Роль полиморфизмов генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) в патогенезе акне

Читать метаданные

Акне (acne vulgaris) — крайне распространенный дерматоз с характерными клиническими проявлениями на коже в виде комедонов (открытых и закрытых), воспалительных элементов (папул, пустул и узлов), рубцов и поствоспалительной пигментации, который, по различным данным, поражает более 90% подростков и приводит к образованию рубцов в среднем у 20% из них. Среди ряда факторов, способных оказывать воздействие на течение заболевания, важное место занимает генетическая предрасположенность, что подтверждается результатами многочисленных исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить значение ОНП генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) в развитии акне средней степени тяжести.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Использовали клинико-анамнестический и молекулярно-генетический методы. В исследовании приняли участие 204 пациента в возрасте от 17 до 46 лет. В основную группу вошли 102 больных акне средней степени тяжести (45 (44,1%) мужчин и 57 (55,9%) женщин) в возрасте от 17 до 44 лет, в контрольную — 102 условно здоровых (41 (40,2%) мужчина, 61 (59,8%) женщина) в возрасте от 18 до 46 лет. Выявлена ассоциация полиморфизмов GG TNF (rs1800629) и АА TGF-β2 (rs1159268) с развитием акне средней степени тяжести, которые повышают риск развития заболевания в 2,5 раза и 3 раза соответственно. Эти данные позволяют использовать названные показатели как маркеры риска развития акне средней степени тяжести.

Ключевые слова:

акне

полиморфизм генов

TNF

TGF-β2

Авторы:

Демина О.М.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID: 0000-0001-9406-2787

Хатаева Д.И.

ORCID: 0000-0002-8955-2084

Потекаев Н.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ГБУЗ города Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы»

ORCID: 0000-0002-9578-5490

Ващенко С.И.

ORCID: 0009-0000-0022-4053

Кузнецова А.А.

ORCID: 0009-0009-5168-0927

Дата поступления:

24.04.2024

Дата принятия в печать:

13.06.2024

Список литературы:

Santer M, Burden-Teh E, Ravenscroft, J. Managing acne vulgaris: an update. Drug and therapeutics bulletin. 2023;62(1):6-10. https://doi.org/10.1136/dtb.2023.000051
Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2020.
Scott-Emuakpor R, Vuthaluru K, Nagre A, Jawed I, Patel PA, Sidhu HK. Role of Oral Retinoids in Treatment of Acne Vulgaris With a Bioinformatics-Based Perspective of Personalized Medicine. Cureus. 2023;4:e38019. https://doi.org/10.7759/cureus.38019
Bhat YJ, Latief I, Hassan I. Update on etiopathogenesis and treatment of Acne. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):298-306. https://doi.org/10.4103/0378-6323.199581
Хатаева Д.И., Демина О.М., Косталевская А.В. Актуальные причины неэффективности изотретиноина при терапии акне. Клиническая дерматология и венерология. 2022;21(6):819-823. https://doi.org/10.17116/klinderma202221061819
Heng AHS, Chew FT. Systematic review of the epidemiology of acne vulgaris. Scientific reports. 2020;10(1):5754. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62715-3
Younis S, Javed Q. The interleukin-6 and interleukin-1A gene promoter polymorphism is associated with the pathogenesis of acne vulgaris. Arch Dermatol Res. 2015;307(4):365-370. https://doi.org/10.1007/s00403-014-1519-x
Hussain S, Iqbal T, Sadiq I, Feroz S, Shafique Satti H. Polymorphism in the IL-8 Gene Promoter and the Risk of Acne Vulgaris in a Pakistani Population. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2015;14(4):443-449.
Демина О.М., Румянцев А.Г., Потекаев Н.Н. Оценка роли полиморфных вариантов генов липидного обмена в патогенезе акне. Клиническая дерматология и венерология. 2023;22(4):418-424. https://doi.org/10.17116/klinderma202322041418
Petridis C, Navarini AA, Dand N, et al. Genome-wide meta-analysis implicates mediators of hair follicle development and morphogenesis in risk for severe acne. Nat Commun. 2018;9(1):5075. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07459-5
Van Steensel MAM. From genome-wide association to biological explanation. Br J Dermatol. 2019;181(6):1113-1114. https://doi.org/10.1111/bjd.18462
Lichtenberger R, Simpson MA, Smith C, Barker J, Navarini AA. Genetic architecture of acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(12):1978-1990. https://doi.org/10.1111/jdv.14385
Heng AHS, Say YH, Sio YY, Ng YT, Chew FT. Gene variants associated with acne vulgaris presentation and severity: a systematic review and meta-analysis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):103. https://doi.org/10.1186/s12920-021-00953-8
Navarini AA, Simpson MA, Weale M, et al. Genome-wide association study identifies three novel susceptibility loci for severe Acne vulgaris. Nat Commun. 2014;5:4020. https://doi.org/10.1038/ncomms5020
Mitchell BL, Saklatvala JR, Dand N, et al. Genome-wide association meta-analysis identifies 29 new acne susceptibility loci. Nat Commun. 2022; 13(1):702. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28252-5
Aisha NM, Haroon J, Hussain S, et al. Association between tumour necrosis-α gene polymorphisms and acne vulgaris in a Pakistani population. Clin Exp Dermatol. 2016;41(3):297-301. https://doi.org/10.1111/ced.12757

Закрыть метаданные

Введение

Акне (acne vulgaris) — крайне распространенный дерматоз с характерными клиническими проявлениями на коже в виде комедонов (открытых и закрытых), воспалительных элементов (папул, пустул и узлов), рубцов и поствоспалительной пигментации, который, по различным данным, поражает более 90% подростков и приводит к образованию рубцов в среднем у 20% из них. Заболевание негативно сказывается на качестве жизни пациентов, влияет на их самооценку и способно вызвать ряд психологических проблем, таких как тревога, депрессия и т.д. [1]. К главным патогенетическим механизмам развития заболевания относят воспалительный процесс, фолликулярный гиперкератоз, повышенную продукцию кожного сала и пролиферацию Cutibacterium acnes (C. acnes) [2].

Описан ряд факторов, способных оказывать воздействие на течение заболевания. Среди них важное место занимает генетическая предрасположенность, что подтверждается результатами многочисленных исследований [3–5]. Известно, что некоторые гены отвечают за выработку себума и функциональную активность сальных желез, другие регулируют процесс воспаления, обусловливая саму возможность проявления акне у человека, а также степень тяжести заболевания [6]. У пациентов с акне отмечена положительная корреляция наличия однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов интерлейкина-1a — IL-1A-889 C/T (rs1800587) и интерлейкина-8 — IL-8-251 T>A (rs4073) и повышения в сыворотке крови уровня указанных цитокинов [7, 8].

Сообщается, что полиморфные локусы генов ALK, LRP5, LPIN2, TAZ и VPS13B, которые отвечают за обмен липидов и их баланс в сальных железах, могут значительно влиять на патогенез акне и быть причиной торпидного течения дерматоза [9]. Подобный механизм влияния на течение заболевания через ген, отвечающий за себопродукцию, а именно WNT10A, описывают и другие авторы [10].

Согласно другим источникам, вариации гена, кодирующего субъединицу адгезионного комплекса ламинина-5, LAMC2, который принимает участие в процессе развития сальных желез через миграцию клеток-предшественников сальных желез к месту расположения самой железы, также способствуют развитию акне [11].

Известно также, что SELL — ген, кодирующий гликопротеин, производимый на поверхности клеточной стенки лейкоцитов, — L-селектин, способен провоцировать воспалительные реакции у больных с более тяжелыми формами акне [12].

Таким образом, известно об участии различных генов в регуляции патогенетических механизмов акне, однако данные о роли генов TNF и TGF-β2 при акне средней степени тяжести мало изучены.

Цель исследования — определить значение ОНП генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) в развитии акне средней степени тяжести.

Материал и методы

Для решения поставленной цели использовали клинико-анамнестический и молекулярно-генетический методы. Исследование проведено на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ИНОПР РНИМУ им. Н.И. Пирогова в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом. Все участники исследования подписали форму информированного согласия на участие в нем. В исследование вошли 204 пациента в возрасте от 17 до 46 лет. Основную группу составили 102 больных акне средней степени тяжести (45 (44,1%) мужчин и 57 (55,9%) женщин) в возрасте от 17 до 44 лет (21,0 [18,2; 26,0] года). Для оценки степени тяжести акне использовали классификацию акне по степени тяжести, предложенную Американской академией дерматологии, в модификации М.А. Самгина. Контрольную группу составили 102 условно здоровых (41 (40,2%) мужчина, 61 (59,8%) женщина) в возрасте от 18 до 46 лет (21,0 [19,0; 22,0] года). Больные основной и контрольной групп были сопоставимы по выбранным характеристикам (p>0,05).

В ходе исследования определяли полиморфизм генов TNF (rs1800629), TGF-β2 (rs1159268) при помощи ПЦР в реальном времени с использованием примыкающих флуоресцентно-меченых проб (kissing probes) путем определения температуры плавления проб после амплификации (melting curve analysis), применяя набор реагентов для выделения нуклеиновых кислот и детекции «Проба-ГС-Генетика» (ООО «НПО ДНК-технология», Россия) из периферической крови по инструкции производителя.

ПЦР проводили с помощью детектирующего амплификатора «ДТпрайм» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Условия реакции: 94°C — 5 с, 68°C — 10 с в течение 40 циклов, плавление с регистрацией уровня флуоресценции после амплификации. Результаты реакции учитывали с помощью программного обеспечения детектирующего амплификатора «ДТпрайм». Статистическая обработка результатов выполнена средствами языка Python 3.11. Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей. Сравнение номинальных данных в группах проведено при помощи критерия χ2 Пирсона. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы не превышало 10, для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера. Отношение шансов (OR) приведено с 95% доверительным интервалом (CI). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Распределение частот исследованных вариантов генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) у больных акне средней степени тяжести приведено в таблице.

Распределение частот исследованных вариантов генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) у больных акне средней степени тяжести

Группа	TNF (rs1800629)			TGF-β2 (rs1159268)			n
Группа	GG	GA	AA	GG	GA	AA	n
Основная	89 (87,3%)	13 (12,7%)	0	39 (38,2%)	44 (43,1%)	19 (18,6%)	102
Контрольная	74 (72,5%)	27 (26,5%)	1 (1,0%)	47 (46,1%)	48 (47,1%)	7 (6,9%)	102
Всего	163 (79,9%)	40 (19,6%)	1 (0,5%)	86 (42,2%)	92 (45,1%)	26 (12,7%)	204

Как представлено в таблице, статистически значимые различия выявлены для ОНП TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) в основной группе по отношению к контрольной (p=0,04). При этом в основной группе достоверно чаще выявлен генотип GG TNF (rs1800629): у 89 (87,3%) против 74 (72,5%) в контрольной. При оценке риска развития акне средней степени тяжести установлено, что при генотипе GG TNF (rs1800629) ОШ составило 2,56 [1,23; 5,26]. Для полиморфизма TGF-β2 (rs1159268) ОШ, равное 3,12 [1,25; 7,69], выявлено для генотипа АА.

С учетом наличия данных литературы о взаимосвязи акне с аллелями G TNF (rs1800629) и A TGF-β2 (rs1159268) проведен анализ частоты встречаемости этих аллелей в изученных группах (рис. 1, 2).

Рис. 1. Частота встречаемости аллели G TNF (rs1800629) в основной и контрольной группах.

Рис. 2. Частота встречаемости аллели А TGF-β2 (rs1159268).

Как следует из рис. 1, частота встречаемости аллеля G TNF (rs1800629) в основной и контрольной группах статистически не различалась — 102 (100%) больных и 101 (99%) больной соответственно.

Из рис. 2 видно повышение частоты встречаемости аллели А TGF-β2 (rs1159268) в основной группе по сравнению с контрольной группой — 63 (61,8%) и 55 (53,9%) больных соответственно (p>0,05).

Результаты оценки взаимосвязи частоты встречаемости генотипов и аллелей генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) у мужчин и женщин приведены на рис. 3—6. В основной группе установлена равнозначная частота встречаемости генотипов и аллелей генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) у мужчин и женщин (p>0,05) (см. рис. 3, 4). Однако в контрольной группе генотипы GG и GA TGF-β2 (rs1159268) достоверно чаще регистрировались у мужчин по сравнению с женщинами (p<0,05). Частота генотипов гена TNF (rs1800629) у мужчин и женщин не различалась (p<0,05) (см. рис. 5, 6).

Рис. 3. Частота встречаемости генотипов TNF (rs1800629) в основной группе.

Рис. 4. Частота встречаемости генотипов TNF (rs1800629) в контрольной группе.

Рис. 5. Частота встречаемости генотипов TGF-β2 (rs1159268) в основной группе.

Рис. 6. Частота встречаемости генотипов TGF-β2 (rs1159268) в контрольной группе.

Обсуждение

Сообщается, что ген TNF (rs1800629), кодирующий фактор некроза опухоли, отвечающий за воспалительные реакции, участвует в развитии акне [13]. Согласно результатам другого исследования, экспрессия транскриптов трансформирующего фактора роста β2 (TGFβ2) в коже у людей, страдающих акне, снижена по сравнению со здоровой кожей. [14]. Известно о связи акне с локусами TGF-β2 rs1256580 и rs260643 при отсутствии оценки связи с полом и возрастом [15].

Полученные нами данные свидетельствуют о статистически значимой взаимосвязи ОНП генотипов GG TNF (rs1800629) и АА TGF-β2 (rs1159268) с развитием акне средней степени тяжести. При этом риск развития акне при наличии генотипа GG TNF (rs1800629) составляет 2,56 [1,23; 5,26], что в целом согласуется с данными других авторов [16]. Однако мы впервые получили данные о дифференцированном риске развития акне по каждому генотипу отдельно, при этом риск развития акне средней степени тяжести сопоставим с риском развития акне тяжелого течения. Достоверно повышенный риск развития дерматоза при генотипе АА TGF-β2 (rs1159268) составляет 3,12 [1,25; 7,69]. При этом частота встречаемости аллели G TNF (rs1800629) в основной и контрольной группах статистически не различалась: 102 (100%) больных и 101 (99.0%) больной соответственно. Отмечено повышение частоты встречаемости аллели А TGF-β2 (rs1159268) в основной группе по сравнению с контрольной — 63 (61,8%) и 55 (53,9%) больных соответственно, но различия не достигали статистической значимости (p>0,05). Эти результаты указывают на то, что наличие аллелей риска G для TNF (rs1800629) и А для TGF-β2 (rs1159268) не оказывает влияния на развитие акне средней степени тяжести. Кроме того, мы также впервые получили данные о равнозначной частоте встречаемости генотипов и аллелей генов TNF (rs1800629) и TGF-β2 (rs1159268) у мужчин и женщин в основной группе, тогда как в контрольной группе генотипы GG и GA TGF-β2 (rs1159268) достоверно чаще встречались у мужчин, чем у женщин (p<0,05), что, по-видимому, свидетельствует о проективной роли аллели G.

Таким образом, нами выявлена ассоциация полиморфизмов GG TNF (rs1800629) и AA TGF-β2 (rs1159268) с развитием акне средней степени тяжести, которые повышают риск развития заболевания в 2,5 раза и 3 раза соответственно. Полученные данные позволяют использовать результаты в качестве диагностических маркеров риска развития акне средней степени тяжести.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.М. Демина, Н.Н. Потекаев

Сбор и обработка материала — О.М. Демина, Д.И. Хатаева, С.И. Ващенко, А.А. Кузнецова

Написание текста — О.М. Демина, Д.И. Хатаева

Редактирование — О.М. Демина, Н.Н. Потекаев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — O.M. Demina, N.N. Potekaev

Collecting and interpreting the data — O.M. Demina, D.I. Khataeva, S.I. Vashenko, A.A. Kuznetzova

Drafting the manuscript — O.M. Demina, D.I. Khataeva

Revising the manuscript — O.M. Demina, N.N. Potekaev