Акне — хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов. Акне относится к распространенным дерматозам, которым страдают до 80% населения в возрасте от 12 до 24 лет; в то же время в возрастных группах 25—34 и 35—44 лет заболеваемость составляет 8 и 3% соответственно, при этом на тяжелые формы приходится до 20% всех клинических случаев [1].

В этиопатогенезе акне ведущее значение отводят четырем факторам: гиперпродукции кожного сала, фолликулярному гиперкератозу, гиперколонизации Propionibacterium acnes и воспалению [2]. Общепризнанным инициальным звеном является гиперандрогения, которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме. Известно, что кожа является андрогенчувствительным органом, а манифестация акне приходится у большинства пациентов на период пубертата, когда отмечается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на возрастающую активность андрогенов, в частности 5α-дегидротестостерона. Последний регулирует салоотделение и играет определяющую роль в дифференцировке кератиноцитов протока сальной железы. Существование генетически детерминированного типа секреции сальных желез объясняет отсутствие заболевания у части населения в период пубертата, а также наличие разнообразных клинических форм заболевания и степени тяжести дерматоза [3].

К основным синдромам, сопровождающимся абсолютным повышением андрогенов, относятся: синдром поликистозных яичников (центральный или яичниковый генез); гипертекоз яичников (увеличение количества или активности текаклеток); андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников; адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников); болезнь или синдром Кушинга; метаболический синдром (нарушение липидного обмена и сахарный диабет 2-го типа, гиперпролактинемия); нарушения функции щитовидной железы; прием препаратов, обладающих андрогенной активностью. К причинам относительной гиперандрогенемии можно отнести, как правило, генетически детерминированную повышенную активность фермента 5α-редуктазы I типа; повышенную плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов; увеличение свободной фракции тестостерона в крови [4].

Исследования последних лет расширили наши представления о патогенезе акне. При этом ведущая роль в развитии заболевания отводится воспалению, обусловленному активацией врожденного и адаптивного иммунитета — повышенная экспрессия TLRs (toll-подобные рецепторы), расположенных не только на иммунокомпетентных клетках, но и эпителиальных, активация CD4±лимфоцитов кожи, макрофагов, продукция ими цитокинов: IL-1α (принимающего участие в комедоногенезе и активации P. acnes), IL-6, IL-8, IL-12, которые активируют воспалительные сосудистые маркеры (молекулы адгезии и др.), что приводит к формированию воспаления, производству антител и иммунологической памяти [5, 6]. При этом иммунные сдвиги и воспаление (по типу гиперчувствительности замедленного типа) происходят в сальной железе до фолликулярной кератинизации. Данные изменения играют ключевую роль не только в развитии воспалительного процесса, но и в стимуляции сальных желез и формировании комедонов [7].

Одним из актуальных вопросов, касающихся акне, является необходимое обследование пациентов. Поскольку диагностика данного заболевания в большинстве случаев не вызывает затруднений, обследование, как правило, проводят для выявления фоновой патологии и решения вопроса о назначении системной терапии. Необходимость эндокринологического обследования, в которое входит определение уровня общего и свободного тестостерона, дигидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), андростендиона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, диктуется в первую очередь наличием клинических признаков гиперандрогении, в том числе в анамнезе. У пациентов в препубертатном возрасте такие признаки включают: акне, раннее появление запаха пота, оволосение подмышечных впадин и лобка, ускоренный рост, опережение костного возраста, половое созревание, у женщин в постпубертатном периоде наличие таких признаков, как нерегулярный менструальный цикл, гирсутизм, андрогенная алопеция, бесплодие, поликистозные яичники, клиторомегалия и туловищное ожирение [8, 9]. При тяжелом течении акне могут повышаться уровни гормона роста, инсулиноподобного фактора роста, уровень липидов, инсулина, глобулина, связывающего половые гормоны, свободного 17β-гидроксистероида, пролактина, эстрогена, прогестерона, а также патологические значения индекса свободного андрогена.

Биохимический анализ крови рекомендуют проводить перед назначением системных ретиноидов и с целью мониторирования безопасности их применения.

Согласно современной классификации, выделяют следующие степени тяжести акне:

— комедональные акне;

— папуло-пустулезные акне легкой и средней степени тяжести;

— тяжелые папуло-пустулезные акне, узловатые акне умеренной степени тяжести;

— узловатые акне тяжелой степени, конглобатные акне.

Именно степень тяжести в большинстве случаев определяет выбор метода и объема терапевтических мероприятий. Несмотря на обширный арсенал средств топической и системной терапии, лечение пациентов с акне представляет определенные трудности, учитывая разнообразие клинических проявлений дерматоза и различных по тяжести течения форм. Регламентирующим документом при лечении акне являются клинические рекомендации [9], согласно которым системные ретиноиды являются базисными препаратами для лечения среднетяжелых (при неэффективности антибиотиков и топической терапии) и тяжелых форм (препараты первого выбора) акне. В последние годы в клинической практике отмечается тенденция к ограничению назначения системных антибиотиков, что прежде всего связано с антибиотикорезистентностью, которая «ответственна» за 20% случаев, когда лечение неэффективно. В актуальных исследованиях было показано, что антибиотикорезистентность наиболее часто встречается у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением акне, при этом отмечается перекрестная резистентность к клиндамицину и эритромицину как при правильном, так и неправильном назначении антибиотиков [7, 8]. Значительная часть пациентов с акне имеют резистентные штаммы Propionibacterium уже до начала терапии, что связано с передачей данных штаммов при межличностных контактах и в раннем детстве. Так, встречаемость резистентных штаммов в семьях больных акне достигает 86% [7, 8]. В этой связи препаратом выбора системной терапии является изотретиноин.

На сегодняшний день накоплен достаточно богатый опыт применения изотретиноина при акне, доказаны эффективность и приемлемая безопасность. Именно вопросы по улучшению переносимости и безопасности обусловили исследования по созданию инновационной формы изотретиноина — запатентованной технологии Lidose.

Изотретиноин — плохо растворимое соединение, не полностью усваиваемое в пищеварительном тракте. Увеличивая долю растворенной фракции изотретиноина, можно увеличить его усвояемость. Технология Lidose заключается в добавлении двух дополнительных жирорастворимых компонентов (гелюцир и спан), благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в Акнекутане на 13,5%. Это повышает его усвояемость в пищеварительном тракте, в результате чего биодоступность изотретиноина увеличивается на 20% относительно обычной формы изотретиноина, что и позволяет уменьшить дозу изотретиноина в Акнекутане на 20%. Кроме того, за счет более высокой доли растворенной фракции (выше на 13,5%) усвоение препарата в меньшей степени зависит от приема пищи. Это важно, так как при неполном соблюдении пациентом предписаний по приему препарата изотретиноин будет усваиваться не полностью, что приведет к тому, что суточная и курсовая дозировки не достигнут ожидаемых значений, и эффективность лечения будет отличаться от планируемой. При применении Акнекутана этот риск гораздо меньше, так как даже при приеме препарата натощак 70% изотретиноина будет оказывать лечебное действие. Таким образом, рекомендуемая суточная дозировка для Акнекутана отличается от стандартной и составляет 0,4—0,8 мг/кг, курсовая доза — 100—120 мг/кг [10, 11].

Цель исследования — изучить эффективность различных схем применения изотретиноина у пациентов с юношескими акне, акне взрослых и экскориированными акне.

Под нашим наблюдением находились 182 пациента (114 (62,6%) женщин и 68 (37,4%) мужчин в возрасте от 13 до 46 лет) с различными клиническими формами и степенью тяжести акне. Были диагностированы следующие клинические формы: юношеские акне — у 122 (67%) пациентов, акне взрослых (аcnе tarda) — у 44 (24,2%), экскориированные акне — у 16 (8,8%). Распределение пациентов в зависимости от степени тяжести и клинической формы представлено на рис. 1.

В лечении большинства (62,1%) пациентов в прошлом были использованы курсы системных антибиотиков, топической терапии, эффект от которых был либо временным, либо недостаточным. У 53 (29,1%) пациентов наряду с воспалительными элементами отмечались рубцы постакне.

В зависимости от схемы назначения изотретиноина пациенты были распределены на три группы.

— В 1-ю группу (n=97) были включены пациенты с юношеским акне (n=77), акне взрослых (n=20). Больные получали курс с постепенным снижением дозы, суточная доза (начальная доза) Акнекутана составляла 0,6—0,8 мг/кг, по достижении стабилизации процесса (отсутствие свежих воспалительных высыпаний на протяжении 1 мес) дозу до 0,4—0,5 мг/кг на 2—3 мес, далее — до 0,2—0,3 мг/кг на 2—3 мес с последующей отменой препарата. Курсовая доза Акнекутана составляла 100—120 мг/кг. Средняя длительность курса составляла 8—10 мес (в ряде случаев — до 12 мес).

— Во 2-ю группу (n=51) вошли пациенты с акне юношескими (n=26), с акне взрослых (n=21), с экскориированными акне (n=4). Больные получали курс Акнекутана без снижения дозировки: суточная доза Акнекутана составляла 0,5 мг/кг, курсовая доза — около 100 мг/кг. Длительность составляла 8—10 мес.

— В 3-ю группу (n=34) были включены лица преимущественно с экскориированными акне (n=12), с акне взрослых (n=3), со среднетяжелой папуло-пустулезной формой юношеских акне (n=19), в клинической картине которых присутствовали рубцы постакне. Все пациенты принимали низкие дозы — суточная доза Акнекутана составляла 0,3—0,4 мг/кг, длительность курса — до 1 года.

Все пациенты использовали базовую терапию: специализированную косметику (средства по очищению кожи и увлажнению).

Эффективность оценивали по индексу ДИШС (дерматологический индекс шкалы симптомов) по 3-балльной системе ретенционных элементов (открытые и закрытые комедоны), воспалительных элементов (папулы, пустулы, узлы, кисты), рубцов постакне; суммарный индекс при максимальном значении составлял 15 баллов. Общую оценку эффективности выставляли с учетом индекса IGA ((Investigators Global Assessment), где 0 баллов сооветствовало чистой коже, 5 баллов — тяжелому течению; качество жизни пациентов оценивали по индексу ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни).

Мониторинг безопасности включал биохимический анализ крови (до терапии, через 2 и 6 мес от начала терапии) — определяли показатели аспартат- (АСАТ) и аланинаминотрансферазы (АЛАТ), щелочной фосфатазы, холестеринового профиля, триглицеридов; проводили тест на беременность у женщин детородного возраста (длительность контрацептивного периода после лечения составляла 1 мес); учитывали нежелательные явления (ксероз, хейлит, сухость слизистых оболочек, ретиноидный дерматит, конъюнктивит, жалобы со стороны костно-мышечной системы).

В 1-й группе пациентов после курса терапии в соответствии с динамикой ДИШС у всех пациентов отмечалась положительная динамика (рис. 2).

Во 2-й группе динамика была сопоставимой с 1-й группой, однако в отношении узлов, кист и конглобатов значимая эффективность отмечалась в более поздние сроки (рис. 3).

В 3-й группе при назначении низких доз Акнекутана изначально были пациенты преимущественно с экскориированными и папуло-пустулезными акне средней степени тяжести, при этом у части пациентов отмечались лишь единичные узловатые элементы (рис. 4).

Динамика ДИШС была сопоставимой во всех группах наблюдения (рис. 5).

Динамика индекса глобальной оценки IGA также показала сопоставимые результаты эффективности различных схем применения Акнекутана (рис. 6).

По динамике индекса IGA результаты в 1-й группе были следующие: у 89 (91,8%) пациентов отмечалось полное очищение кожи (IGA=0), у 8 (8,2%) — практически чистая кожа (IGA<1). Во 2-й группе у 42 (82,4%) пациентов отмечалось полное очищение кожи (IGA=0), у 9 (17,6%) — практически чистая кожа (IGA<1). В 3-й группе у 18 (52,9%) пациентов отмечалось полное очищение кожи (IGA=0), у 16 (47,1%) — практически чистая кожа (IGA<1, в большей степени за счет наличия рубцов постакне).

При изучении действия различных схем применения Акнекутана на качество жизни пациентов выявлены следующие закономерности. В среднем у пациентов с юношескими акне влияние дерматоза на качество жизни было менее выраженным (ДИКЖ 8,4±1,2 балла), чем у пациентов с акне взрослых (ДИКЖ 14,1±1,6 балла; p<0,001) и экскориированными акне (ДИКЖ 18,3±2,2 балла; p<0,001). Однако после курса терапии у всех пациентов индекс ДИКЖ был ниже 5 баллов. В 1-й группе у пациентов с юношескими акне индекс редуцировал на 64,8% (с 9,1±1,7 до 3,2±1,4 балла; p<0,001), у пациентов с акне взрослых — на 76,5% (с 15,3±1,9 до 3,6±1,5 балла; p<0,001). Во 2-й группе у пациентов с юношескими акне индекс редуцировал на 51,9% (с 8,1±1,4 до 3,9±1,1 балла; p<0,001), у пациентов с акне взрослых индекс ДИКЖ редуцировал на 71,5% (с 13,7±1,6 до 3,9±1,2 балла; p<0,001), у пациентов с экскориированными акне индекс снизился на 74,6% (с 18,9±1,5 до 4,8±0,3 балла; p<0,001). В 3-й группе у пациентов с юношескими акне индекс редуцировал на 63,1% (с 8,4±1,6 до 3,1±1,3 балла; p<0,001), у пациентов с акне взрослых — на 83,1% (с 14,2±1,8 до 2,4±1,5 балла; p<0,001), у лиц с экскориированными акне — на 75,6% (с 17,6±1,4 до 4,3±1,1 балла; p<0,001) (рис. 7).

Мониторинг безопасности включал биохимический анализ крови (до терапии, через 2 и 6 мес от начала терапии). Показатели АСАТ, АЛАТ, щелочной фосфатазы, триглицеридов у части пациентов (11,5%) через 2 и 6 мес имели тенденцию к увеличению, но не превышали 10% от исходных значений. Данная отрицательная динамика не требовала отмены препарата.

Среди нежелательных явлений отмечались ксероз (88,5%), хейлит (55,5%), сухость слизистых (26,9%), ретиноидный дерматит (18,1%), конъюнктивит (7,7%; у пациентов, которые использовали контактные линзы), которые были выражены преимущественно в 1—2-й месяцы приема и в дальнейшем имели тенденцию к уменьшению.

1. При юношеских акне тяжелой степени тяжести (узловатые, кистозные, конглобатные акне) и тяжелых папуло-пустулезных акне наиболее показан курс Акнекутана в дозе 0,6—0,8 мг/кг, по достижении стабилизации процесса (отсутствие свежих воспалительных высыпаний на протяжении 1 мес) дозу снижали в эквиваленте до 0,4—0,5 мг/кг на 2—3 мес и до 0,2—0,3 мг/кг еще на 2—3 мес с последующей отменой препарата. Курсовая доза составляла 100—120 мг/кг. Средняя длительность курса — 8—10 мес (в ряде случаев — до 12 мес).

2. При юношеских акне среднетяжелого течения папуло-пустулезной формы возможно проведение курса Акнекутана без снижения дозировки; суточная доза составляет 0,5 мг/кг; курсовая — около 100 мг/кг. Длительность — 80—10 мес.

3. При экскориированных акне и среднетяжелой папуло-пустулезной форме юношеских акне целесообразно назначение низких доз Акнекутана — 0,3—0,4 мг/кг, длительность курса до 1 года.

4. Различные схемы назначения изотретиноина у пациентов с акне средней и тяжелой степени хорошо переносятся и являются безопасными. Побочные явления со стороны кожи и слизистых оболочек возникают достаточно часто, но носят проходящий характер (степень выраженности значительно снижается со временем), хорошо поддаются увлажняющей местной терапии и не требуют отмены препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: kruglovals@mail.ru ²e-mail: iphk@iphk.ru ³e-mail: kkvd@miackban.ru