Изучение вопросов патогенеза и лечения розацеа является актуальной проблемой современной дерматологии. Розацеа считают одним из дерматологических заболеваний, включенных в группу акнеформных дерматозов. Термин акнеформные дерматозы объединяет заболевания с характерным поражением сально-фолликулярного аппарата, пре-имущественно кожи лица, с проявлениями в виде эритемы, папуло-пустулезных высыпаний и различных поствоспалительных дефектов. Розацеа чаще встречается у светлокожих женщин в возрасте 30—50 лет, имеющих определенную генетическую предрасположенность к транзиторному покраснению кожи лица, реже — шеи и так называемой зоны декольте. Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость розацеа в Северной Америке составляет 5—7%, в странах Европы — 1,5—10%, в РФ — 5—7% [1]. Высокая распространенность заболевания, хроническое рецидивирующее течение, выраженные психоэмоциональные расстройства, резкое снижение качества жизни пациентов ставят перед исследователями задачу дальнейшего изучения патофизиологических особенностей розацеа и совершенствования терапии.

Среди провоцирующих экзогенных факторов отмечают инсоляцию (естественное и искусственное ультрафиолетовое излучение), воздействие на кожу высоких и низких температур окружающей среды, питание и ряд других факторов. Выявлена ассоциация розацеа с патологией пищеварительного тракта, дисфункцией эндокринной системы, изменениями в сально-волосяном аппарате и соединительной ткани дермы, иммунными нарушениями, психовегетативными расстройствами, наличием микроорганизмов на кожном покрове.

Розацеа имеет несколько клинических форм. В настоящее время в России используется классификация Американского национального комитета по розацеа [2, 3], которая выделяет четыре подтипа и один вариант заболевания: эритемато-телеангиэктатическая (подтип 1); папуло-пустулезная (подтип 2); фиматозная (подтип 3) и офтальмическая розацеа (подтип 4). Выделяют вариант гранулематозной розацеа, которая чаще встречается у людей с темной кожей. Ранее считалось, что наблюдается стадийность заболевания с прогрессированием от одного подтипа к другому. В настоящее время врачи склоняются к тому, что различные варианты заболевания могут наблюдаться одновременно; любой из подтипов может сохраняться длительно с утяжелением течения, но без перехода в другой подтип [4]. Вопрос классификации продолжает обсуждаться [5], что показывает сложность с определением, имеют ли разные подтипы заболевания единый или различающийся патогенез. Частота встречаемости подтипа 1 в 4 раза выше, чем подтипа 2 [4, 6, 7]. Однако к дерматологам чаще обращаются больные именно с подтипом 2, поскольку для адекватной терапии требуется проведение дифференциальной диагностики и индивидуальный подбор препаратов. Подтип 3 встречают у 1—4% пациентов с розацеа, чаще у мужчин [6, 7]. Таким образом, основной формой розацеа в практике врача-дерматолога является подтип 2 заболевания.

В настоящее время патогенез розацеа неясен. Выявлены многие факторы, играющие роль в запуске патологического процесса и его поддержании. Розацеа имеет генетическую предрасположенность. A. Chang и соавт. [8] выявили уникальный полиморфизм одного из генов, а также отличия по частоте встречаемости генов ГКГС II класса HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01 и HLA-DQA1*05:01. N. Aldrich и соавт. [9] изучали частоту встречаемости розацеа у близких родственников и показали, что около 50% случаев заболевания связаны с генетической предрасположенностью. Авторы выявили связь с прочими факторами, включая влияние инсоляции, употребление алкоголя и табакокурение, кардиологические заболевания, ожирение и возраст. Выявляется связь розацеа с рядом системных хронических заболеваний: гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, гиперлипидемией, артериальной гипертензией, метаболическими расстройствами, сахарным диабетом, целиакией, ревматоидным артритом и глиомой.

Возможно, что патогенез отдельных форм может отличаться. Первичным и основным признаком розацеа является распространенная эритема в центральной части лица, обычно симметричная. Вероятно, что такая локализация связана с анатомическими особенностями сосудов этой зоны лица, с высокой плотностью сальных желез и физиологией нервных волокон. Выделяется начальная форма — прерозацеа, при которой эритема возникает эпизодически [7]. На этом этапе основным патологическим признаком является дилатация кровеносных сосудов без признаков воспаления и фиброза. Расширение сосудов приводит к увеличению их проницаемости, что проявляется отеком разной степени тяжести. По-видимому, анализ патогенеза розацеа надо начинать с изучения именно прерозацеа и пусковых механизмов, вызывающих дилатацию сосудов.

Регуляция кровоснабжения кожи осуществляется симпатическими адренергическими сосудосуживающими волокнами. При повышении температуры кожи (инсоляция, повышенная температура окружающей среды, горячие напитки, острая пища, продукты с сосудорасширяющим действием, ниацин) сосуды расширяются, что приводит к увеличению объема крови в 3—4 раза. К медиаторам нейрогенной вазодилатации относят АТФ, гистамин, дофамин, серотонин, простагландины, нейротрансмиттер вещество Р и ряд других.

Одним из основных продуцентов вазоактивных веществ в коже являются тучные клетки. Медиаторы тучных клеток регулируют микроциркуляцию крови, проницаемость сосудов, миграцию гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов, тонус гладких мышц сосудов. Индукторами дегрануляции тучных клеток могут являться физические факторы (холод, инсоляция, вибрация, давление), химические вещества (лекарства, аллергены, компоненты комплемента, гормоны, аутоантитела), антимикробные пептиды и другие стрессовые молекулы (алармины), продуцируемые эпителиальными клетками. Известно, что повышенная инсоляция, а также лекарственные препараты, в частности кортикостероидные гормоны, могут быть причиной запуска патологического процесса при розацеа [10, 11]. Поскольку заболевание имеет, по крайней мере, в 50% случаев генетическую предрасположенность, но чаще всего развивается после 30 лет, то можно предположить многократную активацию дегрануляции тучных клеток без последствий в течение длительного времени, после чего запускается необратимый процесс, приводящий к патологии. Одним из возможных механизмов запуска необратимого процесса является генетически опосредованная гиперреактивность врожденной системы иммунитета, к которой относятся не только тучные клетки, но и эпителиоциты. Эпителиальные клетки как слизистых оболочек, так и всех органов синтезируют антимикробные пептиды (дефензины), а также прочие гуморальные факторы (хемокины, цитокины, протеазы и РНКазы), которые являются одной из первых линий защиты организма от патогенов. Часть этих факторов продуцируется конститутивно, что обеспечивает естественную бактерицидность кожи и пота, часть выбрасывается при повреждении барьера, увеличении концентрации патогенов, прочих стрессах кожи. Индуцируемые факторы относятся к группе аларминов. В коже как конститутивные, так и аларминовые факторы могут продуцироваться клетками эпителия, себоцитами, тканевыми макрофагами, эндотелием сосудов, тучными клетками. Из конститутивных факторов лучше всего изучены дефензины. Идентифицированы α-, β- и θ-дефензины, из которых в коже конститутивно секретируются β-дефензины (hBDs) 1—4 [12, 13]. hBDs проявляют широкий спектр цитотоксической активности в отношении бактерий, грибов и вирусов. Все hBDs являются катионными пептидами, встраивающимися в мембраны клеток микроорганизмов, что приводит к нарушению их целостности. Наиболее заряженные дефензины, например hBDs 3, являются наиболее токсичными [14]. При действии факторов стресса появляется продукция hBDs de novo, что стимулирует выработку цитокинов/хемокинов, участвующих в патогенезе различных кожных заболеваний [12, 13, 15, 16]. Усиление синтеза hBDs и прочих аларминов стимулирует клеточную пролиферацию, ускоряет ангиогенез, стимулирует приток нейтрофилов и лимфоцитов. Дефензины относятся к группе антимикробных пептидов и белков (AMPs). Кроме дефензинов к AMPs относятся кателицидины, отличающиеся по структуре от дефензинов. У человека идентифицирован только один кателицидин — катионный антибактериальный полипептид с массой 18 кДа, из которого в результате протеолитического гидролиза в нейтрофилах и кератиноцитах получается пептид LL-37, роль которого показана при розацеа [17]. Пептид LL-37 конститутивно секретируется нейтрофилами, тучными клетками и макрофагами [18]. В группу AMPs можно включить также S100 белки, у человека идентифицирован 21 такой белок. Эти белки входят в дифференцировочный комплекс кератиноцитов и в большей мере имеют внутриклеточную функцию, но также обладают антимикробной активностью. Показана роль S100A7 при псориазе, отсюда его название «псориазин» [19]. Еще один класс AMPs представлен также катионными белками РНКазами, из которых РНКаза 7 наиболее активна [20]. РНКазы относятся к конститутивным AMPs, но их синтез также усиливается при действии стрессовых факторов.

Основным назначением конститутивно синтезируемых и секретируемых факторов является защита барьеров организма от внешней среды. При нарушении этих барьеров включается индуцируемая стрессом система продукции аларминов de novo, что обеспечивает репарацию барьера. В репарации участвует множество хемокинов, цитокинов, факторов роста эпителия и сосудов [21]. В этом процессе непосредственно участвуют и AMPs hBDs, LL-37, S100A [22].

То что является необходимым для репарации поврежденного барьера тела, может быть и эндогенной причиной заболевания при гиперэкспрессии AMPs и аларминов. Так, роль врожденного иммунитета показана при псориазе. Антимикробные белки и пептиды hBDs, LL-37, S100A и РНКаза 7 гиперэкспрессированы в кератиноцитах у больных псориазом [23, 24]. В мышиной модели псориаза инактивация гена hBD-2 приводила к нормализации кожи [25]. При атопическом дерматите также имеется гиперактивация врожденной системы иммунитета, однако она связана не с повышенной продукцией AMPs (как при псориазе), а с повышенной продукцией ИЛ-4, -5, -10 и -13 особыми клетками врожденной системы иммунитета, которые относятся к лимфоидному ряду, но представляют собой отдельную тканевую субпопуляцию [26—28]. При этом продукция AMPs у больных атопическим дерматитом приближается к норме, за исключением сниженной продукции белка дермцидина DCD [29]. Белок DCD является предшественником пептидов DCD-1L, DCD-1 и других с антимикробной активностью, секретируемых потовыми железами. Данные пептиды являются исключительно конститутивными и обеспечивают бактерицидность пота. У больных атопическим дерматитом снижена концентрация данных пептидов в поте, что может объяснить увеличение обсемененности кожи условно- патогенными микроорганизмами. Вовлеченность врожденной системы иммунитета показана при акне, заболевании, при котором повышена продукция кожного сала, повышена кератинизация, наблюдается колонизация бактериями Propionibacterium acnes. При акне повышена продукция hBD-2, S100A7 и альфа-дефензинов HNP1−3, что ассоциировано с хроническим воспалительным ответом [30]. При акне, так же как при атопическом дерматите, снижена концентрация DCD в поте [31]. Различные отклонения в активности врожденной системы иммунитета наблюдаются и при других кожных заболеванияx, например при системной волчанке и склеродермии [32, 33].

Розацеа характеризуется формированием эритемы, эдемы, ощущением жгучей боли, при этом наблюдается инфильтрация кожи фибробластами и тучными клетками. Гистологический анализ показывает наличие расширенных кровеносных сосудов; признаки ангиогенеза наблюдали только при фиматозной форме розацеа [34]. При всех формах заболевания наблюдается накопление тучных клеток и фибробластов в зоне поражения, что показывает синтез хемокинов и ростовых факторов, вызывающих их миграцию. При эритематозной форме повышено число сенсорных нейронов.

Одним из ключевых медиаторов розацеа считается усиленная продукция пептида LL-37 [35]. В мышиной модели введение LL-37 вызывало эритему, дилатацию сосудов, покраснение, телеангиэктазию, что характерно для розацеа [35]. Механизмы повышенной продукции LL-37 не вполне понятны. В работе K. Yamasaki и соавт. [35] показан повышенный синтез фермента трипсиноподобной сериновой протеазы калликреина 5 в коже больных розацеа, что подтверждает и ряд других исследований [36, 37]. Гипотеза о центральной роли LL-37 в патогенезе высказана в 2007 г. [35, 38], однако она до сих пор продолжает обсуждаться, что связано, по-видимому, с участием и других медиаторов. Отметим, что основным источником калликреина 5 и LL-37 в коже являются тучные клетки [39].

Еще одним участником патологического процесса при розацеа может являться витамин D. O. Ekiz и соавт. [40] показан повышенный уровень витамина D в крови больных розацеа по сравнению с донорами. Сигнальный путь витамина D напрямую связан с синтезом антимикробных пептидов, включая LL-37, а также экспрессию TLR [41—44]. Интересная концепция патогенеза розацеа предложена B. Melnik [45]. Экспрессия АМРs частично регулируется транскрипционными факторами, ассоциированными с трансдукцией сигнала витамина D. Поскольку розацеа распространена больше в холодных странах Европы, то автор предположил, что противомикробного эффекта витамина D достаточно в летнее солнечное время, но недостаточно зимой при низкой освещенности. Автор предположил наличие у северных народов Европы мутации, приводящей к альтернативной, не зависимой от витамина D активации врожденного иммунитета, обеспечивающей достаточную защиту. Повышение инсоляции приводит к повышенной продукции антимикробных пептидов и срыву толерантности.

Ассоциация розацеа с рядом метаболических и аутоиммунных заболеваний (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, инфекцией Helicobacter pylori, гиперлипидемией, артериальной гипертензией, метаболическими расстройствами, сахарным диабетом, целиакией, ревматоидным артритом и другими) может быть связана с общим генезом всех этих патологий, к которому предрасполагает повышенный синтез антимикробных пептидов не только в коже, но и в других органах [46—48].

Вопрос о роли антимикробных пептидов, не только LL-37, в качестве триггерного компонента розацеа вновь обсуждается в обзоре F. Niyonsaba и соавт. [49].

При розацеа на поверхности кожи повышена концентрация клеща Demodex fol и эпидермального стафилококка, принимающих участие в стимуляции воспалительных реакций. В настоящее время клещ Demodex fol не признается обязательной причиной возникновения акнеформных дерматозов. Так, клещ Demodex fol был обнаружен только в 40% случаев в исследовании с участием 226 больных розацеа [50]. Demodex fol, как и Staphylococcus epidermidis, являются представителями резидентной микрофлоры микробиома кожи. Тем не менее ряд исследователей указывают, что клещи Demodex fol способны к патогенному паразитированию и являются наиболее часто выявляемыми микробными агентами при розацеа, которые могут осложнять клиническую картину и течение заболевания. На сегодняшний день выделены два вида клещей рода Demodex: Demodex folliculorum longus и Demodex folliculorum brevis [51]. Группа исследователей в 2007 г. выделила из клеща рода Demodex бактерию Bacillus oleronius, которая стимулирует воспалительные реакции у больных с подтипом 2 розацеа [52]. В последних работах российских ученых показано, что у больных розацеа Demodex fol способствуют развитию островоспалительных морфологических элементов, увеличивают длительность течения заболевания и вероятность рецидивов [53]. Установлено, что при пустулезной и инфильтративно-продуктивной формах розацеа достоверно чаще обнаруживают Demodex folliculorum longus, а у больных с легкой формой заболевания и у здоровых — Demodex folliculorum brevis. Demodex folliculorum longus способствует развитию тяжелых форм розацеа, и этот процесс не зависит от количества особей, обнаруженных в соскобе. Таким образом, данные о значении клеща Demodex fol в развитии розацеа противоречивы; в настоящее время считается, что Demodex fol является одним из отягчающих факторов течения розацеа и может служить через стимуляцию врожденного иммунного ответа дополнительным патофизиологическим триггером воспалительных процессов.

В соответствии с клиническими рекомендациями по ведению розацеа с подтипом 2 заболевания, представленным центрофациальной эритемой и воспалительными очагами, комплексный терапевтический подход должен включать правильный уход за кожей и применение противовоспалительных препаратов для уменьшения воспалительных очагов и эритемы.

Всем пациентам, вне зависимости от подтипа заболеваний, для сохранения нормальной функции эпидермального барьера и уменьшения трансэпидермальной потери воды необходимо рекомендовать тщательный уход за кожей. Одним из провоцирующих факторов являются ультрафиолетовые лучи, соответственно фотопротекция также должна входить в уход за кожей. Правильное применение средств по уходу за кожей может усилить терапевтический эффект и уменьшить риск кожных реакций от применения медикаментозной терапии. Наружное лечение является предпочтительным для всех типов заболевания, за исключением гипертрофического.

Медикаментозная терапия различается в зависимости от подтипа розацеа и включает применение системных антибактериальных препаратов, ретиноидов, ангиостабилизирующих средств. Для наружного лечения розацеа подтипа 2 (папуло-пустулезная розацеа) Российским обществом дерматовенерологов и косметологов рекомендован метронидазол, азелаиновая кислота, клиндамицин и другие препараты. Американское общество по акне и розацеа наряду с метронидазолом и азелаиновой кислотой рекомендует ивермектин крем 1% [3, 7, 54]. Для лечения стойкой эритемы применяют альфа-адреномиметики (бримонидин, оксиметазолин), которые вызывают вазоконстрикцию основных расширенных и увеличенных поверхностных кожных сосудов. Препараты альфа-адреномиметики не должны рассматриваться в качестве альтернативы противовоспалительной терапии, разрешенной для применения при розацеа.

Авторы метаанализа 106 рандомизированных клинических исследований, включивших 13 630 больных розацеа подтипов 1 и 2, сравнили эффективность топических препаратов метронидазола (МТЗ), азелаиновой кислоты (АК), ивермектина (ИВМ), бримонидина и других, а также системных антибиотиков или их сочетаний с топическими препаратами (топические ретиноиды). В нескольких исследованиях была показана достоверная эффективность МТЗ и АК по сравнению с плацебо [55]. В двух исследованиях показали достоверную эффективность ИВМ по сравнению с плацебо. Топический клиндамицин в комбинации с третиноином не был эффективен. Из системных препаратов показана эффективность доксициклина (40—100 мг) и миноциклина (45 мг) в терапии розацеа подтипа 2. Сравнение системного тетрациклина и топического МТЗ показало их равную эффективность. Следует отметить, что за исключением вазоконстрикторных препаратов ни один из методов топической или системной терапии не снимает фоновую эритему [7].

Среди рекомендованных для терапии топических препаратов МТЗ занимает первое место и является базовым для терапии акнеформных дерматозов. МТЗ относится к фармакологической группе противомикробных и противопротозойных препаратов и представляет собой синтетический аналог природного вещества азомицин, продуцируемого Streptomyces spp. (см. рисунок). МТЗ является противомикробным средством широкого спектра действия из группы имидазолов, этот препарат рекомендован при папуло-пустулезной розацеа, ассоциированной с формированием воспалительных очагов, в которых чаще всего локализуются клещи и бактерии, а также инфильтрующие кожу нейтрофилы [56—58]. Кроме противомикробного действия, МТЗ обладает антиоксидантной активностью, что снижает напряжение иммунного процесса в коже [59—61]. Вполне возможно, что МТЗ влияет не только на продукцию и сбор радикалов кислорода. В мышиной модели было показано, что внутрибрюшинное введение МТЗ снижало число циркулирующих нейтрофилов, пролиферацию лимфоцитов, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, продукцию провоспалительных цитокинов [62]. Аналогичные данные получены для человека. Так, системный МТЗ вызывает транзиторную лейкопению и тромбоцитопению [63]. Данных по влиянию МТЗ на синтез AMPs, пролиферацию и синтез цитокинов и хемокинов лейкоцитами крови пока нет. Еще одним из действий МТЗ может быть регуляция нейральных волокон [64].

АК относится к классу карбоновых кислот, содержит две карбоксильные группы и имеет отрицательный заряд (см. рисунок). Одним из механизмов действия может быть инактивация АМPs, имеющих положительный заряд. Показано, что АК проявляет бактериостатическую активность в отношении P. acnes и St. epidermidis, снижает выработку собственных жирных кислот, способствующих возникновению папул, пустул и очаговой/околоочаговой эритемы [54, 55, 65, 66].

ИВМ является производным авермектинов — продуктов жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces avermitilis. По токсичности для теплокровных животных авермектины и ивермектины относятся к первой группе опасности. По структуре ИВМ значительно отличается от МТЗ и АК (см. рисунок). ИВМ имеет в 5 раз бо́льшую молекулярную массу, чем МТЗ и АК, что увеличивает время его выведения из организма. После однократного парентерального введения ИВМ персистирует в организме до 10—14 дней. ИВМ действует на личиночные и половозрелые фазы развития паразитов, усиливает выработку нейромедиатора торможения γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), что приводит к нарушению передачи нервных импульсов, параличу и гибели паразита. Механизмы действия ИВМ при розацеа неизвестны, но можно предположить опосредованное участие ГАМК в торможении нервного возбуждения аксонов, наблюдаемое при розацеа. Прямого участия в передаче нервного сигнала у млекопитающих ГАМК не принимает. При пероральном приеме ИВМ могут наблюдаться симптомы, напоминающие реакцию Мазотти [67, 68]. При топическом применении данных по токсичности ИВМ нет, но больным с предрасположенностью к аллергии использовать топические препараты на основе ИВМ следует с осторожностью.

Одним из представителей топической формы МТЗ является Метрогил гель 1%. Гелевая форма препарата имеет ряд преимуществ. Метрогил гель может применяться при остром и подостром воспалении, не способствует образованию корок, приемлем с косметической точки зрения. Благодаря гидрофильности отсутствуют видимые следы применения, хорошо смывается водой и смешивается с кожными секретами. Биодоступность метронидазола в составе геля выше за счет лучшей проницаемости. При повышении биодоступности увеличивается эффективность и снижается частота нежелательных эффектов при применении лекарственного средства.

Группа российских исследователей [69] провела ограниченные клинические исследования по изучению эффективности и безопасности Метрогил геля 1% в лечении акнеформных дерматозов. В исследовании участвовали 33 пациента с различными клиническими формами и степенью тяжести акнеформных дерматозов (розацеа 57%; розацеа и демодекоз 36%; периоральный дерматит 34%; розацеа и акне 9%). Большинство больных считали триггером развития акнеформных дерматозов инсоляцию и питание. Больные получали комплексную терапию, Метрогил гель 1% наносили в виде аппликации на очаги поражения 2 раза в сутки. Длительность лечения в каждом конкретном случае зависела от нозологии, клинической формы заболевания, выраженности симптоматики и индивидуальной чувствительности и в среднем составляла 4 нед. Результаты проведенного исследования показали высокий уровень безопасности и переносимости Метрогил геля. Врачи и пациенты отметили быстрое купирование остроты заболевания и начало разрешения элементов у всех больных к 7—14-му дню. Осложнений и побочных явлений не наблюдалось. Пациенты также отмечали хорошие косметические качества Метрогил геля, удобство его применения, хорошую сочетаемость с другими средствами.

Розацеа относится к акнеформным дерматозам с неизвестным патогенезом заболевания. Имеющиеся данные позволяют предположить участие врожденной системы иммунитета, вызванное генетически детерминированной повышенной продукцией антимикробных пептидов и аларминов, что постепенно с годами приводит к стойкой дилатации сосудов кожи лица, формированию фоновой эритемы, присоединению воспалительной реакции в виде папул. Провоцирующим фактором является локальное повышение температуры кожи, вызванное ультрафиолетом, острой пищей, алкоголем и т. д. Срыв толерантности возникает постепенно, что характеризует состояние прерозацеа, требующее начинать лечение на этой ранней фазе. Для лечения прерозацеа и особенно розацеа рекомендована топическая терапия, которая снижает напряженность иммунных реакций в коже, а при подтипе 2 розацеа значительно уменьшает размеры папул, пустул и очаговой/околоочаговой эритемы. Одним из наиболее эффективных топических препаратов является МТЗ, что подтверждено многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями и многолетним опытом применения в практике врачей дерматовенерологов и косметологов. Высокая приверженность лечению, фармакоэкономический показатель позволяют рассматривать МТЗ как оптимальное топическое средство для лечения розацеа.

Матушевская Е.В. — orcid.org/0000−0003−4583−0617

Матушевская Ю.И. — orcid.org/0000−0001−5995−6689

Свирщевская Е.В. — orcid.org/0000−0002−5647−9298

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.