К настоящему времени редкие формы рака кожи остаются недостаточно изученными. Тем не менее согласно многим зарубежным источникам, данные заболевания являются наиболее агрессивными злокачественными опухолями, так как имеют высокую тенденцию к регионарному и отдаленному метастазированию. Сложность диагностики редких форм рака кожи заключается в их схожести с часто встречающимися формами злокачественных опухолей кожи. В данном обзоре освещены современные работы в этой области и обозначены основные аспекты диагностики и лечения.
Карцинома Меркеля
Карцинома Меркеля (КМ) — это редкая злокачественная эпителиальная опухоль кожи с нейроэндокринной дифференцировкой, которая не имеет диспластического предшественника. КМ является одной из самых агрессивных злокачественных опухолей с высоким метастатическим потенциалом. На основании результатов исследований K. Paulson, за 2000—2013 гг. число зарегистрированных случаев КМ в мире увеличилось на 95%. При этом в США уровень заболеваемости КМ составил в 2013 г. 2488 случаев в год (0,7 случая на 100 тыс. человек) и, как ожидается, к 2025 г. превысит отметку 3000 случаев в год. [1].
В настоящее время нет точного определения происхождения данного вида рака кожи. Клетки К.М. имеют иммунофенотипическое и ультраструктурное сходство с нормальными клетками Меркеля. Однако клетки Меркеля редко обнаруживаются в данной карциноме. В настоящее время отсутствуют фундаментальные доказательства в отношении клетки-носителя К.М. Тем не менее I. Erovic, B. Erovic считают, что КМ происходит из плюрипотентных стволовых клеток кожи и подтверждают это тем, что маркер Bmi-1 положителен в 100% образцах КМ [2]. По мнению Zur Hausen, карцинома происходит из pro/pre- и pre-B клеток; также существует мнение, что КМ происходит из дермальных фибробластов [3, 4]. Основными причинами КМ являются клональная интеграция полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV) и хроническое воздействие ультрафиолетового излучения. Таким образом, различают вирус-позитивную (VP-MCC) и вирус-негативную (VN-MCC) КМ: Исследования H. Feng и соавт. показали, что MCPyV был обнаружен в 8 из 10 случаев (80%) КМ [5, 6]. Согласно исследованиям J. DeCaprio, MCPyV вызывает пожизненную, но относительно безобидную инфекцию и является одним из 14 различных видов полиомавируса человека. Полиомавирусы обычно не вызывают заболевания у здоровых людей и в основном поражают иммунокомпрометированных пациентов [7]. Полиомавирус запускает каскад канцерогенеза, инициируя выработку онкобелков: LT (большой опухолевый антиген) и ST (малый опухолевый антиген), которые в свою очередь экспрессируются клетками КМ, а также MCPyV активирует гены, кодирующие 57-kT антигенный транскриптон [8]. Кроме того, существует взаимосвязь КМ с повреждением ДНК клетки, опосредованным ультрафиолетовым излучением, что приводит к высокой мутационной нагрузке на опухоль и инактивации генов-супрессоров опухоли, включая RB1 и TP53 [9, 10].
Вторым по значимости фактором риска развития КМ является воздействие ультрафиолетового излучения (УФИ): по данным Heath, James, КМ в 81% случаев была зарегистрирована у лиц, проживающих в регионах с повышенной инсоляцией, причем 98% из них имели светлую кожу [11]. Частота возникновения КМ напрямую связана с полом, возрастом и фототипом. В США большинство пациентов — пожилые люди. В исследованиях J. Albores-Saavedra показано, что заболеваемость выше у мужчин (2380 случаев, или 61,5%), чем у женщин (1490 случаев, или 38,5%), из зарегистрированных 3870 случаев. Причем большинство пациентов — светлокожие (94,9%), в возрасте от 60 до 85 лет. КМ очень редкая опухоль у чернокожих. Десятилетняя относительная выживаемость была выше у женщин, чем у мужчин (64,8 и 50,5%, р<0,001). Пациенты 50—69 лет имели самую высокую 10-летнюю относительную выживаемость (59,6%). Стадия заболевания была лучшим предиктором выживания [12]. Кроме того, в исследовании E. Lanoy показано, что КМ более распространен у лиц с иммуносупрессией: отмечено увеличение риска КМ у лиц с иммунодефицитом, пациентов после трансплантации органов, с лимфопролиферативными злокачественными опухолями (хронический лимфоцитарный лейкоз [ХЛЛ] или ВИЧ-ассоциированный). Несколько исследователей сообщили, что прогноз у лиц с иммуносупрессией при МСС неблагоприятный, однако в других работах не было обнаружено какой-либо взаимосвязи [13].
КМ представляет собой плотный, безболезненный, быстрорастущий узел красно-фиолетового цвета с гладкой поверхностью. Наиболее часто поражаются голова и шея (50%), туловище (30%), верхние и нижние конечности (10%), но КМ может возникнуть на любом участке тела, в том числе на слизистых оболочках [14]. КМ возникает в дерме и лишь изредка проявляет эпидермальное поражение [11]. С учетом отсутствия характерных клинических особенностей диагноз КМ в большинстве случаев ставится на основании морфологического исследования. Диагностика К.М. при световой микроскопии часто затруднительна из-за сходства признаков с другими низкодифференцированными мелко-круглоклеточными опухолями. Выделяют трабекулярный тип, промежуточный тип (80%) и мелкоклеточный тип (10%). Дифференциальную диагностику необходимо проводить с меланомой, лимфомой и мелкоклеточным раком легких. Точный диагноз КМ возможен только при иммуногистохимическом анализе с использованием широкого спектра антител, характерных для микроскопически сходных опухолей (табл. 1)
Рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGF), С-kit (CD117) и фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) часто экспрессируются в опухолях, и эта избыточная экспрессия может быть связана с худшим прогнозом для пациентов с К.М. Хотя анализ образцов с мутациями PI3K предполагает более агрессивную опухоль, связь между статусом мутации PI3K и выживаемостью пациентов не была установлена [17]. Было предложено несколько других биомаркеров, включая PD-L1, p63, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), Ki-67, CD34, Ep-CAM и ядерный фактор B, для прогнозирования результатов лечения пациентов с К.М. Согласно результатам исследования Е. Фоки, компьютерная томография в качестве метода ранней стадийной визуализации у пациентов с КМ приводит к меньшему количеству последующих исследований и быстрому завершению постановки диагноза опухоли [18]. Выбор лечения зависит от нескольких характеристик заболевания, включая стадию (особенно в отношении локализации опухоли), уровня инвазии, сопутствующие заболевания и состояние пациента. Поскольку К.М. — редкая опухоль, установленные методы лечения часто основаны на ретроспективных, а не на проспективных рандомизированных исследованиях (табл. 2).
Хирургическое лечение. Основной метод лечения ранних стадий КМ — иссечение опухоли. Рекомендуемый отступ в пределах неизмененных тканей составляет 1—2 см (согласно рекомендациям National Comprehensive Cancer Network). Однако у половины пациентов с КМ возникает рецидив заболевания (как правило, в течение 2 лет после установки диагноза) [19]. У пациентов без клинических признаков поражения региональных лимфатических узлов (N0) рекомендуется, если это возможно, биопсия сторожевого лимфатического узла. В случае метастатического поражения регионарных лимфатических узлов выполняется лимфаденэктомия. Цитотоксическая химиотерапия обычно используется для лечения пациентов с метастатической КМ, но не как адъювантная терапия. Хотя К.М. часто чувствительна к химиотерапии в условиях первой линии, ответы редко являются долгосрочными, и большинство пациентов впоследствии имеют рецидивы с развитием метастазов. Лечение метастатической КМ ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 (авелумаб, пембролизумаб, ниволумаб) и анти-CTLA-4-агентам привело к значительному улучшению в лечении, иммунотерапия (характеризующаяся хорошей переносимостью) — к быстрому, долговременному ответу [20, 21].
В марте 2017 г. моноклональное антитело PD- L1 — авелумаб — стало первым одобренным методом лечения КМ [22]. По данным M. Green, лучевая терапия (RT) чаще всего используется в качестве адъювантной терапии для улучшения локального контроля у пациентов с К.М. Тем не менее данный метод можно использовать как монотерапию для пациентов, которые отказываются от хирургического лечения, а также как паллиативное лечение у пациентов с терминальной стадией заболевания [23].
Метатипический рак кожи
Метатипический рак кожи (МТР) — это редкая, агрессивная злокачественная эпителиальная опухоль, промежуточная форма между базально-клеточным (БКР) и плоскоклеточным раком (ПКР), что отражается в гистологической картине опухоли. Это имеет важное прогностическое значение, поскольку МТР кожи характеризуется инфильтративным ростом с распространением и разрушением подлежащих тканей, болезненностью и кровоточивостью, образованием отдаленных метастазов и частым локальным рецидивированием, но при этом симулирует под БКР и ПКР как клинически, так и морфологически. Таким образом, главным и самым точным диагностическим критерием может быть только гистологическое исследование [24]. Впервые МТР описал MacCormas в 1910 г. как гистологическую версию в серии язв у грызунов, у которых базально-клеточные и плоскоклеточные опухоли присутствовали «бок о бок», без переходной зоны, как результат слияния двух автономных опухолей — базально-клеточной опухоли и ПКР. МТР считается особенно агрессивной формой базалиом, с повышенным риском метастазов и выраженной тенденцией к рецидивам [25, 26]. На основании данных Sune Frankild, Albert Pallejà, Kalliopi Tsafou, Lars Juhl Jensen, аннотаций базы данных, отобранных вручную, данных об онкологических мутациях и исследований ассоциаций всего генома выделены следующие генетические мутации при метатипической базалиоме (табл. 3).
При гистологическом исследовании отмечают наличие клеточных скоплений с сетчатой конфигурацией, состоящих из неполного внешнего слоя темных окрашивающих базальных клеток и внутреннего слоя, фактически представляющего большую часть опухоли, с более крупными и светлыми окрашивающимися клетками. Выделяют два основных подтипа: смешанный, встречаемость которого составляет 32%, и промежуточный — 68% [27]. МТР может возникать первично на неизмененной коже или на фоне рецидива базалиомы. Были описаны случаи развития МТР после лучевой, цитостатической терапии, криодеструкции. Как правило, МТР описывают как единичный язвенный очаг, однако Е.С. Снарская в своих исследованиях описала три очага МТР у одного больного на коже лица [28]. В 1996—2006 гг. на кафедре пластической хирургии Римского университета LaSapienza было проведено ретроспективное исследование (n=240). В исследование были включены 90 женщин и 150 мужчин в возрасте от 27 до 95 лет. Средний возраст пациентов с метатипическим раком кожи составил 70,5 года. При этом было выявлено, что данный тип опухоли поражает чаще мужчин (62,5%), чем женщин (37,5%) [29].
В 2011 г. M. Tarallo и соавт. провели ретроспективное исследование МТР (n=327; 213 мужчин, или 65%; 114 женщин, или 35%). Наиболее часто МТР локализовался в шейно-лицевой области — у 220 (67,3%) больных, на туловище — у 33 (10,1%), в других областях — у 29 (8,86%), на конечностях — у 32 (9,8%), на коже головы — у 13 (4%), что подтверждает данные более ранних исследований (табл. 4)
Ведущее место в лечении МТР занимает хирургическое лечение, также используются цитостатики, фотодинамическая терапия и другие методы, применяемые для лечения базалиом кожи [33]. Согласно данным Е.С. Снарской, Л.Р. Плиевой, И.С. Максимова, в настоящее время разработан и запатентован комплексный патогенетический метод лечения МТР, включающий в себя внутритканевое введение рекомбинантного интерферона-α2 β (интрон А, реаферон) в комбинации с курсом проспидина (патент № 2229306 от 27.05.04 г.). Метод позволяет воздействовать на патогенез опухолевого процесса, не оказывает разрушающего, агрессивного воздействия на ткани, окружающие опухоль и подлежащие, а также прост в применении, в том числе при амбулаторном лечении больных, имеет большое преимущество по сравнению с другими методами лечения [34].
Рак из придатков кожи
Рак из придатков кожи (РПК) — гетерогенная группа чрезвычайно редких злокачественных эпителиальных опухолей, характеризующаяся разнообразной гистологической картиной со склонностью к регионарному и отдаленному метастазированию. Как правило, карциномы придатков кожи встречаются реже, чем доброкачественные новообразования, и распространены в большей степени в западных странах с европеоидным населением. В зависимости от предполагаемого происхождения к опухолям из придатков кожи относят опухоли эккриновых, апокриновых желез и волосяного фолликула. У большинства этих типов опухолей определяются сходства с доброкачественными новообразованиями [35]. С 1 января 1990 г. по 31 августа 2012 г. под руководством Tolutope Oyasiji проводился ретроспективный обзор пациентов, пролеченных в онкологическом институте Roswell Park. В исследование были включены взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с диагнозом РПК, подтвержденным гистологически. Пациенты с сопутствующим диагнозом БКР, ПКР и меланомы были исключены. Уровень заболеваемости среди мужчин статистически значимо выше, чем среди женщин (6,3 и 4,2 соответственно; соотношение заболеваемости мужчин и женщин — 1,51; p<0,001). Среди пациентов было 28 (56%) мужчин, средний возраст для этой серии составил 59,5 и 62,4 года соответственно. При этом стоит отметить, что за последние 30 лет уровень заболеваемости этими опухолями увеличился на 150% [36]. Согласно данным S. Martinez, 5-летняя выживаемость пациентов со злокачественными опухолями придатков кожи составляет 54%. Неблагоприятными факторами для развития РПК являются пожилой возраст, мужской пол, наличие отдаленных метастазов, опухоли IV степени [37].
Этиология развития рака из придатков кожи на сегодняшний день неизвестна. В некоторых случаях причиной считают аутосомно-доминантную мутацию в гене-супрессоре опухоли. Факторами риска является УФ облучение и иммуносупрессия. В настоящее время нет консенсуса в отношении лечения. При отсутствии метастазов эталоном лечения является хирургическое удаление (возможно, методом микрографической хирургии по Mohs). В случае наличия метастазов или при невозможности хирургического полного удаления может быть предложена химиотерапия и/или лучевая терапия. Необходим тщательный мониторинг [38]. При наличии отдаленных метастазов опухоль, как правило, резистентна к стандартной химиотерапии. Сообщают, что таргетный препарат сунитиниб (пероральный ингибитор тирозинкиназы) эффективен в том числе и для лечения РПК. В работах M. Battistella, C. Mateus описано эффективное применение препарата сунитиниб: у первой пациентки опухоль была стабилизирована в течение 8 мес сунитинибом, прежде чем она рецидивировала; у второго пациента (с опухолью волосяного фолликула) опухоль достигла частичной ремиссии с сунитинибом, а стабилизация болезни произошла через 10 мес. Стоит отметить, что динамическое ультразвуковое исследование с контрастным усилением, выполненное для оценки васкуляризации опухоли во время лечения, показало резкое и раннее уменьшение васкуляризации опухоли [39].
Заключение
Таким образом, редкие формы рака кожи являются высокозлокачественными опухолями. Поскольку данные заболевания встречаются редко, выполнение их крупномасштабных клинических исследований затруднено. Поэтому весьма логично, что во многих источниках часто описывают клинические случаи, ретроспективные анализы баз данных или результаты небольших по численности клинических исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Титов К.С. — https://orcid.org/0000-0003-4460-9136
Степанова В.В. — https://orcid.org/0000-0001-6540-3618
Красноруцкий А.В. — https://orcid.org/0000-0002-2312-8686
Нагаева М.В. — https://orcid.org/0000-0003-2917-9967
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Титов К.С., Степанова В.В., Красноруцкий А.В., Нагаева М.В. Редкие формы рака кожи. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):735-741. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061735
Автор, ответственный за переписку: Красноруцкий А.В. — e-mail: dr.krasnorutsky@gmail.com