Введение
Угри — один из самых распространенных дерматозов в мире. По различным данным [1—3], акне страдают от 35 до 90% подростков и молодых людей. Влияние заболевания на качество жизни пациентов, особенно папулопустулезной формы, сложно переоценить: смущение, беспокойство, повышенная тревожность, снижение самооценки, проблемы социализации, депрессия, в редких случаях суицид [4, 5]. Лечение угрей папулопустулезной формы тяжелой степени тяжести включает рассмотрение системной терапии, такой как пероральный прием ретиноида изотретиноина (первая линия терапии), антибиотики и гормональные препараты с антиандрогенной активностью [6—8]. Следует также учитывать, что высокая стоимость препаратов изотретиноина, не всегда доступная людям молодого возраста, ограниченная доступность импортных лекарственных препаратов в условиях наложенных на Россию санкций требуют поиска бюджетных отечественных вариантов препаратов группы ретиноидов для лечения акне [9, 10].
На российском рынке такой препарат есть — Ретинола пальмитат (РП, АО «Ретиноиды»). Он относится к неароматическим ретиноидам (ретиноиды первого поколения), как и изотретиноин. Данный препарат является биологически активной и наиболее стабильной формой витамина из всех известных ретиноидов 1—3-го поколений, обладает наименьшей токсичностью и доказанной эффективностью в лечении вульгарных акне [11, 12]. Дозирование ретиноидов достаточно сложный процесс. Пациенты существенно различаются по массе тела, что может снижать эффективность терапии ретинолом и требует корректировки дозы. При этом необходимо учитывать и безопасность введенной дозы препарата. Согласно данным литературы [13], хронический гипервитаминоз A у взрослого человека индуцируется после ежедневного приема 2 мг ретинола/кг в препаратах на масляной основе в течение многих месяцев или лет. В одной капле Ретинола пальмитата содержится 1,82 мг ретинола.
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности оптимальной дозы лекарственного препарата Ретинола пальмитат 3300 МЕ/кг в сутки или 1 капля/кг в сутки при папулопустулезных акне.
Материал и методы
В проспективное клиническое исследование включены 35 пациентов, страдающих папулопустулезной формой акне, из них 30 (85,7%) женщин и 5 (14,3%) мужчин в возрасте от 18 до 42 лет. У 29 (82,9%) пациентов наблюдалась средняя степень тяжести заболевания, у 6 (17,1%) — тяжелая. Степень тяжести акне определяли согласно классификации N. Hayashi и соавт. [14]. Дебют заболевания у 28 (80%) пациентов пришелся на возраст до 18 лет включительно, средняя продолжительность заболевания 8,4±1,3 года. Среди провоцирующих факторов 10 (28,6%) больных отмечали стресс и 7 (20%) — погрешности в питании.
Все 35 пациентов ранее получали терапию: топические ретиноиды (26/74,3%), препараты для наружного применения, содержащие бензоила пероксид (20/57,1%), азелаиновую кислоту (16/45,7%), метронидазол (5/14,3%), серу (2/5,7%), масло чайного дерева (3/8,6%), оксид цинка (4/11,4%), топические антибактериальные препараты (22/62,9%), лечебные и профессиональные косметические средства (33/94,3%). Внутрь принимали доксициклин 10 (28,6%) пациентов, сорбенты — 4 (11,4%), гепатопротекторы — 6 (17,1%), комбинированные оральные контрацептивы 8 (23,3%) из 30 женщин, у косметолога проводились пилинги 19 (54,3%) пациентов, гигиенические чистки — 15 (42,9%). Вышеизложенное приводило лишь к временному положительному эффекту у 25 (71,4%) пациентов, неэффективным было у 10 (28,6%).
У 25 (71,4%) больных процесс носил распространенный характер с локализацией высыпаний на коже не только лица, но и груди, верхней части спины, плеч. Патологический кожный процесс был представлен повышенным салоотделением и большим количеством открытых и закрытых комедонов у всех пациентов, множественными папулами красного цвета и пустулами диаметром до 2 мм у 29 (82,9%), узлами красного цвета диаметром до 1 см, болезненными при пальпации у 6 (17,1%).
Сопутствующая патология обнаружена у 16 пациентов. Среди них хронический гастрит вне обострения обнаружен у 8 (50%) больных, дискинезия желчевыводящих путей — у 5 (31,3%), синдром поликистозных яичников — у 2 (12,5%). У 1 (6,3%) пациента отмечена клиническая картина псориаза в стадии ремиссии.
Пациенты проходили лечение масляным раствором Ретинола пальмитата в дозе 3300 МЕ/кг в сутки или 1 капля/кг в сутки (но не более 300 000 МЕ/сут). Минимальная доза препарата, принимаемая пациентами, составила 161 700 МЕ/сут (при массе тела 49 кг), максимальная — 300 000 МЕ/сут (при массе тела 91 кг и более). Дозу делили на 2 приема (утро, вечер), в пищу рекомендовали добавлять жиры растительного происхождения (оливковое масло).
На фоне приема данного препарата пациенты применяли базовый аптечный уход для проблемной кожи, склонной к акне, не содержащей кислоты, ретиноиды, антибактериальные или другие активные ингредиенты: нейтральное очищающее средство, подходящее для ежедневного применения, увлажняющее средство и крем с SPF не менее 30, летом — не менее 50.
Оценку эффективности и переносимости терапии проводили 1 раз в месяц, она включала сбор жалоб и осмотр кожных покровов, фотографирование, оценку симптомов заболевания в баллах по шкалам CADI (Cardiff Acne Disability Index) [15], DLQI (Dermatology life Quality Index) [16], APSEA (Assessment of Psychological and Social Effect of Acne) [16]. Период наблюдения — 12 мес от начала лечения, из них первые 6 мес составил период лечения.
Критерии невключения: противопоказания к приему ретинола, участие в другом клиническом исследовании в период проведения данного исследования. Критерии исключения: отказ пациента от участия, возникновение нежелательных явлений, возникновение противопоказаний к приему.
С целью изучения возможного влияния оптимальной дозировки Ретинола пальмитата на активность печеночных ферментов, уровень липидов, мочевой кислоты, креатинина и билирубина всем пациентам проводили биохимический анализ крови до начала, в процессе (через 1 и через 3 мес после начала лечения) и после окончания лечения (через 6 мес), а также определяли сроки появления и разрешения клинической картины ретиноевого дерматита в период лечения и сопоставляли с динамикой изменения концентрации ретинола в крови. Контроль свободного ретинола в сыворотке крови проводили с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии до начала, в процессе (через 1 мес после начала лечения) и после окончания лечения (через 6 мес).
При создании первичной базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 2010. Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10. Вычисляли следующие величины: выборочное среднее (
), выборочное стандартное отклонение (s). Анализ качественных признаков проводили вычислением выборочной процентной доли единиц, имеющих изучаемый признак от общего числа единиц (р) [17].
Результаты
Обследованы и пролечены 35 пациентов, страдающих папулопустулезной формой акне. На фоне лечения препаратом Ретинола пальмитат в дозе 3300 МЕ/кг в сутки или 1 капля/кг в сутки в 100% случаев наблюдалась положительная динамика (табл. 1). Средняя продолжительность лечения составила 5,6±0,7 мес (рис. 1, 2).
Таблица 1. Время регресса симптомов акне у пациентов, n=35, мес (
+s)
| Симптом | Время регресса симптома на 50% | Время регресса симптома на 75% |
| Снижение салоотделения | 0,8±0,4 | 1,8±0,6 |
| Количество невоспалительных элементов (комедонов) | 2,1±0,6 | 3,7±0,8 |
| Количество воспалительных элементов (папул, пустул, узлов) | 1,2±0,3 | 2,5±0,5 |
Рис. 1. Пациентка Н., 29 лет. Состояние кожи до лечения. Диагноз: «папулопустулезная форма акне средней степени тяжести». Лечение Ретинолом пальмитатом в дозе 165 000 МЕ/сут.
Рис. 2. Пациентка Н., 29 лет. Состояние кожи на 23-й неделе приема Ретинола пальмитата.
Данные оценочных шкал CADI, DLQI и APSEA до, сразу после и через 12 мес от начала лечения подтверждают объективную результативность лечения (табл. 2).
Таблица 2. Оценка качества жизни пациентов до, сразу после лечения и через 12 мес от начала лечения, n=35, баллы (+s)
| Период наблюдения | CADI | DLQI | APSEA |
| До лечения | 10,0±1,2 | 9,9±5,9 | 89,0±2,3 |
| Через 6 мес (сразу после окончания лечения) | 2,0±0,8 | 4,1±2,7 | 8,0±0,2 |
| Через 12 мес (от начала лечения) | 3,0±1,3 | 2,8±1,3 | 6,0±1,8 |
Изучение биохимических показателей крови до начала и через 1 мес от начала лечения не выявило отклонений от нормы. Через 3 мес после лечения у 2 (5,7%) пациентов, получающих препарат в максимальной дозировке 300 000 МЕ/сут, отмечено повышение уровня аланинаминотрансферазы на 18,6 и 27,3% соответственно от верхней границы нормы, что не требовало корректировки дозы препарата. При обследовании через 6 мес после начала лечения отклонений от нормы не наблюдали.
Клиническая картина ретиноевого дерматита разной степени тяжести в процессе лечения отмечена в 100% случаев (табл. 3, 4).
Таблица 3. Симптомы ретиноевого дерматита у пациентов во время лечения, n=35
| Симптом | Частота встречаемости | |
| абс. | % | |
| Сухость кожных покровов легкая (чувство стянутости кожи, возникающее после принятия душа) | 27 | 77,1 |
| Сухость кожи умеренная (чувство стянутости кожи в течение дня, местами мелкопластинчатое шелушение) | 5 | 14,3 |
| Сухость кожи выраженная (генерализованное мелкопластинчатое шелушение) | 3 | 8,6 |
| Сухость слизистых оболочек глаз | 2 | 5,7 |
| Сухость слизистой оболочки носа | 4 | 11,4 |
| Сухость слизистых аногенитальной области | 2 | 5,7 |
| Хейлит | 8 | 22,9 |
| Высыпания на коже конечностей (описание характера высыпаний в тексте) | 14 | 40,0 |
Таблица 4. Сроки появления и разрешения симптомов ретиноевого дерматита во время лечения, n=35, дни (+s)
| Симптом | Время появления | Время разрешения |
| Сухость кожных покровов | 5,3±3,4 | Сохранялась до конца лечения |
| Сухость слизистых оболочек глаз | 12,8±5,6 | 38,2±12,4 |
| Сухость слизистой оболочки носа | 10,6±5,8 | 95,8±12,7 |
| Сухость слизистых аногенитальной области | 54,3±12,1 | 84,3±15,4 |
| Хейлит | 14,8±4,3 | В легкой степени — до конца лечения |
| Высыпания на коже конечностей | 17,3±6,8 | 35,7±9,2 |
Симптомы в виде сухости кожных покровов, слизистых оболочек глаз, носа, аногенитальной области, хейлита и единичных эритематозно-сквамозных очагов светло-розового цвета с четкими границами диаметром до 1,5 см, расположенных преимущественно на коже тыльной поверхности кистей, купировали эмолентами, препаратами, содержащими диоксометилтетрагидропиримидин, декспантенол, мочевину 5%. У 1 (2,9%) пациента в связи с выраженной сухостью слизистой оболочки носа, развившейся на 3-й неделе приема препарата, была снижена дозировка на 33,3% от исходной на 2 нед, далее пациент продолжил его прием в исходной дозировке. Помимо этого у 1 (2,9%) пациента наблюдали побочное действие в виде диареи на 9-й день приема препарата, после 3-дневного перерыва прием препарата возобновлен в прежней дозе с последующей хорошей переносимостью.
Определение концентрации свободного ретинола в крови до, через 1 и 6 мес от начала лечения не выявило отклонений от нормы, также не прослеживалась корреляция значений ретинола с клинической картиной ретиноевого дерматита.
Обсуждение
В настоящее время ретиноиды принято считать ключевым звеном в терапии акне. Если системный изотретиноин имеет определенные ограничения в показаниях и противопоказаниях, требования к набору кумулятивной дозы и высокую стоимость, не всегда доступную молодым людям, то Ретинола пальмитат давно зарекомендовал себя как экономически более выгодный вариант лечения. Патогенетическое действие активной формы ретинола (полностью трансретиноевой кислоты) при акне включает в себя: уменьшение продукции кожного сала за счет омолаживания клеточной популяции себоцитов и уменьшения размеров сальных желез; улучшение оттока кожного сала за счет уменьшения ороговения в устьях сальных желез; усиление пролиферации эпителиоцитов, что ведет к ускоренной регенерации кожи [12, 18].
Терапевтические дозы Ретинола пальмитата составляют 200 000—300 000 МЕ/сут. Индивидуальный подбор дозы ведется из расчета 3300 МЕ/кг в сутки или 1 капля/кг в сутки, но не более 300 000 МЕ/сут. Препарат, как и другие формы витамина A, рекомендован к употреблению поздно вечером и рано утром после еды, содержащей растительные жиры (витамин A жирорастворимый). Курс лечения в зависимости от формы и степени тяжести акне составляет 4—6 мес [18].
Терапия данным препаратом является щадящей и не вызывает серьезных побочных эффектов. В исследовании зафиксирован только 1 случай побочного эффекта в виде диареи с перерывом терапии и последующим продолжением приема препарата.
Назначение системного витамина A в больших дозах всегда сопровождается страхом возникновения системных побочных эффектов, однако исследования параметров биохимического анализа крови пациентов и определение свободного ретинола сыворотки крови продемонстрировало хорошую переносимость препарата даже при длительном применении. Лишь в 5,7% случаев выявлено незначительное отклонение от нормы содержания аланинаминотрансферазы через 3 мес от начала лечения, что не требовало отмены препарата. При последующем контроле значения аланинаминотрансферазы у этих пациентов находились в допустимом пределе.
Положительную динамику на фоне лечения наблюдали в 100% случаев в виде уменьшения жирности кожи, разрешения воспалительных (папулы, пустулы, узлы) и невоспалительных (комедоны) элементов, что положительно сказывалось на качестве жизни пациентов. Это подтверждают данные оценочных шкал CADI, DLQI и APSEA до, сразу после и через 12 мес от начала лечения.
Клиника ретиноевого дерматита, как и при любом системном приеме витамина А в больших дозах, отмечена в 100% случаев, что говорит о правильно подобранной дозировке. Сухость кожи и слизистых оболочек, хейлит и высыпания на коже конечностей купировались наружным применением эмолентов и не доставляли беспокойства пациентам. Лишь у 1 (2,9%) пациента наблюдали сухость слизистой оболочки носа, которая потребовала временного снижения дозировки на треть от исходной. При нормализации состояния (через 2 нед) дозировка была повышена до исходной.
Заключение
Масляный раствор Ретинола пальмитата можно рекомендовать в качестве эффективного, безопасного, экономически более выгодного варианта лечения папулопустулезных акне в дозе 3300 МЕ/кг в сутки или 1 капля/кг в сутки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.