значимые, потенциально перспективные показания для применения такролимуса в дерматологии.

В то же время в литературе имеются сообщения об отсутствии эффективности такролимуса при очаговой и рубцовой алопеции, пруриго у пациентов, находившихся на гемодиализе, панникулите, фотоиндуцированной эритеме [31].

В заключение следует отметить, что такролимус является высокоэффективным иммуномодулирующим препаратом, уже нашедшим применение при лечении многих дерматозов. Полученные результаты свидетельствуют о сравнимой с сильными топическими КС эффективности и при этом показывают высокий профиль местной и системной безопасности. Мазь такролимуса может успешно использоваться в терапии как кратковременно, так и длительно в качестве поддерживающей терапии для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии. Таким образом, использование такролимуса в дерматологии обеспечивает широкие перспективы, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.