Интерес к проблеме акне не уменьшается. Этот дерматоз наиболее распространен среди подростков (поражает до 85% как юношей, так и девушек), что обусловлено прежде всего несовершенством проводимой противоугревой терапии. С одной стороны, невысокая эффективность лечения становится причиной персистенции заболевания с формированием нозогенных психоэмоциональных расстройств преимущественно депрессивного спектра примерно у 40% больных, с другой — дерматоз чреват развитием местных и системных нежелательных явлений [3, 4].

Инициальным звеном патогенеза акне является повышение салообразования (как результат относительной или абсолютной гиперандрогении), ключевым — фолликулярный гиперкератоз, что клинически проявляется открытыми и закрытыми комедонами. В протоке сально-волосяного фолликула (СВФ) обитают аэробные стафилококки и микрококки, факультативные анаэробы Propionibacterium acnes и P. granulosum. Анаэробные условия в нижней части протока СВФ неприемлемы для аэробных бактерий, и поэтому стафилококки и микрококки локализуются в верхней части протока СВФ и не играют существенной роли в патогенезе акне, в отличие от P. аcnes.

Плотность колонизации кожи микроорганизмами P. acnes варьирует с возрастом, достигая максимума к периоду пубертата. Наибольшая плотность P. acnes отмечается в себорейных зонах, поскольку кожное сало является питательной средой для данных микроорганизмов. Установлено, что P. acnes прямо и косвенно оказывает влияние на возникновение как невоспалительных акне (открытые и закрытые комедоны), так и воспалительных (папулы, пустулы, узлы). Внеклеточная липаза микроорганизмов гидролизует триглицериды кожного сала до глицерина, являющегося питательным субстратом для микроорганизмов и свободных жирных кислот, которые обладают комедоногенными свойствами. Антигены микроорганизмов привлекают к СВФ из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины (ИЛ)1α, -1β, -6 и -8; фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), стимулируют систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления — лейкотриен В₄ (ЛТВ₄), который стимулирует нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и монооксида азота (NO).

Воспаление в пределах СВФ является основным фактором формирования папуло-пустулезных и конглобатных акне. В настоящее время идентифицировано 211 генов-индукторов и 18 генов-супрессоров, ответственных за этот процесс. Продукция ИЛ-1α резко повышена в окружности комедона, что способствует гиперкератозу, обусловленному гиперпродукцией кератина типов 6 и 16, а также филлагрина в зоне infrainfundibulum СВФ. Провоспалительные toll-рецепторы типов 2 и 4, расположенные на поверхности иммунокомпетентных клеток, активируются антигенами P. acnes. С другой стороны, уровень антимикробных пептидов, таких как дефенсин 1 и 2, напрямую завит от содержания свободных жирных кислот [3, 4].

Кислород и микроорганизмы расщепляют триглицериды до свободных жирных кислот, обладающих выраженным комедоногенным действием, способствуя тем самым прогрессированию гиперкератоза (также как и продукты перекисного окисления сквалена), что коррелирует с уровнем провоспалительного ИЛ-6. Продукты окисления насыщенных жирных кислот являются лигандами для связывания с PPAR-зоной димерного ретиноид-чувствительного рецептора, в норме ответственного за липогенез и воспаление. Изменение соотношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в составе кожного сала считается инициальным фактором фолликулярного гиперкератоза и последующего воспаления. Известно, что высокое содержание ненасыщенных жирных кислот (линолевой и линоленовой) предотвращает комедоногенез и подавляет продукцию кожного сала (ингибирование фермента 5α-редуктазы). Кроме того, ненасыщенные жирные кислоты обладают выраженной антимикробной и противовоспалительной активностью за счет подавления экспрессии ЛТВ4 [20, 21]. Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, проявляющуюся в виде папул, пустул, узлов и кист.

Высыпания при акне представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне представлены открытыми или закрытыми комедонами (по уровню обтурации протока СВФ). Комедон является «слепком» протока СВФ, состоящим из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом. Открытые комедоны, в отличие от закрытых, примерно в 80% случаев самостоятельно и бесследно разрешаются. Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании — кист. Разрешение комедонов, папул и пустул происходит бесследно. Узлы и кисты после себя оставляют очаги диспигментации и, в зависимости от фибропластического ответа кожи, гипотрофические (ice-pick), гипертрофические или келоидные рубцы. Для оценки степени тяжести акне (СТА) в практике наиболее удобна классификация, предложенная Американской академией дерматологии (в количественной модификации М.А. Самгина и С.А. Монахова, 2002 г.) [2—4]:

— I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) и до 10 папул;

— II степень — комедоны, папулы, до 5 пустул;

— III степень — комедоны, папуло-пустулезная сыпь, до 5 узлов;

— IV степень отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист.

Среди акне-подобных высыпаний наибольшего внимания заслуживают медикаментозное акне и грамнегативный фолликулит, которые в ряде случаев являются неизбежными побочными явлениями нерациональной противоугревой терапии наружными и системными антибактериальными препаратами. Медикаментозное акне характеризуется внезапным началом, распространенными мономорфными высыпаниями (папулы или пустулы) с частым поражением кожи дистальных отделов конечностей. Наиболее распространенными препаратами, способными спровоцировать акне-подобные высыпания, являются туберкулостатики (изоникотиновая кислота, изониазид, этионамид, рифампицин, этамбутол), антиконвульсанты (триметадион, дифенилгидантион, фенитоин, барбитураты), препараты лития, азатиоприн, циклоспорин А, хлоралгидрат, витамины В₁, В₂, В₁₂, D, антибиотики тетрациклинового и стрептомицинового ряда, дисульфирам, тиреостатические препараты, соли золота, медикаменты, содержащие в своем составе йодиды и бромиды (йод-акне, бром-акне), пероральные контрацептивы, содержащие прогестины с андрогенной активностью (левоноргестрел) [3, 4, 9].

Грамнегативный фолликулит — ятрогенное осложнение длительной антибиотикотерапии (системной или наружной). Для типа I характерна сгруппированная в периоральных и периназальных областях (но возможна и другая локализация) сыпь в виде пустул с белесоватым содержимым, окруженных узким венчиком гиперемии; для типа II — папулезно-узловатая сыпь, из элементов которой высеиваются микроорганизмы рода Proteus. Этиопатогенетически в основе данного дерматоза лежит нарушение бактериального биоценоза в СВФ. Длительный прием антибиотиков подавляет жизнедеятельность грамположительной сапрофитной микрофлоры кожи, которая подавляет жизнедеятельность грамнегативных микроорганизмов [4, 13, 31].

Среди наружных антибактериальных средств выделяют препараты эритромицина и клиндамицина, которые назначают при II—III степени тяжести процесса как в качестве монотерапии, так и в комбинации с наружными и системными противоугревыми препаратами. Следует отметить, что на сегодня монотерапия акне местными или системными антибиотиками не рекомендуется; предпочтение следует отдавать комбинированным средствам, включающим агент, препятствующий развитию бактериальной резистентности.

У женщин возможно сочетание местных антибактериальных препаратов и комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным и антиминералкортикоидным действием (джес плюс, ярина плюс). Учитывая, что клинически значимое противоугревое действие этих препаратов проявляется не ранее 3-го месяца терапии, то большинству пациенток с папуло-пустулезными высыпаниями целесообразно на протяжении этого срока назначать наружные антибактериальные препараты, быстро купирующие воспалительную симптоматику [1, 9, 10, 21, 26].

Более медленное заживление воспалительных высыпаний акне обусловлено присутствием медиаторов воспаления, синтезируемых Р. acnes; выраженной резистентностью P. acnes к разрушению нейтрофилами и моноцитами; персистенцией P. acnes (фагоцитированные бактерии остаются жизнеспособными длительное время, несмотря на антимикробное воздействие). К тому же гиперсекреция сала не позволяет создать необходимую концентрацию антибиотика в протоке СВФ [11, 20]. Исходя из этого следует, что для снижения массы P. acnes в высыпных элементах на 10% от их первоначального количества необходим не менее чем 3-недельный срок лечения антибактериальными препаратами [11].

Учитывая, что в течение первых 2—3 нед применения наружных противоугревых средств на основе азелаиновой кислоты, бензоила пероксида, адапалена, третиноина и ретиноевой кислоты неизбежно развитие явлений медикаментозного дерматита, приводящего в ряде случаев к отказу пациента от продолжения терапии, то по параметрам эффективность/переносимость комбинированный препарат для наружного применения эритромицин (4%) + ацетат цинка (1,2%) — раствор Зинерит — является предпочтительными при II—III степени тяжести процесса как в качестве монотерапии акне, так и в комбинации с антиандрогенами и системными ретиноидами на протяжении первых 2—3 мес системной противоугревой терапии [1—4].

Выраженное противоугревое действие раствора Зинерит объясняется его влиянием на все звенья патогенеза акне. Эритромицин связывается с 50S- субъединицей рибосом, которая есть только у бактерий, что ведет к нарушению синтеза всех белков и останавливает рост бактерий. Анализ данных об антибиотикорезистентности демонстрирует четкую закономерность в виде более высокой устойчивости P. acnes, выделенной у больных акне, к препаратам, длительно применявшимся в лечении данного дерматоза. Так, по результатам исследования, проведенного в 13 странах Европы и включившего 304 штамма P. acnes, выделенных с различных участков кожи (77 изолятов), уровень устойчивости к эритромицину составлял 17,1%, клиндамицину — 15,1%, тетрациклину — 2,6%, при 100% чувствительности к бензилпенициллину, ванкомицину и линезолиду [22].

При этом было продемонстрировано, что присутствие цинка позволяет предотвращать развитие бактериальной резистентности к эритромицину. Например, в исследовании B. Dreno и соавт. [34] было установлено, что исходно резистентные к эритромицину штаммы P. acnes (минимальная ингибирующая концентрация не менее 1024 мкг/мл) восстанавливали чувствительность к данному антибиотику при внесении в среду цинка глюконата в возрастающей концентрации (7,5, 15 и 30 мг/л), при этом при максимальной из указанных концентраций чувствительность к эритромицину полностью восстанавливалась.

Однако высокая доля резистентных к эритромицину P. acnes должна рассматриваться как неоспоримое преимущество по сравнению с антибиотиками широкого спектра и низкой устойчивостью к ним со стороны нормофлоры кожи. Бесконтрольное применение «сильных» антибактериальных препаратов при акне — не что иное, как пережитки темного прошлого дерматологии, когда акне относили к группе пиодермий. Эритромицин, не приводя к тотальной элиминации P. acnes с поверхности кожи, не нарушает биоценоз кожи, и тем самым не способствует развитию грамнегативного фолликулита, а оказывает преимущественно лишь выраженное противовоспалительное действие. Концентрация эритромицина (4%) способствует оптимальному проникновению препарата в кожу. Уменьшая микробную обсемененность, эритромицин устраняет или резко ослабляет как второй, так и четвертый факторы патогенеза акне — фолликулярный гиперкератоз и воспаление соответственно [1].

Цинк, входящий в состав препарата, ингибирует фермент 5α-редуктазу I типа, предотвращая тем самым переход тестостерона в дигидротестостерон, и, как следствие, ослабляя инициальный фактор патогенеза акне — андроген-обусловленную гиперсекрецию кожного сала, что способствует себостатическому эффекту [23].

Кроме того, цинк обладает противовоспалительной и антисептической активностью. В исследовании, проведенном V. Jarrousse и соавт. [17], при помощи иммуногистохимического исследования культур клеток человеческих кератиноцитов и образцов кожи человека, подвергавшихся после обработки экстрактом P. acnes 3-часовой инкубации с солями цинка (1 мкг/мл), было продемонстрировано достоверное уменьшение экспрессии TLR-2 рецепторов, отсутствовавшее в контрольной группе. По-видимому, данный эффект является одним из механизмов, обусловливающих противовоспалительное действие цинка. Другой механизм такого действия связан с ингибированием индуцибельной NO-синтазы кератиноцитов (iNOS) — фермента, ответственного за продукцию кератиноцитами NO. В частности, активность iNOS повышена при акне, что приводит к выработке больших количеств NO. Последний в свою очередь взаимодействует с супероксид-анионом (O^2–), что сопровождается образованием пероксинитрита (ONOO^–) — цитотоксического агента, вызывающего повреждение тканей и воспаление [32]. J. Yamaoka и соавт. [33] продемонстрировали, что ионы цинка in vitro ингибируют стимулированную ФНО-α и γ-интерфероном экспрессию iNOS кератиноцитами, что детерминирует противовоспалительный эффект. Помимо ингибирования экспрессии iNOS, возможна также супрессия активности данного фермента под влиянием цинка, опосредованная кальмодулином, что было продемонстрировано в исследовании G. Abou-Mohamed и соавт. [6]. Еще один механизм, за счет которого достигается противовоспалительный эффект цинка, продемонстрированное в исследовании A. Guéniche и соавт. [14], угнетение экспрессии молекул межклеточной адгезии и ФНО-α кератиноцитами, стимулированными интерфероном или никелем. Наконец, описанная выше способность цинка подавлять дегрануляцию тучных клеток и базофилов приводит к снижению концентрации, выделяемых ими медиаторов воспаления, в частности — гистамина.

Также хорошо известны антиоксидантные свойства цинка [7, 27]. Установлено, что цинк уменьшает вызванное УФ-облучением повреждение клеток и их генетического аппарата, повышает устойчивость фибробластов кожи к окислительному повреждению [24, 25]. Цинк обладает доказанным эпителизирующим свойством и принимает важное участие в процессе заживления ран, в том числе при экскориированных акне [19]. Этот эффект опосредован несколькими механизмами. Прежде всего для нормального процесса заживления необходимы цинксодержащие ферменты — матриксная металлопротеиназа и щелочная фосфатаза. Цинк обладает также умеренным антибактериальным действием [19]. Чрезвычайно важным свойством цинка является его способность пролонгировать антибактериальный эффект эритромицина на коже благодаря удерживанию антибиотика в роговом слое эпидермиса [16].

Раствор Зинерит оптимален для монотерапии нетяжелых ограниченных форм акне. В ряде клинических исследований доказана высокая клиническая эффективность препарата Зинерит [8, 15, 18]. Так, в рандомизированном исследовании L. Scha-chner и соавт. [28], проведенном с участием 103 пациентов, продемонстрирована значительно большая эффективность препарата Зинерит по сравнению с 1% гелем клиндамицина фосфата; при этом выраженность и скорость наступления клинического эффекта были достоверно выше при использовании Зинерита. В сравнении с системной антибактериальной терапией препаратом Зинерит также продемонстрировал равную или превосходящую клиническую эффективность. Так, в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном C. Feucht и соавт. [12] с вовлечением 149 пациентов, была показана равная эффективность раствора Зинерит и системной терапии тетрациклином в суточной дозе 500 мг. В другом многоцентровом простом слепом исследовании, проведенном J. Stainforth и соавт. [29] с охватом 105 пациентов, была продемонстрирована более высокая эффективность препарата Зинерит в сравнении с пероральной терапией миноциклином в суточной дозе 100 мг. В двойном слепом исследовании, проведенном J. Strauss и соавт, [30] установлено, что к концу 10-й недели применения раствора Зинерит у больных акне происходит элиминация P. acnes на 98%, а к концу 4-й недели содержание свободных жирных кислот в кожном сале уменьшается на 69%.

Следует отметить быстроту развития клинического эффекта при использовании препарата Зинерит. На основании сопоставления данных из инструкций по медицинскому применению наружных препаратов для лечения акне, зарегистрированных в Российской Федерации, следует, что при использовании бензоила пероксида улучшение наблюдается через 4 нед, стойкое улучшение через 3 мес [35]; азелаиновой кислоты — улучшение через 4 нед, стойкое улучшение через несколько месяцев [36]; адапалена — улучшение через 4—8 нед, стойкое улучшение через 3 мес [37]; наружных препаратов клиндамицина — удовлетворительные результаты через 6—8 нед лечения [38]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Зинерит, видимые улучшения возможны через 2 нед лечения [39]. Согласно данным клинического исследования А.М. Лукьянова и соавт. [40], клиническое улучшение при лечении Зинеритом наблюдалось уже через 4 дня лечения. Наконец, согласно маркетинговому исследованию, в рамках которого было проведено анкетирование 300 пациентов, страдающих акне, респонденты отметили эффект уже на 1-й день лечения препаратом Зинерит [41].

Указанные свойства препарата Зинерит в сочетании с удобством его применения привели к тому, что, по сведениям розничных аптечных продаж IMS, в последние годы данный препарат является одним из популярных противоугревых средств в России. В проведенном А.Ю. Сергеевым и соавт. [5] фармакоэпидемиологическом исследовании терапии акне на основании анонимной оценки результатов лечения самими пациентами, по динамике спроса на основные средства безрецептурного отпуска для лечения акне в Российской Федерации в 2010—2012 гг. приоритет принадлежит раствору Зинерит. Результаты анонимного анкетирования 4660 больных акне (83% женщин, средний возраст 22 года) на сайте www.ugrei.net пoкaзaли преимущества раствора Зинерит по большинству отдельных оценок (в частности, безопасности, удобству и доступности), а также по показателю «стоимость–эффективность».

Успешность терапии акне в значительной мере зависит от приверженности пациента назначенной ему схеме лечения. Установлено, что соблюдают рекомендованную в инструкции схему лечения в среднем 28% пациентов, при этом более высокие субъективные оценки были связаны с более продолжительным использованием препаратов. В данном контексте простота/удобство применения препарата Зинерит и быстрый видимый результат способствуют приверженности пациентов лечению, что положительно сказывается на его результатах.

С помощью аппликатора раствор Зинерит наносится тонким слоем на участок кожи, пораженный акне. Для этого флакон наклоняют вниз с легким нажимом — так образуется действующий раствор. Скорость нанесения можно регулировать силой нажима аппликатора. Примерная разовая доза — 0,5 мл, во флаконе 30 мл. После высыхания раствор становится прозрачным, не оставляет следов на коже и одежде, после его применения возможно нанесение макияжа или применение некомедогенной косметики. При необходимости пациент может наносить увлажняющие кремы через 20 мин после нанесения Зинерита. Препарат необходимо использовать 2 раза в день, средняя продолжительность лечения составляет 10—12 нед. В отличие от наружных препаратов на основе ретиноевой кислоты (и ее производных) и бензоила пероксида, а также системных антибактериальных препаратов групп тетрациклина и фторхинолона, раствор Зинерит не взаимодействует с солнцем (отсутствует фотосенсибилизация), что существенно расширяет его применение в весенне-летний период, а также на курортах с повышенной инсоляцией.

По достижении терапевтического эффекта целесообразно применения цинк-эритромицинового комплекса 1—3 раза в неделю в качестве поддерживающей терапии для максимального продления ремиссии.

У женщин с умеренно-тяжелыми акне, локализованными на лице и туловище, а также имеющих предменструальное обострение процесса после консультации с гинекологом целесообразна базисная терапия микродозированным дроспиренон-содержащим препаратом, назначаемом в режиме «24+4» на срок минимум 6 мес. Учитывая, что клинически значимое противоугревое действие данного метода проявляется не ранее чем после 3—4 мес терапии, целесообразно назначение большинству пациенток на протяжении первых 2—3 мес раствора Зинерит для более быстрого достижения клинического эффекта (без опасности раздражающего действия препарата).

При тяжелых формах акне (конглобатное, резистентное к другим видам противоугревой терапии) как мужчинам, так и женщинам показана терапия системным изотретиноином (изотретиноин+Lidose) в соответствии с суточной дозировкой и суммарной курсовой дозой на срок 8 мес (при минимальной суточной и курсовой дозировках). Учитывая обострение процесса у большинства пациентов в первые 2 мес терапии целесообразно применение раствора Зинерит, позволяющее быстро нивелировать обострение акне.

Цель нашей работы — оценка противоугревой эффективности и переносимости раствора Зинерит в качестве монотерапии у 34 больных (14 мужчин, 10 женщин) акне III степени тяжести (1-я группа); в виде комбинированной терапии у 18 женщин с акне III степени тяжести, получавших в качестве базисной терапии микродозированный дроспиренон-содержащий препарат в режиме дозирования «24+4» (джес плюс) (2-я группа), а также в качестве сопутствующей терапии у 11 больных (8 мужчин, 3 женщин) конглобатными акне, получавших в качестве базисной терапии системный изотретиноин+Lidose (акнекутан) (3-я группа).

Динамика количества открытых и закрытых комедонов, папул, пустул оценивалась до лечения и по его окончании. В указанные сроки наряду с подсчетом элементов акне проводилась процедура определения уровня секреции кожного сала (УСКС) при помощи прибора Sebumeter SM 810 («Cou-rage+Khazaka electronic GmbH», Германия). Принцип действия прибора основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии (в норме УСКС составляет 60—90·10^–6г/см²).

В группе больных, получавших раствор Зинерит в качестве монотерапии, средняя продолжительность лечения составила 74±7 дней — за этот срок комедоны, папулы и пустулы регрессировали на 74,8, 81,6 и 97,4% соответственно (рис. 1). У пациенток с акне III степени тяжести, получавших базисную терапию препаратом джес плюс, продолжительность применения раствора Зинерит составила 56±4 дня — за этот срок комедоны, папулы и пустулы регрессировали на 56,1, 85,4 и 89,1% соответственно (рис. 2). У 11 больных конглобатными акне на протяжении первых 2 мес терапии системным изот-ретиноином+Lidose отмечалось патогенетически обусловленное обострение процесса, которое, учитывая наилучшую переносимость среди наружных противоугревых препаратов, удалось устранить за 34±12 дней при помощи раствора Зинерит.

УСКС (10^–6 г/см²) до и по окончании терапии составил: 216±22 и 179±18,2·10^–6 г/см² у пациентов 1-й группы, 238±27 и 160±16,4·10^–6 г/см² — во 2-й и 252±31 и 138±19,5·10^–6 г/см² — в 3-й группе.

Переносимость терапии раствором Зинерит была хорошей у всех больных. Три пациентки 2-й группы в течение 1-й недели от начала терапии отмечали небольшую сухость кожи после нанесения препарата, которая не потребовала медикаментозной коррекции и самостоятельно исчезла в течение недели. Обобщая наши многолетние результаты применения всех основных наружных противоугревых средств у больных акне, следует подчеркнуть, что наилучшая переносимость отмечена в группе больных, получавших моно- или комбинированную (с антиандрогенными препаратами) терапию раствором Зинерит, а наиболее быстрый противоугревой эффект достигался благодаря отсутствию периода медикаментозного дерматита и обострения акне, неизменно присутствующего в начале курса лечения наружными препаратами с выраженным раздражающим потенциалом (см. таблицу) [2].

Таким образом, действие раствора Зинерит, затрагивающее все звенья патогенеза акне, позволяет рассматривать данный противоугревой препарат в качестве метода выбора:

— у больных с акне II—III степени тяжести и процессом, ограниченным областью лица, в виде монотерапии;

— на протяжении первых месяцев противоугревой терапии у женщин с акне III степени тяжести, получающих базисно антиандрогенные препараты;

— для быстрого купирования обострения процесса у больных, получающих терапию системным изотретиноином по поводу тяжелых форм заболевания.

Результаты собственных наблюдений по эффективности и переносимости терапии поддерживают эту рекомендацию.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.