Термин атопия, впервые введенный A. Coca и R. Cooke в 1923 г., означает предрасположенность к развитию иммуноглобулин E (IgE) опосредованных реакций гиперчувствительности I типа [1]. В последние десятилетия распространенность атопических заболеваний, включая атопический дерматит (АтД), бронхиальную астму (БА), аллергический ринит (АР) и пищевую аллергию (ПА), имеет тенденцию к росту в общемировой популяции. Атопические заболевания нередко связаны между собой на протяжении жизни пациента в рамках такого явления, как атопический марш. Данный термин подразумевает прогрессирование с течением времени от АтД к АР, БА и ПА, а АтД считают «точкой входа» для последующих атопических заболеваний [2].
АтД является распространенным многофакторным заболеванием кожи, характеризующимся истинным полиморфизмом высыпаний и выступающим в качестве первого проявления атопического марша [3, 4]. Международные критерии постановки диагноза АтД были сформулированы в 1980 г. M. Hanifin и N. Rajka [5]. Диагностические критерии отражены в таблице. 
Клинические проявления АтД являются результатом синергетического действия генетических и иммунных факторов в сочетании с влиянием окружающей среды (климат, питание, индустриализация и т. д.). АтД характеризуется хроническим воспалением, иммунной дисрегуляцией, дисфункцией кожного барьера и наличием у большинства больных (10—40% пациентов) IgE-опосредованной сенсибилизации к пище и аллергенам окружающей среды [2]. Как фенотип АтД представляется очень гетерогенным с позиции этиологии заболеванием. Выделяют три основных вида дефектов при АтД: дефекты барьерной функции эпидермиса, врожденного иммунитета и иммунной регуляции. По данным литературы, у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез, при этом наличие атопических заболеваний хотя бы у одного из родителей повышает риск развития АтД у ребенка до 45—50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования — 50% риск передачи заболевания [6, 7].
В патогенезе АтД важную роль отводят мутациям в гене белка филаггрина (FLG). Так, J. Thyssen и соавт. описали наблюдение пациентов с АтД, у которых отмечалась сниженная экспрессия FLG на участках как непораженной, так и пораженной кожи. Приблизительно у 50% пациентов с АтД средней или тяжелой степени выявлена как минимум одна мутация в гене FLG, а уменьшение количества копий гена FLG увеличивало риск развития АтД. Также у пациентов с АтД были продемонстрированы пониженные уровни белка FLG на участках пораженной кожи, несмотря на отсутствие мутаций в гене FLG [8].
Возможным объяснением отсутствия мутаций в гене FLG у половины больных является наличие нарушений функционирования других генов в рамках модели АтД как олигогенного заболевания или наличие генов-модификаторов [7]. Гены-кандидаты связаны с функционированием иммунной системы, формированием кожного барьера и с нарушениями обмена веществ. Также фенотип АтД (или сходные изменения кожи) встречается на фоне моногенных наследственных заболеваний обмена веществ (чаще у детей раннего возраста) [2, 7].
Филаггрин является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции; образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически расщепляется на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и проникновение аллергенов и инфекционных агентов [4]. В большинстве исследований показано, что отсутствие структурных и функциональных эпидермальных молекул не только нарушает структуру эпидермального барьера, но и является медиатором иммунных и аллергических процессов. Существует обратная связь между дисфункцией кожного барьера и иммунным ответом в патогенезе АтД [2]. Таким образом, нарушенная барьерная функция кожи, с одной стороны, позволяет проникать различным аллергенам/гаптенам, поллютантам окружающей среды и токсинам, возникающим в результате бактериальной колонизации, а с другой — способствует сенсибилизации к аллергенам [9]. Аллергены стимулируют дендритные клетки кожи, которые в свою очередь активируют Th2-лимфоциты, что приводит к продукции ими провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13). IL-4 и IL-13 индуцируют переключение класса синтеза иммуноглобулинов на IgE, подавляют экспрессию структурных белков кожи, таких как филаггрин, лорикрин, инволюкрин и десмоглеин, и вызывают изменения липидного барьера [10]. Кроме того, IL-13 опосредует ремоделирование кожи, способствуя повышенному отложению коллагена и фиброзу ткани. IL-5 является фактором выживания эозинофилов и определяет их развитие и миграцию. В недавних общегеномных исследованиях АтД определены цитокины, ассоциированные с Th2-клетками, такие как KIF3A, IL-4 и IL-13, как основные молекулы, вовлеченные в воспалительный каскад. АтД характеризуется значительной активацией ассоциированных с Th2-лимфоцитами сигнальных и эффекторных путей в пораженной коже, кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована роль Th1-, Th17— и Th22-клеток в инициации и поддержании АтД [11, 12]. На ранних стадиях АтД доминируют сигналы Th2 и Th22, в то время как хронизации заболевания способствует параллельная с ними активация Th1-каскада [13]. Системный характер воспаления при АтД отражает патологические изменения и повышенную экспрессию цитокинов не только в пораженной, но и в непораженной коже пациентов.
В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, ведущее место среди которых занимает АтД [7]. Являясь одним из наиболее распространенных кожных заболеваний, АтД встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [14]. В настоящее время во всем мире данным заболеванием страдают до 20—30% детского и до 3% взрослого населения [2]. Согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2016 г. в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 203 случая на 100 тыс. населения, а распространенность — 439 случаев на 100 тыс. всего населения [14].
АтД оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов и их семей, вызывает физические (зуд, нарушение сна), эмоциональные (поведенческие девиации, раздражительность) и социальные (социальная изоляция) проблемы. В сравнительном исследовании качества жизни у детей с хроническими заболеваниями АтД был идентифицирован как состояние со вторым по величине влиянием на качество жизни пациента и его семьи (после церебрального паралича). Для пациентов старших возрастных групп с АтД характерно преобладание физических и эмоциональных нарушений с меньшим воздействием на социальную сферу [15].
Помимо заболеваний, ассоциированных с атопией, таких как бронхиальная астма и аллергический ринит, пациенты с АтД имеют повышенный риск развития кожных инфекций, заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических заболеваний. Кроме того, среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АтД часто встречаются психические расстройства, такие как синдром дефицита внимания, депрессия, тревога, суицидальные мысли и аутизм [15].
В Российском национальном согласительном документе по наружной терапии атопического дерматита, а также в работах Г.И. Смирновой и P. Arkwright выделяются три основные степени тяжести атопического дерматита: легкое течение заболевания, среднетяжелое и тяжелое [16—18]. При среднетяжелом течении отмечается распространенный характер поражений кожи с обострениями до 3—4 раз в год и тенденцией к упорному течению с отсутствием выраженного эффекта от проводимой терапии. При этом несмотря на применение всего арсенала современных методов лечения, в заметной части случаев не удается добиться продолжительной и стойкой ремиссии АтД, т. е. приходится констатировать торпидное течение заболевания. В федеральных клинических рекомендациях по ведению больных АтД предлагается ступенчатый подход для выбора адекватной терапии, который включает три аспекта, где каждая последующая ступень лечения является дополнением предыдущей, а в случае присоединения инфекции к лечению необходимо добавить антибактериальные препараты. При неэффективности терапии необходимо исключить нарушение комплаентности и уточнить диагноз. Так, при тяжелом АтД (индекс Scoring Atopic Dermatitis [SCORAD] превышает 40 баллов, регистрируют упорное течение АтД, т. е. непрерывное обострение) в качестве дополнительного лечения, соответствующего данной степени тяжести АтД, рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия системными глюкокортикостероидами (ГКС) короткими курсами и циклоспорином А. Применение данной терапии весьма ограниченно ввиду выраженных побочных эффектов и возможности развития обострения процесса после отмены препаратов (системные ГКС), значительной токсичности (циклоспорин А) и сложности при ведении пациентов (особенно детского возраста) [19]. Затруднения, возникающие при лечении больных с тяжелым АтД, в совокупности с существенным негативным влиянием заболевания на качество жизни пациентов требуют поиска новых методов лечения. Результаты современных исследований показывают, что биологическая терапия оказалась революционной не только в онкологии, она может успешно применяться для лечения таких иммуноопосредованных заболеваний, как бронхиальная астма и псориаз. Первое свидетельство обнадеживающего прорыва в терапии АтД появилось в 2014 г., когда FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) присвоило препарату дупилумаб статус «терапии прорыва» [20].
Дупилумаб получил разрешение на маркетинг от FDA и EMA (European Medicines Agency, Европейское агентство лекарственных средств) в 2017 г., и в настоящее время данный препарат доступен в Евросоюзе и США в качестве первого иммунотерапевтического средства для лечения пациентов с АтД [21]. В Российской Федерации дупилумаб был зарегистрирован в апреле 2019 г. для лечения АтД средней и тяжелой степени у взрослых пациентов [22]. Дупилумаб является рекомбинантным, полностью человеческим моноклональным антителом, направленным против альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-4 (IL-4Rα) — общей субъединицы рецепторов IL-4 и IL-13. В клинических исследованиях III фазы с участием 1379 взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени, недостаточно реагирующих на применение местного лечения, монотерапия дупилумабом сопровождалась улучшением признаков и симптомов заболевания, включая зуд, беспокойство, депрессию и качество жизни больных [23]. В группах терапии дупилумабом, по сравнению с плацебо, значительно реже наблюдалось развитие кожных инфекций. Согласно результатам данных клинических исследований, обе изученные схемы дозирования (300 мг подкожно каждую неделю или 300 мг подкожно каждые 2 нед в течение 16 нед) продемонстрировали схожую эффективность и безопасность. Наиболее частыми побочными эффектами были реакции в месте инъекции и конъюнктивиты [24].
Клинический случай
В настоящей статье приведен опыт успешного применение препарата дупилумаб у пациентки с тяжелым течением АтД.
Пациентка З., 37 лет, больна АтД с детского возраста, выраженные проявления — до 14 лет. Ранее при обследовании у пациентки выявлялась бытовая, грибковая, эпидермальная и пыльцевая аллергия. После переезда в США (штат Калифорния) 2 года назад произошел дебют АК, по поводу которого пациентка обращалась к офтальмологу и получала лечение с незначительным положительным эффектом. При возвращении в Москву конъюнктивит регрессировал. На фоне первой беременности у пациентки отмечалось обострение АК, появление высыпаний на коже туловища и конечностей, кроме того, во время пребывания в США был диагностирован холестаз беременных. По этому поводу пациентка получала лечение антигистаминными препаратами, а также топическими ГКС (ТГКС) наружно — с временным положительным эффектом.
АтД носил хронический, рецидивирующий характер с обострениями 2 раза в год, однако на протяжении последних 2 лет течение заболевания приобрело непрерывно рецидивирующий характер, устойчивый к терапии. Ранее пациентка получала лечение в виде системных ГКС короткими курсами, стандартной наружной противовоспалительной терапии, антигистаминной и десенсибилизирующей терапии, что сопровождалось кратковременным положительным эффектом, однако после прекращения терапии высыпания возобновились. Также у аллерголога поликлиники пациентка получала курс иммуноглобулина противоаллергического 2,0 внутримышечно № 5 — без выраженного эффекта. Кроме того, периодически наблюдалось вторичное инфицирование кожных высыпаний, ввиду которого пациентка получала внутрь и наружно антибактериальные препараты, с кратковременным положительным эффектом.
Учитывая тяжелое рецидивирующее течение АтД, врач-аллерголог в США назначил терапию генно-инженерным биологическим препаратом дупилумаб.
На момент осмотра на приеме у дерматолога в Поликлинике № 1 до начала биологической терапии кожный процесс носил распространенный, подостровоспалительный характер, был локализован на коже лица, туловища, конечностей и представлен множественными эритематозно-сквамозными высыпаниями застойно-розового цвета, множественными экскориациями, покрытыми геморрагическими корками (рис. 1). 
При обследовании у врача-аллерголога был поставлен диагноз: «Аллергический ринит, персистирующего течения. Аллергический конъюнктивит, вне обострения. Бытовая, эпидермальная, пыльцевая, грибковая аллергии».
По результатам лабораторных исследований были определены следующие показатели: в клиническом анализе крови — эозинофилы 22%, IgE общий — 383,4 МЕ/мл.
Пациентке был назначен дупилумаб согласно инструкции по применению (в начальной дозе 600 мг, т. е. 2 инъекции по 300 мг, подкожно однократно и далее в дозе 300 мг каждые 2 нед).
После четырех инъекций дупилумаба в сочетании со стандартной наружной терапией отмечался регресс высыпаний и зуда на 50—70% по сравнению с исходным состоянием, однако появились свежие высыпания на коже голеней, возникновение которых пациентка связывала с предшествующей эпиляцией. Серьезные побочные эффекты на фоне лечения не выявлены. Через неделю после третьей инъекции дупилумаба пациентка отметила зуд и покраснение век, была консультирована в экстренном порядке офтальмологом и аллергологом, был поставлен диагноз «аллергический блефароконъюнктивит», в связи с чем на приеме экстренно введен дексаметазон в дозе 8 мг внутримышечно, назначены антигистаминные пероральные препараты, получен клинический эффект. Тогда же пациентка явилась на прием к дерматологу с жалобами на сохраняющиеся зудящие высыпания, на заложенность носа, чередующуюся с ринореей, зуд век, слезотечение, появление которых она связывала с аллергией на полынь. На фоне дерматологического лечения отмечался регресс папуло-пустул на коже голеней.
Объективно на момент осмотра после четырех инъекций дупилумаба: патологический кожный процесс носил хронический воспалительный характер, был локализован в области кожи лица, разгибательной и сгибательной поверхностей плеч, предплечий, на кистях, нижних конечностях, спине, животе, представлен эритематозно-сквамозными элементами в стадии регресса, при этом вторичная пиодермия отсутствовала, оценка SCORAD составила 34 балла (рис. 2). 
Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность дупилумаба в терапии тяжелого АтД. За 1-й месяц терапии был достигнут быстрый результат в отношении снижения индекса SCORAD — с 68 до 34 баллов, который сохранялся в дальнейшем на протяжении наблюдения пациентки в России. Во время терапии дупилумабом развился блефароконъюнктивит, однако несмотря на подтверждение смежными специалистами его аллергического генеза, нельзя с уверенностью сказать, стал ли он следствием цветения полыни или нежелательным явлением от проводимой терапии. В целом пациентка с сопутствующими атопическими заболеваниями, не отвечающая эффективно на стандартные методы лечения АтД, хорошо перенесла лечение дупилумабом, что подтверждает безопасность и высокую эффективность данного средства.
Сведения об авторах
Свечникова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5885-4872
Маршани З.Б. — https://orcid.org/0000-0002-7971-5097
Ушакова Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-4401-612X
Ойноткинова О.Ш. — https://orcid.org/0000-0002-9856-8643
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Свечникова Е.В., Маршани З.Б., Ушакова Д.В., Ойноткинова О.Ш. Дупилумаб в практике врача: клинический случай пациента с тяжелой формой атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):768-775. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061768