Хромомикоз (синонимы: хромобластомикоз, бластомикоз, бластомикоз черный, болезнь Педрозо, болезнь Лане — Педрозо, болезнь Фонсека, веррукозный, бородавчатый дерматит), шифр по МКБ-10 B43 — хроническое гнойно-гранулематозное воспаление кожи и подкожной клетчатки, вызываемое диморфными грибами, сапрофитирующими в почве и органическом материале внешней среды.

ХМ впервые описан в 1914 г. М. Рудольфом [1]. Встречается преимущественно в тропических и субтропических странах Азии, Африки, Латинской Америки, а также в Австралии, чаще у людей с низким уровнем благосостояния, проживающих в отдаленных сельских районах, городских трущобах, в зонах конфликтов с неблагоприятной политической обстановкой и недостаточным уровнем развития здравоохранения. ХМ относится к «забытым» тропическим болезням и с 2016 г., по данным ВОЗ, не входит в списки приоритетов общественного здравоохранения [2, 3]. В связи с ограниченным доступом к медицинскому обслуживанию в эндемичных регионах диагностика ХМ затруднена, и большинство используемых в лечении препаратов остаются недоступными, однако и в странах с более высоким уровнем здравоохранения золотого стандарта лечения ХМ не существует [2, 4].

ХМ дифференцируют с бородавчатым туберкулезом кожи и лимфатических узлов, келоидным бластомикозом, плоскоклеточным раком, псориазом, феогифомикозом, споротрихозом, лейшманиозом, лепрой, фрамбезией, сифилисом, гранулемой купальщиков, веррукозным дерматитом, гангренозной пиодермией и другими заболеваниями [2, 5].

В России и в основном в Санкт-Петербурге и Москве, описано более 50 случаев ХМ [6—9]. Официальной статистики не существует.

Возбудителями ХМ являются диморфные темноокрашенные, сферические по форме грибы: Cladosporium carrionii, Fonsecaea compacta, F. pedrosoi, F. monophora, F. dermatitidis, Exophiala jeanselmei, E. spinifera, Phialophora verrucosa и Phinocladiella aguaspera. При этом Fonsecaea pedrosoi обнаруживают преимущественно в странах с влажным, а Cladophialophora carrionii — с полузасушливым климатом [10, 11]. Тем не менее последние встречаются по всему миру, с наибольшей распространенностью в амазонском регионе Бразилии, северной части Венесуэлы, Коста-Рике, Доминиканской Республике и на Мадагаскаре [1].

В Европе заболевание, как правило, носит завозной характер, однако Pindycka-Piaszczynska и соавт. высказали предположение о наличии и аутохтонных случаев, основанное на анализе заболеваемости ХМ в Польше. У этих пациентов начало болезни было связано с многочисленными ссадинами, полученными при контакте со старой древесиной на угольной шахте, из очагов на коже был выделен возбудитель Fonsecaea monophora [12]. На Украине заболевание также констатировано у работников угольных шахт после травматизации древесиной [13, 14]. Что касается Европейских стран, то в Чехословакии и Бельгии выявили в общей сложности 31 случай «вероятного» ХМ [15, 16]. S. Greven и соавт. в Германии описали случай ХМ, вызванного Arthrinium arundinis, у больного, получавшего иммуносупрессивную терапию по поводу аллогенной трансплантации костного мозга. В Испании N.A. Richarz и соавт. диагностировали первый в Европе случай ХМ, вызванного Rhinocladiella similis, у мужчины, не выезжавшего за пределы страны [17, 18].

Возбудители ХМ сапрофитируют в природе, повсеместно распространены в окружающей среде, особенно в гниющей древесине, в почве, на разлагающихся растительных остатках, в опаде листьев, траве. В патогенезе заболевания большое значение придается предшествующей травме, в связи с чем ХМ называют имплантационным («подкожным») микозом. При попадании инфицированного материала через поврежденную кожу возбудитель распространяется лимфогенно, реже гематогенно.

К группам риска относятся сельскохозяйственные рабочие, шахтеры, лесорубы, продавцы сельхозпродукции. Чаще ХМ выявляется у мужчин в возрасте 40—50 лет, соотношение мужчин и женщин от 5:1 до 17:1 [1, 11, 19]. Более высокая частота ХМ у мужчин, возможно, связана с гормональной защитой у женщин, как в случаях паракокцидиоидомикоза, при котором женщины защищены от клинических проявлений эстрадиолом, однако при ХМ, гормональная защита, вероятно, определяется прогестероном [20].

ХМ развивается медленно, иногда годами. Локализуется на частях тела, контактирующих с зараженным материалом: кисти, стопы, голень, коленные суставы, ягодицы, задняя поверхность бедер, грудная клетка и верхние конечности, реже лицо [6, 21]. После инкубационного периода продолжительностью от 1 до 6 мес у пациентов с ХМ появляется красное пятно в месте инокуляции гриба, позже оно превращается в папулу с гладкой поверхностью, которая увеличивается в размерах и характеризуется псориазиформным шелушением, затем появляются ощутимые бугорки, папулы, уплотнения, веррукозные узлы [1, 22]. Вокруг первичного очага постепенно формируются сателлитные поражения, как правило, папиломатозно-веррукозного типа. В начале процесс течет бессимптомно или с минимальными субъективными жалобами, позже проявляется зудом. В результате аутоинокуляции и лимфогенного распространения возбудителя узелки с бородавчатой поверхностью появляются на соседних участках кожи. Постепенно они сливаются в более крупные узлы и формируют конгломераты, занимающие большую поверхность кожи (рис. 1).

Рис. 1. Папулезно-бугорковый ХМ левой ягодицы (а), узловато-папилломатозный прогрессирующий ХМ с образованием конгломерата узлов и распространением их на окружающие ткани (б).

На следующих стадиях веррукозные и папилломатозные образования разрастаются, изъязвляются, присоединяется гиперкератоз, зуд усиливается. Часто высыпания напоминают цветную капусту. При длительном течении формируются келоидоподобные рубцы (рис. 2).

Рис. 2. Папилломатозно-язвенный ХМ правой ягодицы (а), веррукозный ХМ с преобладанием келоидных рубцов левой ягодицы (б).

На следующих стадиях усиливается гиперкератоз, папилломатозно-бородавчатые элементы продолжают изъязвляться, покрываются корочками, среди «цветной капусты» появляются плоские темно-красные четко отграниченные бляшки. Присоединение «вторичной» бактериальной флоры ведет к острому воспалению, появлению гнойного отделяемого с неприятным запахом и болевому синдрому. По периферии очагов определяется инфильтрат от красного до фиолетового цвета, на поверхности появляются чешуйки хрящевой плотности, иногда с выраженными линиями расщепления (рис. 3).

Рис. 3. Веррукозный ХМ кожи правого бедра и коленного сустава, вид спереди и сбоку на фоне медикаментозного лечения: а, б — до лечения, в, г — через 1,5 мес после лечения. Значительно уменьшились воспаление, инфильтрация и снизился болевой синдром, веррукозные разрастания стали более плоскими. Исчезло затруднение движения в коленном суставе. Показано поэтапное хирургическое иссечение.

В запущенных и тяжелых случаях ХМ может быть представлен элементами нескольких типов. Для ХМ характерна односторонняя локализация, асимметричность очагов поражения [22, 23]. После излечения на коже могут оставаться гиперпигментированные рубцы.

Описаны случаи вовлечения в патологический процесс региональных лимфатических узлов. Гематогенную диссеминацию с поражением слизистых оболочек и мозга регистрируют крайне редко. О специфическом поражении внутренних органов у людей с нормальным иммунитетом не известно [23]. Иногда длительно существующие очаги без специфического лечения трансформируются в плоскоклеточный рак кожи [1].

В соответствии с МКБ-10 ХМ относится к разделу B43 «Хромомикоз и феомикотический абсцесс» и к подразделам В43.0 «Кожный хромомикоз», B43.8 «Другие виды хромомикоза» и B43.9 «Хромомикоз неуточненный».

Существует также клиническая классификация ХМ, отражающая характер кожных высыпаний, их эволюцию и преобладание тех или иных симптомов: папулезно-бугорковый, узловатый, папилломатозно-язвенный, веррукозный, с наличием келоидных рубцов. Эти варианты также можно рассматривать как стадии заболевания от пятна и папулы до бородавчатых разрастаний и рубцевания. В практике чаще встречаются смешанные формы.

Диагностическая микроскопия неокрашенного материала, взятого с поверхности изъязвления или чешуйки, обработанного КОН, показывает скопления сферических золотисто-коричневатых грибковых клеток диаметром 4—15 мкм, иногда окруженных гигантскими грибковыми клетками с поперечными и продольными септами. Диагноз верифицируют обнаружением в корках, отделяемом или в соскобах овальных или круглых клеток с толстой оболочкой желтовато-коричневого цвета, разделенных перегородкой. Их обнаруживают одиночно или группами, иногда также выявляют короткий широкий септированный мицелий.

При культуральном исследовании на питательной среде Сабуро — декстроза агар при 26 °C на 7—10-й день вырастают однотипные темноокрашенные колонии с воздушным мицелием, «вельветная» поверхность этих колоний имеет сероватый, зеленоватый или коричневый оттенок. На жидких питательных средах появляется придонный рост в виде черных ватообразных комков. На 5—10-е сутки видны сероватые микроколонии, на 10—15-е сутки колонии созревают, становятся конусовидными, пушистыми и окрашиваются в серо-зеленый цвет.

Только в культуре (окраска гематоксилин-эозином) по морфологии конидиофор и способу продуцирования конидий (спор) можно различить виды возбудителей ХМ. При окраске по Романовскому—Гимзе грибы имеют зеленый цвет, а по Цилю—Нильсену — красный. Существуют также молекулярно-биологические методы выявления возбудителя [1].

В основе гистологической картины ХМ лежит смешанное гнойно-гранулематозное воспаление кожи и подкожной клетчатки. В тканях возбудители выглядят как толстостенные темно-коричневые клетки с двухконтурной оболочкой, их называют склеротическими тельцами, однако более точным термином является выражение «муриформные клетки», они могут располагаться вне- или внутри гигантских клеток Лангханса [24]. Множество мелких кератолитических абсцессов заполнено этими темноокрашенными сферическими грибами и их ветвистыми желтыми гифами (мицелием).

В эпидермисе превалируют псевдоэпителиоматозная и псевдоканцероматозная гиперплазия, гиперкератоз, нерегулярный акантоз, чередующийся с участками атрофии и скоплениями воспалительных клеток, формирующих эпидермальные абсцессы [25]. В дерме и подкожной клетчатке смешанная тканевая реакция, гранулематозное воспаление с различной степенью фиброза и скоплениями вокруг микроабсцессов гранулоцитов, гигантских клеток, клеток Лангханса, «инородных телец», «муриформных клеток». При этом на фоне выраженного гранулематозного воспаления ткани острый воспалительный процесс минимален [26, 27].

Лечение ХМ длительное — от 6 мес до 2 лет. Сочетание медикаментозного и хирургического лечения находится в приоритете, так как дает положительный результат в короткие сроки. Консервативная антифунгальная терапия проводится до, во время и после операции.

В медикаментозном лечении обычно используют системные противогрибковые препараты (итраконазол и тербинафин по 200—400 и 250—500 мг соответственно), в последние годы применяют также позаконазол 0,1—0,3 г/сут [25, 28—32]. При присоединении вторичной бактериальной флоры, обострении воспалительного процесса и абсцедировании назначают антибактериальные препараты на 1—2 нед. Для наружного применения используют противогрибковые, антибактериальные и антисептические средства в форме мазей, кремов, растворов, спреев и присыпок (рис. 4).

Рис. 4. Папилломатозно-язвенный ХМ кожи правой голени до (а) и после (б) медикаментозного лечения. Подготовлен к хирургическому лечению.

Уровень излечения ХМ составляет от 15 до 80% в зависимости от тяжести и продолжительности заболевания. При недостаточной эффективности монотерапии противогрибковыми препаратами ее сочетают с радикальным хирургическим иссечением пораженных тканей, физикальными методами (удаление очагов поражения лучами углекислотного лазера, криодеструкция, фотодинамическая терапия и др.), низкими дозами ацитретина (20 мг/сут) и топическими аппликациями имиквимода [33, 34].

Объем хирургического вмешательства зависит от давности заболевания, локализации и распространенности процесса. После предоперационной медикаментозной подготовки проводятся поэтапное радикальное иссечение патологических очагов с минимальным воспалительным компонентом и четким отграничением от здоровых тканей. Эффективная комбинированная тактика лечения ХМ разработана и широко применяется в Московском центре глубоких микозов (рис. 5, 6).

Рис. 5. ХМ в области коленного сустава после адекватного медикаментозного лечения (а) и результат радикального иссечения очага поражения в пределах видимо здоровых тканей (б).

Рис. 6. ХМ внутренней поверхности нижней трети правого бедра после медикаментозного лечения (а), радикальное иссечение очага, подготовка к аутодермопластике (б).

Приводим клиническое наблюдение высокой эффективности своевременного лечения у мужчины в возрасте 73 лет с начальной стадией ХМ.

Пациент Л., 73 года, болен 10 мес, когда впервые отметил появление бессимптомной округлой бляшки диаметром около 2 см на передней поверхности голени. Она быстро увеличивалась в размерах и шелушилась. Начало заболевания связывает с работой на садовом участке в Крыму. Обратился к дерматологу МОККВД и был направлен на госпитализацию в отделение дерматовенерологиии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

При поступлении: на коже передней поверхности средней трети голени бляшка диаметром 2×3 см розового цвета с серо-белыми чешуйками на поверхности и периферическим красным валиком. Вокруг этого очага неравномерно выступающая до 2—3 мм от его границ разлитая гиперемия (рис. 7).

Рис. 7. ХМ левой голени. Бляшка с серо-белыми чешуйками на фоне приподнятого воспалительного инфильтрата и перифокальной гиперемии (а). Возбудитель ХМ Fonsecaea pedrosoi в гистологическом препарате (б). Отсутствие рецидива через 2 года от начала заболевания (в).

Данные обследования: тесты на ВИЧ, АТ к HCV, HbAS, серореакции на сифилис отрицательные, общий анализ мочи, крови, биохмический анализ крови, коагулограмма крови в пределах нормы.

ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 66 в минуту. AB-блокада I степени. Блокада передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Изменения левопредсердного компонента. Изменения миокарда левого желудочка.

Гистологическое исследование послеоперационного материала иссеченной бляшки: в удаленных фрагментах кожи определяется псевдокарциноматозная гиперплазия эпидермиса с наличием внутриэпидермальных микроабсцессов и очагов акантолиза. В верхней и средней дерме (до уровня потовых желез) продуктивное гранулематозное воспаление с обилием гигантских клеток, микроабсцедирование. Внутриэпидермально и в гигантских многоядерных клетках дермы множественные округлые почкующиеся тельца с толстой коричневого цвета облочкой. Заключение: гистологическая картина соответствует хромомикозу кожи.

До операции: пациент получал итраконазол по 100 мг 2 раза в день, 1 мес, актинолизат по 3 мл 2 раза в неделю, 10 инъекций, симптоматическую терапию, наружно противогрибковые мази. После медикаментозного лечения произведено радикальное хирургическое иссечение патологического очага (бляшки) на передней поверхности левой голени в пределах видимо здоровых тканей.

После операции: пациент продолжал принимать итраконазол 2 мес, цефтриаксон по 2 мл внутримышечно 2 раза в день 1 нед, омепразол 20 мг внутрь 1 раз в день на ночь, эссенциальные фосфолипиды, перевязки с левомеколем.

Обсуждение

Интерес к приведенному клиническому наблюдению вызван выявлением ХМ у жителя Московского региона, не выезжавшего в эндемичные зоны, а лишь занимавшегося сельскохозяйственными работами в Крыму, который характеризуется умеренно-континентальным климатом. Вероятность такого заражения подтверждают описанные случаи ХМ в средней полосе России [5—9, 13, 14].

Считаем, что необходимо проведение гистологического и микологического исследований у всех пациентов со стойкими, плохо поддающимися лечению, зудящими папулосквамозными, веррукозными высыпаниями независимо от наличия иммунодефицитных состояний.

Выбранная нами хирургическая тактика лечения после медикаментозной подготовки с целью полного излечения в данном случае являлась предпочтительной и адекватной, так как очаг поражения был хорошо отграничен от здоровых тканей, процесс находился на начальной стадии (давность заболевания 10 мес) и до операции пациент длительно получал антимикотическую и общеукрепляющую терапию. В случаях больших по диаметру поражений и распространенных форм ХМ на поздних стадиях и при большой давности заболевания (до нескольких лет), при иссечении очага поражения в сочетании с дальнейшей кожной пластикой существует риск распространения инфекции. Кроме того, иссечь пораженные ткани одномоментно и единым блоком из-за большой анатомической распространенности не представляется возможным, поэтому в таких случаях основным лечением остается длительная антимикотическая терапия препаратами тербинафин и итраконазол, а хирургический подход разбивается на этапы или остается адьювантным. Кроме того, данное клиническое наблюдение свидетельствует о высокой эффективности своевременно проведенного лечения на начальной стадии заболевания после ранней диагностики и рационального выбора схемы лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.