Совершенствование профилактики и лечения угревой болезни — одно из приоритетных направлений дерматовенерологии и косметологии в связи с хроническим рецидивирующим течением заболевания, значительным снижением качества жизни вне зависимости от площади и характера высыпаний. Часто процесс сопровождается развитием психологической и социальной дезадаптации, депрессивных состояний, тревоги и дисморфофобии [1, 2].

Психологические и социальные последствия этого заболевания иногда недооценивают как дерматологи, так и врачи других специальностей [3].

По данным ряда эпидемиологических исследований [4], в развитых странах акне страдают 50—95% подростков. Из их числа около 70% имеют акне легкой и средней степеней тяжести. Акне является воспалительным заболеванием кожи, связанным с изменениями в пилосебационных структурах. Социальная значимость угревой болезни характеризуется не только ее распространенностью во всем мире, но и зачастую с формированием вторичных повреждений кожи — постакне, при которых формируются очаги рубцевания.

В последние десятилетия были получены многочисленные данные от различных исследователей о роли Propionibacterium acnes в патогенезе акне. Достоверно установлены и изучены следующие эффекты: стимуляция пролиферативной активности клеток устья сально-волосяного фолликула за счет повышения содержания аномальных кератинов; нарушение дифференцировки клеток эпидермиса, повышение их адгезии; стимуляция процессов выработки кожного сала с воздействием на себоциты в ретенционной стадии. Были также изучены иммунные механизмы формирования акне. В частности, под действием P. acnes происходит активация toll-подобных рецепторов TLR-2 и TLR-4, антимикробных пептидов, матриксных металлопротеиназ, активация синтеза иммунокомпетентными клетками кожи и клетками эпидермиса провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактора некроза опухоли-α. В результате, помимо формирования локального воспалительного процесса, происходят его персистенция и разрушение матрикса дермы [5, 6]. Ключевую роль в поддержании воспалительной реакции играют провоспалительные цитокины ИЛ-8 и ФНО-α [7].

Основными этапами развития акне являются фолликулярная гиперпролиферация и закупорка, усиленное образование кожного сала, активность P. acnes и воспаление [8].

Согласно современной классификации акне, выделяют следующие основные формы заболевания:

— комедональная — представлена преимущественно невоспалительными элементами (закрытыми комедонами) на ограниченных участках (главным образом, в центральной части лица);

— папуло-пустулезная форма — представлена как открытыми, так и закрытыми комедонами на ограниченных участках, преимущественно в центральной части лица, в области щек; помимо комедонов имеется небольшое количество пустул;

— узловая форма — представлена преимущественно воспалительными элементами (пустулами) в количестве до 25 штук, на фоне которых может быть небольшое количество комедонов;

— конглобатные угри — тяжелая форма заболевания, при которой пустулы сливаются в узлы, воспаляются прилегающие участки кожи; при такой форме высок риск развития рубцов [9].

Первым клиническим признаком начала заболевания является формирование комедональной сыпи [10].

Основными проявлениями акне являются невоспалительные (открытые или закрытые комедоны) и воспалительные поражения (папулы, пустулы или узлы) [11]. В настоящее время при лечении угревой болезни учитывают ряд клинических факторов, в частности степень тяжести заболевания, морфологический характер элементов сыпи, их количество и распространенность, результаты предшествующего лечения, а также данные о побочном действии препаратов, примененных ранее [1].

По мнению многих исследователей [12], резистентность акне к антибиотикотерапии является одной из потенциальных и значимых причин неудач в лечении. Это осложняется еще и тем, что в современных как европейских, так и российских клинических рекомендациях нет указаний на возможность проведения монотерапии акне антибиотиками. В конце XX века стали поступать данные о повышении числа штаммов P. acnes, резистентных ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра действия. Наиболее часто резистентность определялась у пациентов со средней тяжести и тяжелым течением угревой болезни. Развитие и распространение антибиотикорезистентности исследователи связывают с ятрогенными причинами, в частности с неверной схемой применения препаратов, отступлением от рекомендованной схемы применения препаратов в сторону снижения дозы антибиотика, частые курсы лечения этими препаратами, длительные курсы антибиотикотерапии и свободная доступность препаратов для пациентов вследствие безрецептурной продажи в ряде стран [1].

В аспекте увеличения клинической эффективности терапии, снижения риска резистентности к антибактериальной терапии P. acnes, а также увеличения комплаентности терапии наиболее результативным является использование комбинированных препаратов [13]. Наиболее значимым считают использование комбинированных препаратов с комплементарным механизмом действия. Комбинации препаратов или действующих веществ в препарате оказывают действие на большее число звеньев патогенеза акне, в частности на фолликулярный гиперкератоз, колонизацию P. acnes, воспалительную реакцию кожи [14].

Тяжелые формы течения акне требуют назначения системных антибиотиков. Ранее применяли ряд методов с до конца не доказанной эффективностью. К таким методам относятся аутогемотерапия, антистафилококковый гамма-глобулин, витамин A, эстрогены [9]. Помимо витамина A эффективным является применение полиненасыщенных жирных кислот, например омега-3 [9].

Эффективны также комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Гормональные методы терапии актуальны не только для пациентов с лабораторно подтвержденной гиперандрогенией, но и в случае тяжелого, резистентного к проводимой терапии течения акне, а также с частыми эпизодами обострения [15].

Эстроген в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах обычно представлен этинилэстрадиолом, реже — местранолом, а прогестин — чаще хлормадиноном, дроспиреноном и производными 19-нортестостерона. Эти компоненты взаимодействуют с рецепторами тестостерона. Производные тестостерона имеют андрогеноподобное действие – способствуют развитию акне, вызывают раздражительность, усталость [15].

Эстрогены в больших дозах обладают себосупрессивным действием, однако их изолированный прием и высокая дозировка сопряжены с повышенным риском нежелательных эффектов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), представленные на фармацевтическом рынке, как правило, содержат низкие дозы эстрогенов. Такие КОК не обладают себосупрессивным действием, но компенсируют гиперандрогению другими путями:

— подавляют выработку гонадотропных гормонов гипофиза, ингибируют овуляцию, тем самым снижая выработку андрогенов яичниками;

— блокируют рецепторы андрогенов;

— стимулируют выработку в печени глобулина, связывающего половые гормоны, снижают выработку тестостерона;

— прогестины, входящие в состав препарата подавляют активность 5α-редуктазы, тем самым угнетая образование активных андрогенов [16].

Эффективность оральных контрацептивов в лечении акне подтверждена многочисленными исследованиями [17]. Кроме того, эти эффекты могут быть «замаскированы» приемом этих препаратов по другим показаниям, одновременно препятствуя развитию акне. Однако важно отметить, что в ранее проведенных исследованиях показано, что препараты, содержащие только прогестин, этоногестрел, левоноргестрел могут ухудшить симптоматику акне [18].

В качестве антиандрогена и потенциального ингибитора себогенеза возможно применение спиронолактона, являющегося возможной альтернативой перорального изотретиноина и КОК, позволяющего снизить риск побочных эффектов при приеме препаратов этих групп [18]. В ряде исследований [19] показана эффективность перорального приема спиронолактона в лечении угревой болезни у женщин среднего возраста.

К настоящему времени есть информация о 10 рандомизированных контролируемых исследованиях, посвященных эффективности спиронолактона при обострении акне и опубликованы три статьи о побочных эффектах спиронолактона при лечении акне у женщин [20, 21]. Однако отсутствуют обобщенные данные об отдаленных результатах лечения.

Все 10 исследований были одноцентровыми и проводились в Канаде, Бангладеш, Таиланде, Израиле и Китае (по одному исследованию), в Великобритании (2), в Индии (3). Степень тяжести угревой болезни варьировала от легкой до тяжелой; в четырех исследованиях не была указана [20]. В 7 исследованиях элементы акне локализовались только на лице [22].

Источники финансирования шести исследований неизвестны, одна работа была финансирована производителем спиронолактона, два — другими организациями [22], не относящимися к производителю, и одно исследование не получало никакой поддержки от фармацевтических компаний [20]. Информация об отсутствии конфликта интересов была предоставлена в 2 исследованиях [20, 22].

В 7 исследованиях, в которых оценивали изменения уровня калия в крови (из-за риска развития гиперкалиемии), не было зарегистрировано ни одного случая повышения уровня у женщин [20, 22]. Аналогичные данные были получены M. Plovanovich и соавт. [21], проводившего ретроспективный анализ сывороточного уровня калия у 974 женщин в возрасте 18—45 лет, принимавших 50—200 мг/сут спиронолактона для лечения акне. Исследование проводилось в двух исследовательских центрах в США в период с декабря 2000 г. по март 2014 г.

Опираясь на эти данные, исследователи пришли к выводу, что регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови у женщин, принимающих по поводу акне спиронолактон, не требуется [21]. В исследовании M. Saint-Jean и соавт. [23] эффективность спиронолактона (75—150 мг/сут) в терапии акне отмечена у 14 женщин.

При сопоставлении эффективности антиандрогенов флутамида, финастерида, циметидина, а также кетоконазола, различных КОК не было выявлено существенных различий в сравнении с эффектами спиронолактона. Исключения составили КОК с неустановленной противоугревой эффективностью [24, 25].

Не установлена эффективность монотерапии спиронолактоном при невоспалительных акне. Мнения экспертов, комментарии, а также клинические рекомендации по лечению акне, включающие спиронолактон (например, в США), не содержат информацию об этом [19, 26, 27].

Побочные эффекты спиронолактона носили дозозависимый характер и отмечались при превышении ежесуточной дозы 200 мг. Наиболее распространенным побочным эффектом было нарушение менструального цикла. Многие специалисты [19, 26] рекомендуют одновременный прием КОК, что может значительно снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Однако есть эксперты [19, 26, 28], которые, как это ни парадоксально, рекомендуют повышение доза препарата при его неэффективности. Важно отметить, что некоторые современные клинические рекомендации включают спиронолактон [27, 29, 30].

Несмотря на эти данные, отсутствуют доказательства преимуществ перорального приема спиронолактона для лечения акне у женщин, нет достоверных данных о побочных эффектах и отдаленных результатах. Тем не менее показано статистически значимое уменьшение воспалительных явлений при акне при приеме препарата в дозе 200 мг/сут [21].

Есть данные о назначении системных глюкокортикоидов при выраженном воспалительном процессе при акне. При этом обязательно следует учитывать побочные эффекты преднизолона, в частности остеопороз, повышение уровня глюкозы крови. Применение таких препаратов более 6 мес не рекомендуют в связи с подавлением функции надпочечников [15].

Низкие дозы преднизолона (2,5—5 мг) или дексаметазона (0,25—0,75 мг) 1 раз в день (на ночь) препятствуют продукции андрогенов под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ). Эта вечерняя доза подавляет утренний пик АКТГ и тем самым способствует снижению уровня андрогенов [31].

Пероральный прием гормональных препаратов в больших дозах может быть эффективен у пациентов с выраженным воспалением при акне, независимо от наличия гормональных нарушений, тогда как низкие дозы глюкокортикоидов подавляют функцию надпочечников при наличии их гиперфункции. Об избыточной функции надпочечников могут говорить повышения уровней дигидроэпиандростерона, 17-гидроксипрогестерона и андростендиона [28].

В европейских руководствах рекомендована гормональная терапия как альтернатива изотретиноину при тяжелых пустулезных, а также средней тяжести узловато-кистозных акне. При узловых и конглобатных акне комбинированный прием антибиотиков и гормональных препаратов является методом выбора. Абсолютным противопоказанием для системной гормональной терапии является комедональная форма акне [1].

Сочетание перорального приема изотретиноина и кортикостероидов является схемой выбора при фульминантной форме акне, но нередки рецидивы, особенно при малой дозе кортикостероидов [32]. К настоящему времени опубликовано лишь одно исследование с описанием хорошего ответа на комбинированую терапию изотретиноином и преднизолоном при фульминантной форме акне [33].

Основные эффекты от системного назначения гормональных препаратов заключаются в подавлении выработки андрогенов в яичниках, надпочечниках и гипофизе (тропные гормоны), а также в ингибировании рецепторов андрогенов в пилосебационных структурах [34].

В терапии акне преимущественно используют следующие группы гормональных препаратов:

— блокаторы рецепторов андрогенов;

— КОК, подавляющие выработку андрогенов яичниками;

— глюкокортикоиды, угнетающие продукцию андрогенов надпочечниками;

— ингибиторы 5α-редуктазы [35].

Терапию гормональными препаратами чаще используют в составе комплексной терапии, а не в качестве монотерапии. Наиболее часто эти препараты сочетают с антибиотиками, бензоилпероксидом, азелаиновой кислотой, реже с ретиноидами. Обычно для достижения выраженного клинического улучшения необходим прием гормональных препаратов не менее 3 мес [36].

Перед назначением КОК в терапии акне необходимо учитывать риск побочных эффектов, в частности сосудистых тромбозов. При приеме таких препаратов риск тромбозов повышается в 3 раза. Однако эти риски значительно ниже при приеме средств нового поколения, содержащих низкие дозы эстрогенов, а также у некурящих женщин до 35-летнего возраста. В течение 1-го года применения КОК риск венозных тромбоэмболий наивысший [37].

Есть некоторые данные об использовании флутамида в терапии акне. Этот препарат используют в основном для терапии рака предстательной железы, а также в терапии гирсутизма, андрогенной алопеции. Препарат препятствует связыванию дигидротестостерона с его рецепторами, а также усиливает распад активной формы тестостерона на неактивные метаболиты. Дозы препарата составляют от 62,5 до 500 мг [25].

Также имеются немногочисленные данные об использовании гонадотропин-рилизинг фактора. Такие препараты выпускают в форме назальных спреев, подкожных и внутримышечных инъекций. Однозначных результатов исследований эффективности этих препаратов при акне к настоящему времени нет, так как имеется ряд ограничений по применению этих средств (например, кровотечения, остеопороз и приливы крови) [39].

Поскольку инсулинорезистентность, возможно, участвует в патогенезе акне, препараты, повышающие чувствительность к инсулину, могут быть использованы в терапии. Так, метформин может применяться при акне в сочетании с синдромом поликистозных яичников, HAIR-AN-синдромом, ожирением или при лабораторном подтверждении гиперинсулинемии. При этом препарат не вызывает гипогликемию. Терапию начинают с дозы 500 мг/сут, которую в дальнейшем можно повышать до 2000 мг/сут. При отсутствии положительной динамики в течение 6 мес с момента назначения препарата его целесообразно отменить. Побочные эффекты метформина носят дозозависимый характер. Наиболее часто встречаются тошнота и рвота, которых можно избежать приемом препарата после еды и снизив начальную дозу до 250 мг/сут [40].

При тяжелых, а также резистентных к лечению акне, показано назначение системных ретиноидов. Однако пероральный прием изотретиноина, который является весьма эффективным препаратом для лечения акне, как правило, вызывает сухость кожи, хейлит, а также фотосенсибилизацию [38]. Системные ретиноиды, по мнению многих авторов [44], являются наиболее эффективной группой препаратов для лечения акне. Основными показаниями к их применению являются узловато-кистозные акне, часто рецидивирующие воспалительные акне, неэффективность антибиотикотерапии, склонность к образованию гипертрофических рубцов на месте разрешившихся элементов акне. Изотретиноин воздействует на патологический фолликулярный гиперкератоз, снижает продукцию кожного сала, обладает противовоспалительными и антихемотаксическими свойствами. Изотретиноин влияет на хемотаксис фагоцитов и, таким образом, обладает непрямыми антибактериальными свойствами в отношении P. acnes.

Снижение продукции кожного сала отмечают приблизительно через 2 нед терапии. Колонизация микроорганизмов и концентрации медиаторов воспаления в очагах снижаются. Это происходит благодаря взаимодействию изотретиноина с ядерными рецепторами, за счет чего уменьшается дифференцировка себоцитов и, как результат, синтез кожного сала [45].

Системные антибиотики назначают при наличии выраженной симптоматики с преобладанием воспалительного компонента. Есть ряд ограничений к антибиотикотерапии, кроме того, она ассоциирована со значительным количеством побочных эффектов. Например, амоксициллин воздействует на органы желудочно-кишечного тракта, обусловливая, например, тошноту и рвоту [41]. Хорошей клинической эффективностью при акне обладают антибиотики группы макролидов, например эритромицин [42]. При фульминантной форме акне пероральный прием антибиотиков в качестве монотерапии обладает низкой эффективностью [32].

Частое и необоснованное назначение антибиотиков при угрях может провоцировать развитие антибиотикорезистентности. Препараты оказывают лишь антибактериальный эффект и не влияют на синтез кожного сала [43].

В качестве средств терапии и профилактики угревой болезни возможно использование ферментных препаратов с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. В состав таких средств могут входить панкреатин, папаин, рутозид, бромелаин, трипсин, липаза, амилаза, химотрипсин.

Э.М. Должикова и соавт. [46] оценили эффективность и патогенетически обосновали применение системной энзимотерапии при различных дерматозах, в том числе при акне. В основе терапевтической действенности этих препаратов при акне лежат противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, а также способность повышать концентрации антибактериальных препаратов в очаге поражения. На фоне системной энзимотерапии отмечают положительный клинический эффект в виде уменьшения эритемы и зуда, снижения количества элементов сыпи, усиления процессов репарации и эпителизации. Кроме того, уменьшается риск развития конглобатных угрей и гипертрофических рубцов после заживления, достоверно увеличиваются сроки ремиссии.

Клиническая эффективность системной энзимотерапии отмечена и при таких заболеваниях, как атопический дерматит, экзема, склеродермия, псориаз, поздняя кожная порфирия, алопеция.

Убедительные данные были получены С. Вилсон и соавт. [47] при использовании в качестве основного метода терапии папуло-пустулезной формы акне местного инъекционного введения кислого пептидогликана растительного происхождения. При этом достигался значительный клинический эффект. Иммунологический эффект проявлялся повышением уровня различных субклассов лейкоцитов, их активацией, повышением их фагоцитарной активности. Кроме того, при такой форме введения препарата не отмечалось значимого повышения концентрации провоспалительных цитокинов.

Таким образом, акне является серьезной медико-социальной проблемой, при этом арсенал средств системной терапии ограничен. Лишь небольшое количество средств терапии обладает высокой клинической эффективностью у большинства пациентов. Это обстоятельство требует поиска новых средств терапии и более глубокого изучения эффективности имеющихся.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: drgorskiy@mail.ru