В настоящее время среди всех злокачественных новообразований рак шейки матки (РШМ) все еще остается одной из наиболее распространенных форм, среди которых занимает 7-е место. Из всех форм злокачественных новообразований у женщин РШМ встречается в 9,8% случаев и занимает 2-е место после рака молочной железы. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ, и умирают 190 000 женщин. Большинство случаев РШМ (78%) встречается в развивающихся странах, где он составляет 15% от всех форм злокачественных новообразований у женщин и является 2-й по частоте причиной смерти от рака, тогда как в экономически развитых странах составляет только 4,4% от всех вновь диагностированных случаев рака. Наиболее высокая распространенность РШМ наблюдается в странах Латинской Америки и Карибского бассейна, Восточной и Южной Африки, Южной и Юго-Восточной Азии. В странах Северной Америки и Европы отмечается довольно низкая частота развития РШМ (стандартизованные показатели менее 14 на 100 000 женщин). Очень низкая распространенность РШМ отмечается в Китае и странах Западной Азии.

Следует отметить, что значительная вариабельность заболеваемости и смертности от РШМ может отмечаться не только в различных странах мира, но и в различных областях одной и той же страны. Это может быть связано со многими факторами, такими как социально-экономические условия, национальные традиции, образовательный уровень населения, степень развития системы здравоохранения, проведение программ скрининга и др.

В России в 1994 г. заболеваемость РШМ составляла 10,7 на 100 тыс. населения. Средний возраст больных РШМ был 57,4 года. В 1999 г. РШМ по заболеваемости и смертности в России находился на 6-м месте среди злокачественных новообразований у женщин; его удельный вес составлял соответственно 5,4 и 4,8%. В 2002 г. зарегистрировано 12 201 случаев заболевания РШМ (стандартизованный показатель на 100 000 женщин составил 11,1) и от него умерли 6322 женщины. Отношение смертности к заболеваемости составило 52%, в то время как среднемировой показатель равен 51%.

Следует отметить, что РШМ наиболее часто встречается у женщин среднего возраста (35-55 лет), и лишь в 20% случаев обнаруживается в возрасте старше 65 лет. Рецидивы РШМ после специального лечения чаще всего возникают через 12-20 мес после начала лечения. Частота их колеблется от 3,3 до 40%; 78,3% рецидивов выявляется в первые 2 года после начала лечения.

Выживаемость больных РШМ во многом связана с такими факторами, как стадия заболевания, способы лечения, период, прошедший после окончания лечения, и др. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, годичная выживаемость больных РШМ в 90-х годах XX века составила 84%, 3-летняя - 66%, 5-летняя - 62%. Наименьшая 5-летняя выживаемость отмечена в Польше (51%), наибольшая - в Исландии (84,7%).

В определении прогноза заболевания особое значение имеет степень распространения опухолевого процесса. Так, по данным Я.В. Бохмана, пятилетние результаты лечения пациенток с дисплазией шейки матки составляют 100%, больных преинвазивным раком - 99,1%, микроинвазивным раком  - 96,8%.

Эти данные с большой убедительностью показывают первостепенное значение ранней диагностики и своевременного лечения больных с дисплазией и преинвазивным раком, что является реальным способом вторичной профилактики инвазивного РШМ.

Первые исследования, посвященные эпидемиологии РШМ, появились еще в XIX веке. Rigoni-Stern в 1842 г. опубликовал данные, основанные на изучении регистра смертей в Вероне с 1760 по 1830 г. Он заметил, что РШМ значительно чаще был причиной смерти замужних женщин и вдов и не встречался у девственниц и монахинь. Это позволило ученому высказать гипотезу об инфекционном происхождении РШМ. Известный интерес представляют данные, опубликованные F. Gagnon (1950), - при изучении 13 000 историй болезни монахинь Монреаля и Квебека РШМ не был обнаружен ни разу. Автор связывал подобные результаты с низкой частотой воспалительных заболеваний шейки матки у монахинь. В обзоре Mogaji (1973) показано, что гистологически подтвержденный плоскоклеточный РШМ у девственниц представляет исключительную редкость, эти данные, в свою очередь, были подтверждены исследованиями Kessler (1976) и Skoqg (1982).

В настоящее время опубликованы результаты ряда эпидемиологических исследований, которые позволяют предположить следующие факторы риска (ФР) развития РШМ и его предшественников (дисплазий):

- раннее начало половой жизни;

- половая активность;

- частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами;

- несоблюдение половой гигиены;

- венерические заболевания;

- вирусные инфекции, среди которых наибольшее значение придают папилломавирусной инфекции (HPV-инфекции);

- курение;

- иммунодефицит;

- дефицит витаминов А и С;

- использование пероральных контрацептивов и др.

В настоящее время среди многих факторов, способствующих развитию РШМ, особое внимание уделяется раннему началу половой жизни, так как в возрасте 14-18 лет биологически незрелый эпителий шейки матки более подвержен действию канцерогенных и ко-канцерогенных агентов. Так, значительное повышение половой активности молодежи, особенно подростков, обусловленное, главным образом, социальными мотивами, привело к широкому распространению генитальной HPV-инфекции. По данным В.А. Головановой и соавт., при цитологическом обследовании 425 сексуально активных девушек-подростков в возрасте 13-17 лет частота выявления у них HPV-инфекции составила 30,3%, дисплазии многослойного плоского эпителия шейки матки - 4,5%. Кроме того, выявлено, что риску инфицирования вирусом папилломы человека (HPV) в большей степени подвержены девушки-подростки с низким образовательным и экономическим уровнем, имеющие более трех половых партнеров, не соблюдающие правила половой гигиены, курящие более 5 сигарет в день. ФР развития дисплазии эпителия шейки матки были наличие 5 половых партнеров и более, несоблюдение половым партнером-мужчиной правил гигиены, интенсивное курение - 10 сигарет и более в день.

ФР, связанные с половым партнером-мужчиной, могут быть обусловлены возможным, но до конца не доказанным канцерогенным действием спермы на эпителий шейки матки у женщины. В пользу этого свидетельствуют тщательно выполненные эпидемиологические и клинико-статистические исследования, в которых установлено снижение заболеваемости РШМ среди женщин, мужья которых в детстве подвергались циркумцизии. Было также выявлено, что промискуитет мужа имеет примерно такое же значение, как частая смена половых партнеров женщиной. Относительный риск развития РШМ достигает 7,8 в случае, если муж имел более 15 внебрачных связей по сравнению с контролем (моногамное супружество).

В ряде эпидемиологических исследований выявлена связь между курением и РШМ. Конечно, многие ФР могут быть связаны между собой, в частности, курение может быть связано с ранним началом половой жизни и частой сменой половых партнеров, но нельзя исключить влияние интенсивного курения на снижение иммунной защиты и ко-канцерогенную роль никотина, который может способствовать реализации канцерогенного эффекта вирусной инфекции.

Кроме того, длительное использование пероральных и инъекционных гормональных контрацептивов также может быть связано с развитием РШМ. Однако в ряде работ показано, что влияние этих факторов может быть опосредованным и связано с тем, что женщины, использующие эти виды контрацептивов, характеризуются более активным половым поведением, не пользуются спермицидными средствами и барьерными методами контрацепции и поэтому более подвержены воздействию инфекций, передаваемых половым путем.

В настоящее время хорошо известно, что эпидемиология РШМ связана с этиологической ролью инфекционного агента. Впервые серьезные высказывания о возможной роли HPV в развитии РШМ были сделаны в середине 70-х годов XX века.

HPV передается половым путем, проникая внутрь клетки слизистой оболочки. Его развитие и созревание тесно связано с процессами дифференцировки эпителиальных клеток и продвижения их к поверхности эпителиального пласта.

HPV может оказывать продуктивное и трансформирующее воздействие на слизистую оболочку. Классическим проявлением продуктивного воздействия HPV являются папилломы и кондиломы, множественные папиллярные выросты, основой которых является фиброзная ткань, покрытая многослойным плоским эпителием. Кондиломы бывают остроконечными, плоскими и эндофитными (инвертирующими). Результатом трансформирующего действия HPV могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, внутриэпителиальный рак) и инвазивный рак.

Генитальная HPV-инфекция может иметь разнообразные клинические проявления. Выделяют латентную, субклиническую и клинически выраженную формы HPV-инфекции. При латентных, бессимптомных формах инфекции происходит только репликация вируса в клетке. Несмотря на то что вирус проходит полный инфекционный цикл с возможностью заражения другого человека при половом контакте, морфологические изменения в гистологических и цитологических препаратах практически не отмечаются. В большинстве наблюдений при такой транзиторной форме инфекции вирус исчезает в течение нескольких месяцев, возможно, вследствие хорошего иммунного ответа. При субклинических формах HPV-инфекции эпителий шейки матки обычно кажется неизмененным при осмотре невооруженным глазом. При кольпоскопии после обработки шейки матки уксусной кислотой плоские кондиломы видны в виде белоснежных пятен с кератинизацией, неровными краями, мозаикой, микропапиллярными разрастаниями, сателлитами. При клинически выраженных формах HPV-инфекции отчетливо определяются остроконечные кондиломы в области наружных гениталий, ануса, реже видны папилломатозные разрастания на шейке матки.

Морфологическими проявлениями HPV-инфекции является наличие в мазках и срезах из шейки матки койлоцитоза - клеток промежуточного и поверхностного слоев многослойного плоского эпителия с перинуклеарным просветлением цитоплазмы. Эти клетки впервые описал Луге еще в 1949 г. В 1960 г. им же было введено понятие клетки с ореолом для описания клеток с зоной просветления около ядра. В 1956 г. Koss и Durfee дали подробное описание этих клеток, ввели термин «койлоцитоз» и впервые отметили связь между койлоцитотической атипией, дисплазией и РШМ. Долгое время значение койлоцитоза оставалось неясным. В 1976 г. А. Meisels и М. Fortin из Канады и в 1977 г. Purola и Savia из Финляндии предположили, что койлоцитоз может быть обусловлен HPV-инфекцией. В дальнейшем при электронно-микроскопическом исследовании вирусные частицы были выявлены в койлоцитах в цервикальных мазках. Частицы HPV были выявлены также и в ядрах койлоцитов, и было установлено, что перинуклеарные просветления цитоплазмы обусловлены некрозом цитоплазмы под действием HPV. А. Meisels и соавт. показали, что койлоцитоз может быть выявлен не только в нормальных клетках, но и в диспластических и ввели термин «атипическая кондилома». По сводным данным электронно-микроскопических исследований, которые привели эти авторы, более чем у 50% больных с дисплазией и цитологически определяемым койлоцитозом в этих клетках были выявлены вирусные частицы. Наблюдение женщин с цитологически определяемыми признаками HPV-инфекции показало, что у 40% из них морфологические признаки инфекции исчезали в течение 5-летнего срока наблюдения, у 45% оставались без изменения и у 15% развивались дисплазия или карцинома in situ.

Определение понятия «вирус как этиологический фактор развития опухоли» основано на сочетании следующих критериев:

1) регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);

2) клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;

3) регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;

4) существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;

5) эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.

Методика молекулярного клонирования позволила создать физическую карту вирусов с помощью эндонуклеаз, определить местоположение и последовательность кодированных вирусом протеинов. В ряде работ показано, что в раковых клетках при поражении шейки матки геном вируса активно транскрибируется, а решающее значение для развития РШМ имеет персистенция вирусного генома. Клеточные линии, полученные из опухолевой ткани шейки матки, позволяют проводить сравнительный анализ линий и опухолей на персистенцию вирусной ДНК, функцию и экспрессию генов ДНК HPV. В тканях эпителиальных дисплазий и карциномы шейки матки в процессе опухолевой трансформации нарушается регуляция транскрипции вирусных онкогенов, что проявляется количественными различиями в экспрессии ранних генов Е6 и Е7, играющих основную роль в индукции злокачественного роста клеток.

Современные молекулярно-диагностические тесты быстро продвигаются в направлении повышения их чувствительности и специфичности. В настоящее время для идентификации вирусной ДНК используются различные методики гибридизации ДНК и молекулярного клонирования. Наиболее чувствительным методом в настоящее время признана полимеразная цепная реакция (ПЦР) с типо- и видоспецифическими праймерами, позволяющая выявлять вирусные последовательности в геноме клеток опухолей шейки матки в 95-100% случаев. В настоящее время идентифицировано более 100 типов HPV, подробно описаны более 70 типов. Твердо установлено, что определенные типы HPV могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Выявление многовариантности генотипов HPV и их идентификация, накопление данных о злокачественной трансформации генитальных кондилом позволили рассматривать HPV как возможный этиологический фактор развития РШМ.

Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее уязвимым участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий).

Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак. В настоящее время HPV условно разделены на группы высокого и низкого риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы HPV 6, 11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, типы 16, 18, 48, 56 - высокого риска. Так, HPV типов 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. HPV типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при РШМ, HPV типа 16 выявляется в 50-70% случаев, в 10-20% выявляется HPV типа 18, остальные типы HPV высокого риска выявляются значительно реже. Среди группы HPV высокого риска наиболее часто встречается 16-й тип вируса, он выявлен в 21% случаев CIN-I, в 57% случаев CIN-II-III. С HPV 16-го и 18-го типов ассоциировано 67-93% случаев РШМ, HPV 18-го типа обнаруживается примерно в 2 раза реже HPV 16-го типа. HPV 18-го типа ассоциирован с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп прогрессирования опухолей, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз течения онкологического заболевания по сравнению с другими онкогенными типами HPV.

В настоящее время не вызывает сомнения, что HPV широко распространен в человеческой популяции и обладает выраженным онкогенным потенциалом. Однако одного только инфицирования вирусом HPV недостаточно для индукции опухолевого роста, и существенную роль в развитии опухолевого процесса играют ко-факторы в зависимом от HPV канцерогенезе. Таким образом, HPV-нфекция является необходимым, но не решающим фактором развития злокачественного новообразования, так как в процессы иммортализации и трансформации вовлечены клеточные факторы, участвующие в регуляции клеточного цикла и дифференцировки клеток.

Вирусы папиллом относятся к семейству паповавирусов (Papovaviridae) и представляют собой группу вирусов, поражающих крупный рогатый скот, птиц и человека и способных инфицировать базальные клетки кожи и плоского эпителия. Папилломавирусы - одна из наиболее гетерогенных групп вирусов, критерием дифференцировки которой является степень генетического родства вирусов по данным молекулярной гибридизации: она может колебаться от 10 до 85%. Диаметр вирусных частиц 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. Детальный анализ молекулы ДНК HPV стал возможен после разработки методики расщепления ДНК с использованием эндонуклеаз и анализа этих фрагментов с помощью гель-электрофореза. Данный метод позволил определить характерные картины расщепления ДНК HPV и создать физическую карту расположения точек расщепления в геноме различных папилломавирусов.

Известные типы HPV человека сходны по своей генетической структуре. Генетический материал вируса представлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК длиной около 8000 пар оснований, что соответствует массе около 5 млн Д. Одна из нитей ДНК содержит 9 открытых рамок считывания (open reading frames, ORF), которые потенциально кодируют до 10 протеинов, и регуляторный участок генома (upstream regulatory region, URR). Другая нить ДНК некодирующая.

Регуляторная область вирусного генома располагается между концом области поздних генов и началом области ранних генов. Открытые рамки считывания ORF генома вируса разделены на ранний (early, Е) и поздний (late, L) участки. Ранний фрагмент включает гены Е1-Е7, которые кодируют синтез белков, ответственных за различные функции в процессе репликации вируса и трансформации клеток. Гены Е1 и Е2 ответственны за репликацию вируса, а также участвуют в регуляции транскрипции вирусного генома. Продукт гена Е1 отвечает за поддержание персистенции вирусного генома в эписомальной форме. Ген Е2 кодирует продукты, которые могут как активировать, так и подавлять экспрессию ранних генов и энхенсерных участков URR. Трансактивирующий фактор идентифицирован в предраковых изменениях шейки матки, репрессирующий фактор in vivo не идентифицирован. Ген Е4 участвует в процессе созревания вирусных частиц, гены Е5-Е7 обладают трансформирующим потенциалом. Гены Е6 и Е7 всегда определяются и экспрессируются в опухолях шейки матки и полученных из опухолей шейки матки клеточных линиях. Поздний фрагмент генома состоит из генов L1 и L2, кодирующих структурные белки вириона.

Вирусная ДНК HPV способна персистировать в клетке в эписомальной или интегрированной формах.

В тканях эпителиальных дисплазий шейки матки обнаруживаются эписомальные формы ДНК HPV. В большинстве случаев РШМ и в клеточных линиях, полученных из РШМ и содержащих HPV, вирусные последовательности определяются в интегрированной форме.

Имеются сообщения об обнаружении вирусной ДНК HPV в клетках РШМ как в интегрированной, так и в эписомальной формах. Выявляются существенные различия в характере интеграции HPV 16-го и 18-го типов. На основании данных о формах интеграции вирусной ДНК HPV были высказаны предположения о возможной значимости обеих форм персистенции ДНК HPV 16-го и 18-го типов, а интеграция не является определяющим звеном в механизме индукции онкогенеза.

Процесс интеграции сопровождается частичной потерей генетического материала вируса, при этом вирусный геном независимо от делеций теряет способность к полной репликации, и в клетках, содержащих интегрированный клеточный геном, отсутствует продукция вирусных частиц. Предполагают, что интеграция представляет собой активационный механизм прогрессии неоплазии от дисплазии тяжелой степени к раку. Таким образом, она первоначально носит поликлональный характер. Наиболее часто в канцерогенез шейки матки вовлечены определенные участки хромосом 5, 6, 10, 11 и 17. Интеграция вирусной ДНК HPV индуцирует нестабильность клеточного генома и как следствие - индукцию нарушений в различных хромосомах, тестируемых по потере гетерозиготности. Сайт преимущественной интеграции вирусной ДНК HPV не определен, нередко он располагается вблизи клеточных онкогенов.

Разрыв кольцевой молекулы вирусной ДНК может происходить в любом месте, однако наиболее часто - в области Е1/Е2. Исключением является область URR-Е6-Е7, которая неактивна как в морфологически неизмененном эпителии и при дисплазиях, так и в опухолевых клетках. Исчезновение подавляющей функции вирусного белка Е2 обусловливает суперэкспрессию вирусных онкогенов Е6-Е7, трансформирующее действие которых способствует прогрессированию неоплазий. Предполагается, что ген Е1 участвует в подавлении вирусного промотора, следствием мутации гена Е1 являются активация транскрипции вирусного генома и увеличение трансформирующей активности вирусных онкогенов.

В процессе опухолевой трансформации ключевую роль играют вирусные гены Е6 и Е7, активность которых контролируется регуляторным участком URR. Этот участок генома содержит область вирусного промотора, локус репликации, энхенсерные элементы, активирующие последовательности, необходимые для репликации вирусной ДНК, сайты связывания для белка Е2, клеточных факторов транскрипции, рецепторов прогестерона и глюкокортикоидных гормонов. В регуляторной области генома располагается промотор р97 (HPV 16-го типа), р105 (HPV 18-го типа), регулирующий экспрессию вирусных генов. Активность самого промотора регулируется вирусными и клеточными белками. Онкогенный белок Е6 играет роль ко-активатора, взаимодействующего с факторами транскрипции и элементами основного транскрипционного комплекса.

Направление действия белка Е6 (супрессорное или трансактивирующее) определяется характером, положением и числом сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторах. Промотор р97 (HPV 16-го типа) может играть роль в поддержании латентного состояния вирусной инфекции. С онкобелком Е6 HPV 16-го и 18-го типов взаимодействуют как минимум 7 клеточных белков. В настоящее время из них идентифицировано 3 клеточных белка: р53, Е6-АР, Е6-ВР. Ген р53 ассоциирован как с контролем клеточного роста, так и с неопластической трансформацией. Делеции или мутации в некоторых случаях превращают р53 в активный онкоген. Не все злокачественные опухоли имеют мутации р53, однако доказан альтернативный механизм инактивации р53 путем связывания с онкобелком Е6 HPV 16-го и 18-го типов, что приводит к потере контроля за пролиферацией клеток. Клеточный белок Е6-АР (Е6-associated protein) в комплексе с онкобелком Е6 участвует в деградации р53, а также, возможно, укорачивает период полужизни и уменьшает уровень р53 в HPV-иммортализованных клетках. Белок Е6-ВР (E6-binding protein) взаимодействует с геном Е6 HPV 16-го и 18-го типов, что в результате приводит к ингибированию дифференцировки клеток и, возможно, создает условия для репликации вирусной ДНК.

Таким образом, ген Е6 является мультифункциональным белком, трансактивирующая активность которого предполагает участие в регуляции транскрипции, взаимодействие с геном р53, его деградацией, в нарушении механизма контроля клеточного роста и процесса дифференцировки клеток. Однако до сих пор отсутствует стройное представление о механизме взаимодействия вирусного белка Е6 с клеточными белками in vivo. Вирусный белок Е7 взаимодействует с клеточным белком Rb105, Rb-родственными белками и Н1-киназой. Эти взаимодействия являются независимыми процессами, необходимыми для эффективной трансформации клеток белком. Белок pRb (р105) является продуктом гена ретинобластомы, супрессора клеточного роста.

Вирусный белок Е7 способен нарушать регуляцию контроля клеточного цикла, образуя стабильный неактивный комплекс с серией регулирующих клеточный цикл белков. Он также стимулирует развитие процессов в S-фазе клеточного цикла путем инициации репликации вирусных генов и нарушения регуляции пролиферации трансформированных клеток. Допускается возможность неконтролируемого синтеза клеточной ДНК под влиянием белка Е7. Таким образом, белок Е7 является мультифункциональным за счет взаимодействия с клеточными белками. Кроме того, белок Е7 способен отменять остановку клеток в фазе G1 клеточного цикла, оказывать митогенное влияние и стимулировать неконтролируемый синтез ДНК.

РШМ является уникальной моделью ассоциированного с вирусной инфекцией канцерогенеза. Уникальность ее определяется постоянным присутствием в опухолевых клетках экзогенной генетической информации, обладающей трансформирующим потенциалом, наличием экспериментального подтверждения роли трансформирующих вирусных генов в индукции трансформированного фенотипа и накоплением большого количества эпидемиологических данных, подтверждающих связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала.

В большинстве случаев развитию инвазивного РШМ предшествуют внутриэпителиальные атипические изменения, которые были названы цервикальной интраэпителиальной неоплазией - CIN (в России - дисплазии) и разделены на 3 степени: CINI соответствует слабой дисплазии многослойного плоского эпителия, CINII - умеренной дисплазии и CINIII - выраженной дисплазии или карциноме in situ. Наблюдение за больными женщинами с дисплазией в отсутствие лечения позволило установить, что у одних больных дисплазия регрессирует, у других персистирует, т.е. остается без изменения, а у части прогрессирует до более выраженной степени дисплазии вплоть до рака. В одном из исследований шведских авторов из 555 женщин со слабой степенью дисплазии, наблюдавшихся в среднем 39 мес, прогрессирование до выраженной степени дисплазии или карциномы in situ отмечена в 16% случаев, тогда как в 62% случаев определялась полная регрессия и в 22% - персистенция.

В другом исследовании 894 женщины с умеренной степенью дисплазии находились под наблюдением в течение 78 мес. Прогрессирование до выраженной степени дисплазии или карциномы in situ выявлено в 30% случаев, регрессия - в 54% и персистенция - в 16% случаев соответственно. Период от выявления слабой или умеренной дисплазии до установления выраженной дисплазии или карциномы in situ составил 3,5-4,5 года.

В исследовании, выполненном в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, 212 больных с дисплазией различной степени наблюдались без лечения в течение 2-5 лет. В результате наблюдения у 65 (30,7%) больных была отмечена регрессия дисплазии, у 102 (48,1%) она оставалась стабильной, у 24 (11,3%) была отмечена слабая или умеренная дисплазия, которая затем прогрессировала в тяжелую и у 21 (9,9%) различные формы дисплазии прогрессировали в преинвазивный (у 18) или микроинвазивный (у 3) рак. Кроме того, в этом исследовании было отмечено, что по мере увеличения степени выраженности дисплазии возрастала опасность ее прогрессирования, что приводило к резкому снижению шансов на регрессию.

Еще в одном из исследований, проведенном R. Richard и B. Barron, было показано, что время для развития карциномы in situ составляет в среднем примерно 5, 3 и 1 год для больных со слабой, умеренной или выраженной дисплазией соответственно. В этой же работе авторами было сделано предположение, что 66% случаев всех дисплазий будет прогрессировать до карциномы in situ в течение 10 лет.

Следует отметить, что карцинома in situ в отсутствие лечения не всегда обязательно прогрессирует до инвазивного рака. В практике отмечены редкие случаи спонтанной регрессии карциномы in situ. В некоторых случаях небольшие участки плоскоклеточной карциномы in situ могут быть полностью удалены при выполнении биопсии или соскоба. В других случаях механизм регрессии карциномы in situ остается неизвестным. Едва ли его можно связать с фенотипической нормализацией атипического клона клеток; скорее всего, атипический клон погибает из-за терминальной дифференциации.

Средняя длительность существования карциномы in situ составляет в среднем около 10 лет. Наиболее короткий период перехода карциномы in situ в инвазивный рак составляет 3 года, однако примерно у 5% больных с карциномой in situ инвазивный рак может развиваться менее чем через 3 года.

Таким образом, исходя из изложенного, можно сделать вывод, что дисплазия эпителия шейки матки является действительным предраковым состоянием, а больные, у которых она выявляется, относятся к группе высокого риска развития РШМ. Кроме того, приведенные данные также показывают, что процесс злокачественной трансформации эпителия происходит в течение довольно длительного времени. Об этом могут свидетельствовать также косвенные данные. Средний возраст больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией на 15,6 года меньше, чем у больных с инвазивным раком. Средний возраст больных с преинвазивным раком шейки матки, на 6 лет меньше, чем у больных РШМ 1 стадии. Это говорит о том, что имеется достаточный период времени для проведения соответствующих профилактических мероприятий, препятствующих развитию инвазивного РШМ.

Симптоматика на ранних стадиях может отсутствовать или проявляться в виде трудно дифференцируемого дискомфорта. На более поздних стадиях развития заболевания могут возникать следующие клинические признаки:

- патологические вагинальные кровотечения (кровотечения после полового акта, спринцевания или вагинального осмотра гинекологом; могут быть в виде небольших выделений или обильными и т.д.);

- бели (при отторжении некротических участков опухоли вскрываются лимфатические сосуды и щели, что приводит к выделению водянистых или окрашенных кровью белей, которые имеют вид мясных помоев, без запаха или зловонные);

- изменения характера и длительности менструации;

- возникновение кровянистого отделяемого во влагалище после наступления менопаузы;

- боль в области малого таза (боли при РШМ являются поздним симптомом и указывают на вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов и клетчатки таза с образованием инфильтратов, сдавливающих нервные стволы и сплетения таза);

- боль во время полового акта.

Следует отметить, что бели, кровотечения и боли при РШМ отличаются упорством и длительностью. При прорастании опухоли в мочевой пузырь или прямую кишку появляется клиническая картина, обусловленная вовлечением этих органов (дизурия, атония кишечника, запоры, кровь в моче и кале, свищи). Все приведенные клинические признаки неспецифичны. Развитие РШМ может сопровождаться системными эффектами, такими как:

- нарастающие слабость и утомляемость;

- быстрое снижение массы тела;

- длительно сохраняющаяся субфебрильная температура, не превышающая 37,5 °С;

- анемия и повышение СОЭ.

Отсутствие характерных клинических признаков и жалоб в дебюте заболевания значительно затрудняют раннюю диагностику и в отсутствие регулярного гинекологического осмотра приводят к поздней диагностике заболевания, значительно ухудшающей прогноз выздоровления.

При классификации РШМ используется стандартная TNM-классификация злокачественных новообразований:

Тх - недостаточно данных для оценки опухоли

Т0 - первичная опухоль не определяется

Tis - карцинома преинвазивная (стадия по FIGO 0)

Т1 - рак, ограниченный шейкой матки (без учета тела матки) (стадия по FIGO 1)

Т1а - инвазивная опухоль, обнаруживается только микроскопически (стадия по FIGO 1а)

Т1а1 - инвазия в строму до 3,0 мм в глубину и до 7,0 мм поверхности (стадия по FIGO 1а 1)

Т1а2 - инвазия в строму до 5,0 мм в глубину и до 7,0 мм по поверхности (стадия по FIGO 1а 2)

T1b - клинически определяемый очаг поражения, ограниченный шейкой матки или микроскопически определяемое поражение большего размера, чем Т1А/1A2 (стадия по FIGO 1b)

T1b1 - клинически определяемый очаг поражения до 4,0 см в наибольшем измерении (стадия по FIGO 1b1)

T1b2 - клинически определяемый очаг поражения более 4,0 см (стадия по FIGO 1b1)

Т2 - опухоль шейки матки с распространением за пределы матки, но без прорастания стенки таза или нижней трети влагалища (стадия по FIGO 2)

T2a - опухоль шейки матки без инвазии в параметрий (стадия по FIGO 2a)

T2b - опухоль шейки матки с инвазией в параметрий (стадия по FIGO 2b)

Т3 - рак шейки матки с распространением на стенку таза, поражение нижней трети влагалища, нарушение функции почек (стадия по FIGO 3)

Т3а - опухоль поражает нижнюю треть влагалища, но не распространяется на стенку таза и не повреждает почки (стадия по FIGO 3a)

T3b - опухоль распространяется на стенку таза и/или приводит к гидронефрозу и нефункционирующей почке (стадия по FIGO 3b)

Т4 - опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или выходит за пределы малого таза (стадия по FIGO 4а)

M1 - отдаленные метастазы (стадия по FIGO 4b)

FIGO - the International Federation of Gynecology and Obstetrics.

При ранней диагностике рака и предраковых состояний шейки матки одним из самых важных исследований остается кольпоскопия. Сконструированная еще в 1925 г. Г. Гинзельманом оптическая система позволяет рассмотреть пораженный участок женских половых органов при увеличении в 10-15 раз. В нашей стране в основном используются бинокулярные кольпоскопы. Следует отметить, что современные кольпоскопы обладают способностью уве?