Обнаружение и результаты исследований участия транс-ретиноевой кислоты (ТРК) в регуляции роста, дифференцировки и апоптоза различных типов тканей подтолкнули к разработке лекарственных средств (ЛС) на основе ретиноидов природного происхождения (ретинол, третиноин, изотретиноин), а также к поиску новых синтетических модуляторов рецепторов ТРК. Изотретиноин (или 13-цис-РК) — первый системный препарат ретиноидов, одобренный FDA для лечения угревой болезни — более 30 лет остается высокоэффективным медикаментозным средством терапии акне средней и тяжелой степеней, способствующим длительной ремиссии заболевания у 70—80% больных [1].

Для рационального выбора и назначения лекарственного препарата (ЛП) необходимо иметь ясное представление о том, как его активное вещество реализует действие в организме. К наиболее важным сведениям относятся: характеристика препарата как фармацевтического продукта, путь активного вещества до места действия, спектр фармакодинамических (ФД) эффектов, определяющих терапевтическую ценность препарата.

Путь от активной молекулы препарата (изотретиноин) к терапевтическому эффекту включает четыре последовательных этапа — это так называемая дорожная карта системного изотретиноина (СИ) (рис. 1).

I. Фармацевтический этап — высвобождение действующего вещества из капсулы в просвет желудочно-кишечного тракта, включение в мицеллярные структуры для последующего всасывания. По химической природе изотретиноин — липофильная молекула, что определяет особые требования к лекарственной форме препарата. Выбор желатиновых капсул в качестве лекарственной формы обусловлен отсутствием в таблетке масляной фазы, необходимой для создания оптимальной фармацевтической композиции (изотретиноин в капсулах находится в виде маслянистой суспензии или воскообразной пасты). Желатиновая капсула обеспечивает защиту действующего вещества от агрессивных внешних факторов (влажность, тепловая энергия, солнечная радиация), маскировку неприятного вкуса и запаха, легкость проглатывания, высокую абсорбцию жирорастворимых активных веществ.

Холестерин, длинноцепочечные молекулы жирных кислот (ЖК), жирорастворимые витамины (А, D, E, K) переходят в водную среду в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (соли желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкой кишки. Там же происходит всасывание в энтероциты с внутриклеточным высвобождением гидрофобных соединений в эндосомах, последующий транспорт в лимфу в виде хиломикрон. Данный путь поступления изотретиноина превалирует при его приеме с пищей. Постпрандиальные ретиноиды поглощаются гепатоцитами, где они либо секретируются обратно в кровоток, связываясь с ретиноидсвязывающими белками, либо переносятся в печеночные звездчатые клетки для хранения [2].

ЖК с короткой цепью (в том числе изотретиноин), всасываясь в кишечнике, могут поступать в печень непосредственно с кровью, через портальную систему; такой механизм абсорбции ретиноидов действует при приеме препарата натощак.

Абсорбция изотретиноина и прием пищи. Так как всасыванию изотретиноина предшествует солюбилизация, на степень биодоступности решающее влияние оказывает прием пищи. Прием обычной формы изотретиноина с пищей — необходимое условие достижения высокой абсорбции и эффективности. Прием изотретиноина с пищей увеличивает его биодоступность в 2 раза, составляя 75% (или ¾) от общей принятой дозы изотретиноина [3].

С целью повышения солюбилизации и всасываемости при приеме изотретиноина натощак разработана форма Lidose (рис. 2, а).

Наряду с особенностями физико-химических свойств следует подчеркнуть эссенциальный биосовместимый характер молекулы изотретиноина. Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам и в отличие от лекарственных веществ-ксенобиотиков, которые вынужденно используют механизм простой диффузии для преодоления барьера из энтероцитов, изотретиноин повторяет путь производных ретинола — витамина А. С этим связано наличие переносчиков в плазме крови и внутри клеток-мишеней, а также физиологических механизмов регуляции обмена ретинодов в организме.

Физиологический уровень ретиноидов в организме не нулевой — он поддерживается в заданном интервале значений; существуют эндогенные регуляторные механизмы его поддержания. К таким гомеостатическим механизмам относятся ретиноидсвязывающие белки (retinoid binding proteins), которые выполняют задачу по увеличению солюбилизации, защите ретиноидов от инактивации, параллельно препятствуя возможному их токсическому действию [6]. Ретинол, ретиналь, третиноин, изотретиноин связываются с неспецифическими (альбумин) и специфическими переносчиками в плазме крови и внутри клетки. Для изотретиноина это β-trace протеин (синоним — простагландин D-синтаза); внутриклеточные ретиноидсвязывающие белки (CRBP, cellular retinoid binding protein).

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), очень низкой плотности (ЛПОНП) осуществляют транспорт от печени к периферическим тканям преимущественно эфиров ретинола; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) участвуют в обратном переносе ретинола и его эфиров от периферических тканей к печени.

К гомеостатическим механизмам регуляции обмена ретиноидов относятся также ферменты изомеризации и окисления (дегидрогеназы), расположенные в энтероцитах и тканях, чувствительных к действию ТРК [7].

Метаболическое превращение избыточного содержания биологически активной формы ретиноидов — ТРК протекает в гепатоцитах с помощью изофермента 26 цитохрома P450 (CYP26). Образованные водорастворимые окисленные и конъюгированные производные ретиноидов легко выводятся из организма [8].

9-цис- и 13-цис-ретиноевая кислоты способны неэнзиматически (спонтанно) трансформироваться в ТРК. Обратная реакция требует участия фермента изомеризации, так как ТРК — самый стабильный изомер из трех [2].

Фармакотерапия чужеродными по своей природе активными веществами (антибиотики, бензоилпероксид, анальгетики, антигистаминные средства и т. д.) имеет существенные отличия: их нормальный физиологический уровень в плазме крови нулевой. Эффективные «машины» элиминации ксенобиотика ждут его в двух местах – в печени и почках, чтобы избавиться от него как можно раньше.

Будучи природным ретиноидом, изотретиноин повторяет путь витамина А, используя естественные механизмы реализации эффекта, метаболической трансформации и выведения из организма. Все это вместе, по-видимому, обусловливает регулируемую токсичность изотретиноина, достижение которой крайне маловероятно и требует применения сверхвысоких фармакологических доз [9].

II. С появлением свободных/не связанных с лекарственной формой молекул изотретиноина начинается второй, ФК этап действия препарата, который описывается в терминах «всасывание», «распределение», «метаболизм» и «выведение из организма» (ADME в англоязычной литературе).

Результаты сравнительного исследования ФК параметров обычной (40 мг) и лидозной (40 мг) форм изотретиноина подтвердили эквивалентность этих двух форм при приеме препарата с пищей (рис. 3).

Характерная особенность фармакотерапии системными ретиноидами — наличие целевых значений кумулятивных доз изотретиноина для эффективного разрешения симптомов акне и предотвращения рецидивов [10]. Примерно у каждого 5-го пациента, получавшего лечение изотретиноином, наблюдался рецидив, потребовавший дополнительной терапии [11]. Частота рецидивов варьирует в зависимости от режима дозирования, повышается при назначении изотретиноина в субтерапевтических дозировках [12]. Для достижения полной ремиссии и отдаления вероятного рецидива необходимо следовать стандартным рекомендациям, а сам препарат СИ должен соответствовать заданному фармакологическому профилю — совокупности ФК и ФД свойств, которые подробно описаны в одобренной Минздравом России инструкции по применению Л.С. Модификация лекарственной формы, связанные с этим изменения ФК и ФД свойства должны подтверждаться нормативной документацией и соответствующими отметками в инструкции по применению ЛС.

III. ФД этап — распознавание и связывание активного вещества с мишенями действия, развитие фармакологических ответов.

Изотретиноин оказывает влияние на основные этиопатогенетические факторы дерматоза. Являясь комедонолитиком, изотретиноин действует на патологическую фолликулярную кератинизацию и подавляет функцию сальных желез, оказывает прямые антихемотаксический и противовоспалительный эффекты. Несмотря на то что изотретиноин не обладает прямым антибактериальным эффектом, он способен влиять на процесс хемотаксиса и фагоцитоза и таким образом уменьшать численность пропионбактерий [4]. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и лейкотриена В4, препарат также оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы при акне [13].

Молекула изотретиноина является пролекарством, фармакодинамические свойства изотретиноина объясняются его изомеризацией в клетке-мишени до ТРК (рис. 4)

По механизму развития эффекты ТРК делятся на геномные и негеномные. Геномный механизм действия опосредован узнаванием и связыванием ТРК с лиганд-активируемыми факторами транскрипции, получившими название «рецепторы ТРК (RAR)» [15]. Широкий спектр активности ТРК обусловлен:

1) наличием нескольких типов рецепторов (RAR-alpha, RAR-beta, RAR-gamma), а также существованием изоформ этих рецепторов у человека;

2) возможными вариантами образования в ядре гетеродимеров — комплекс ТРК с RAR может вступать во взаимодействие с рецептором тиреоидных гормонов, рецептором витамина Д₃ или Х-рецептором ТРК (RXR); последние представлены также несколькими типами (RXRα, RXRβ, RXRγ) [16].

Негеномное действие ретиноидов включает механизмы модификации функции внутриклеточных белков путем присоединения к ним остатка ретиноевой кислоты (protein retinoylation). По аналогии с процессами фосфорилирования и метилирования ковалентная модификация имеет энзиматическую природу, затрагивает активность цАМФ-связывающих белков, виментина, цитокератинов и ряда ядерных белков [2].

Таким образом, в основе множественных плейотропных эффектов изотретиноина на различные звенья патогенеза акне лежит способность ТРК запускать внутриклеточные события в кератиноцитах, себоцитах, фибробластах, складывающиеся в тканеспецифичный ответ на фармакотерапию.

К доказанным желательным плейотропным эффектам СИ относятся противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действия, активация процессов регенерации в коже, стимуляция синтеза коллагена, увеличение продукции мукополисахаридов и гликозаминогликанов: все эти многочисленные эффекты изотретиноина опосредованы геномными и негеномными проявлениями действия.

IV. Конечный, терапевтический этап включает клинические проявления лечебного (например, кератолитическое действие, себостатический эффект) и нежелательного побочного (раздражение, атрофия, сухость кожи) эффектов [17].

Согласно национальным и международным клиническим рекомендациям, СИ — препарат выбора для пациентов с папулопустулезными акне тяжелой степени, узловатыми акне средней степени, узловатыми и конглобатными акне, у больных с тенденцией к образованию рубцов при неэффективности других методов терапии, при формировании гипертрофических и келоидных рубцов. С начала 90-х годов дерматологи во всем мире стали активно использовать изотретиноин при умеренно выраженных формах акне; акне, резистентных к стандартным методам лечения, а также при наличии у пациента склонности к образованию рубцов, что является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения препарата, значительно выше возможного риска системных побочных эффектов [1].

При анализе биохимических показателей крови у больных через 1 мес после начала лечения изотретиноином (препарат Сотрет) выявлены изменения липидограммы: увеличение общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов. Через 3 мес терапии изменения в биохимических показателях крови носили сходный характер, в 12% случаев в период лечения отмечались транзиторные изменения уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) на 20—30% выше нормы. Специальная коррекция данных изменений не проводилась. Через 1 мес после окончания курса лечения все биохимические показатели крови вернулись к исходным значениям [18]. Поскольку повышение показателей носит транзиторный характер, нет причин оценивать эти данные как ограничивающие применение Л.С. Принципиально важно отметить, что побочные эффекты изотретиноина, включая лекарственные взаимодействия, также относятся к плейотропным эффектам ретиноидов, только на этот раз — к нежелательным.

От международного непатентованного наименования (МНН) «изотретиноин» — к лекарственному препарату (ЛП). На момент написания статьи в России было зарегистрировано четыре препарата (лекарственная форма — капсулы), содержащих изотретиноин. На сайте государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) России (www.grls.rosminzdrav.ru) можно обнаружить официальную информацию по каждому препарату: номер и дата регистрационного удостоверения, его владелец, сведения о производителе препарата и происхождении активной фармацевтической субстанции, инструкцию по медицинскому применению (последняя версия, а также история внесенных изменений, утвержденных Росздравнадзором). Свойства Л.П. определяются качеством, эффективностью и безопасностью [19]. Согласно Федеральному закону № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» под качеством понимают соответствие ЛС требованиям фармакопейной статьи либо, в случае ее отсутствия, нормативной документации или нормативного документа [20].

Показатели качества/фармацевтического качества включают установление подлинности (идентификация, Identification); анализ чистоты; содержание примесей, количественное определение (Assay) [21]. Фармацевтическое качество зависит от качества фармацевтической субстанции активного соединения и вспомогательных веществ, используемых при производстве препарата [22]. Лабораторные методы качественной и аналитической химии позволяют оценить фармацевтическое качество продукта, например выпущенной серии таблеток, капсул. Понятие «качественный лекарственный препарат» более широкое, включает экспертную оценку его эффективности и безопасности, выполненную на основе проведенных доклинических и клинических исследований; для воспроизведенных препаратов — данные фармацевтической, ФК или биоэквивалентности. Убедительная доказательная база терапевтической пользы от применения препарата, благоприятный профиль безопасности позволяют ЛС занимать высокие позиции в национальных и международных клинических рекомендациях (высокий уровень и класс доказательства).

Перед назначением воспроизведенного препарата необходимо получить подтверждение о взаимозаменяемости воспроизведенных версий препарата, т. е. найти ответ на вопрос: «Какие данные подтверждают, что воспроизведенный препарат обладает сходными с оригинальным средством терапевтической эффективностью и безопасностью?».

22 декабря 2014 г. был подписан и вступил в силу с 1 июля 2015 г. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 429-ФЗ. В его части, касающейся установления порядка определения взаимозаменяемости лекарственного средства (ЛС) указано: «информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.».

В Законе раскрывается понятие взаимозаменяемого ЛП, под которым «понимается ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения».

Все зарегистрированные в ГРЛС воспроизведенные версии СИ имеют статус «взаимозаменяемый», указание на это можно найти в п. 12 электронного варианта регистрационного удостоверения препаратов [22].

Обычная форма изотретиноина: воспроизведенные версии. Производителем фармацевтической субстанции (изотретиноин) в составе препарата Сотрет является «Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд» (Индия). Данный производитель имеет сертификат GMP Европейского союза о соответствии производства этому высокому стандарту (рис. 5).

В препарате верокутан производителем фармацевтической субстанции (изотретиноин) является «Чунцин Хуапонт Шэнчэмь Фармасьютикал Ко., Лтд» (Китай).

В качестве производителя фармацевтической субстанции (изотретиноин) в составе препарата акнекутан указаны:

1) «Ранбакси Лабораториз Лимитед» (Индия);

2) «Солмаг С.п.А.» (Италия).

Отметим, что определить конкретного производителя субстанции изотретиноина в капсуле препарата акнекутан на основании открытых доступных источников информации не представляется возможным.

Как было сказано выше, чтобы нивелировать влияние приема пищи на биодоступность изотретиноина и снизить колебания концентрации ретиноида в крови, разработана лекарственная форма с использованием технологии Lidose, содержащая инкапсулированный в жировые наполнители изотретиноин. Изотретиноин в лидозной форме (разработчик «Cipher Pharmaceuticals Inc».) представлен на фармацевтическом рынке США препаратом absorica («Ranbaxy Pharmaceuticals»), в Канаде он зарегистрирован под брендом epuris [24]. Дозировки изотретиноина в лидозной форме препарата строго повторяют ранее использованные при разработке обычной формы изотретиноина препарата acnecutan и его генериков. Absorica (изотретиноин)^​1​᠎ — капсулы, содержащие 10, 20, 25, 30, 35 или 40 мг активного вещества, одобрен FDA.

На российском рынке присутствует препарат акнекутан, при изготовлении которого также используется технология Lidose. В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым наименованием Isosupra Lidose и производится компанией «Laboratoires SMB S.A.» [24].

В акнекутане использованы отличные от всех препаратов-предшественников дозы активного вещества: капсулы содержат по 8 или 16 мг изотретиноина. В отечественных научных публикациях, посвященных практическому опыту применения препарата, приведены только общие данные о ФК особенностях; к сожалению, получить более детальную информацию из открытых источников информации не представляется возможным: в статьях указаны ссылки на закрытые внутренние отчеты производителя, например «ISOPK.03.04 Version 1.2003» или «Dates from registration file of the inthenlion. LABORATORIES SMB S. A» [25].

Утверждают, что биодоступность обычной формы изотретиноина (20 мг) и акнекутана (16 мг) при условии приема с пищей эквивалентна и составляет 12 мг [26]. Это противоречит данным, полученным при исследовании биоэквивалентности препарата absorica (20 мг), также изготовленного c помощью технологии Lidose. Нельзя исключить, что это может быть следствием особенностей технологического процесса, но при отсутствии доступной информации этот вопрос остается без ответа. Знакомство с инструкцией по медицинскому применению препарата акнекутан только осложняет поиск ответа на этот вопрос, так как содержание инструкции (раздел «Фармакокинетика») в значительной степени совпадает с инструкцией по применению референсного препарата роаккутан [27, 28].

Итак, многолетний успешный опыт клинического применения препаратов СИ актуализовал и сделал возможным детальное изучение молекулярных и клеточных механизмов действия ретиноидов. Расшифрована вся последовательность событий — от высвобождения активной молекулы изотретиноина из лекарственной формы до развития и поддержания терапевтического эффекта. Достижение длительного безрецидивного периода напрямую определяется соблюдением рекомендованного режима дозирования, выбором препарата с оптимальным ФК/ФД профилем. Рациональный подход, т. е. основанный на современных представлениях о «дорожной карте» СИ, позволяет осуществить эффективное медикаментозное лечение, минимизируя риск терапевтических неудач.

Сведения об авторах

Духанин А.С. — https://orcid.org/0000-0003-2433-7727

Автор, ответственный за переписку: Духанин А.С. —
e-mail: das03@rambler.ru