Вирусный гепатит C — системное заболевание, вызываемое вирусом гепатита C (ВГС), имеющее как печеночные, так и внепеченочные проявления. Клинические исходы печеночных проявлений вирусного гепатита C хорошо известны и включают цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, которые требуют трансплантации печени или нередко приводят к летальному исходу [1–3].

В настоящее время в мире насчитывается 134 млн человек, инфицированных ВГС, и ежегодно выявляется 3–4 млн новых случаев заболевания [2]. Основными факторами риска заражения ВГС являются употребление инъекционных наркотиков, контакт с зараженными инструментами, переливание крови от непроверенных доноров, а также незащищенные половые контакты с инфицированными ВГС [3]. ВГС, впервые описанный в 1989 г., представляет собой вирус с одноцепочечной РНК, принадлежащий к семейству Flavoviridae [4, 5]. Встречается 7 генотипов, и их распространенность имеет определенные географические вариации. Патогенез инфекции включает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые во время борьбы с вирусом разрушают инфицированные гепатоциты и вызывают повреждение печени [6].

M. Mokni и соавт. первыми описали клиническое наблюдение пациента с ВГС и красным плоским лишаем (КПЛ) в 1991 г. Лабораторные исследования выявили повышенный уровень трансаминаз, а результаты дальнейшего обследования подтвердили диагноз вирусного гепатита C. Кожная биопсия позволила верифицировать диагноз КПЛ [7]. Три года спустя зарегистрированы другие случаи КПЛ в связи с вирусным гепатитом C, и эти исследования вскоре были опубликованы [8].

КПЛ — хронический Т-клеточный дерматоз неизвестной этиологии, поражающий кожу, слизистые оболочки и ногти [9]. Одним из основных гистопатологических признаков КПЛ является вакуольная дегенерация кератиноцитов в базальном слое. Последнее — результат действия Т-хелперных лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, естественных клеток-киллеров и дендритных клеток, которые преобладают в воспалительном инфильтрате. Таким образом, основными патогенетическими механизмами являются усиление апоптоза кератиноцитов и ингибирование апоптоза Т-лимфоцитов [10]. Факторы, инициирующие эти нарушения, пока неизвестны.

Предполагают, что КПЛ связан с определенными патологическими состояниями, такими как аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, стресс и вирусные инфекции, наиболее значимой из которых является вирусный гепатит C [11].

Цель обзора — обобщение основных потенциальных механизмов, участвующих в ассоциации КПЛ и ВГС.

Вирусный гепатит C и кожные проявления

Помимо заболевания печени, вирусный гепатит C также связан с рядом внепеченочных проявлений [12, 13]. Наиболее изученными внепеченочными проявлениями ВГС являются криоглобулинемия, поздняя кожная порфирия, диабет II типа и депрессия. Так, например, S. Garcovich и соавт. [14] описали несколько случаев поздней кожной порфирии на фоне вирусного гепатита C. В табл. 1 приведен полный перечень заболеваний, ассоциированных с вирусным гепатитом C [15]. P. Cacoub и соавт. провели исследование среди 1614 пациентов с хронической инфекцией вирусным гепатитом C и обнаружили у 74% из них по крайней мере одно внепеченочное проявление [14]. Кожный зуд был выявлен в 15% клинических случаев, КПЛ — в 1%. По мнению других авторов [14], кожные проявления присутствуют у 17% пациентов с ВГС. Перечень кожных проявлений вирусного гепатита C представлен в табл. 2 [14].

Таблица 1. Проявления ВГС-инфекции [15]

Таблица 2. Дерматологические проявления ВГС-инфекции [14]

Этиопатогенетические механизмы, участвующие в развитии кожных проявлений у пациентов с инфекцией ВГС, противоречивы и неоднозначны. Частицы вируса гепатита C идентифицированы в различных клетках (кератиноцитах, лимфоцитах), что позволило выдвинуть гипотезу о прямом цитопатическом эффекте ВГС. Согласно другой концепции вирус действует на уровне различных органов, а кожные проявления являются результатом функционального нарушения этих органов [16]. Обсуждается также аутоиммунная теория, которая подтверждается обнаружением циркулирующих иммунных комплексов аутоантител у пациентов с ВГС и тропизмом вируса к лимфоцитам, способствующим пролиферации B-клеток [17].

Эпидемиологические данные

Согласно метаанализу 2010 г., установлено, что в среднем 22,3% пациентов с КПЛ имели антитела к ВГС со значительной вариабельностью в зависимости от географического региона. Этот метаанализ включал данные 70 клинических исследований с участием 6378 пациентов. При этом самая высокая заболеваемость вирусным гепатитом C среди пациентов с КПЛ зарегистрирована в Японии, Европе и Средиземноморском регионе [18]. S. Petti и соавт. [19] обращают внимание на тот факт, что связь между ВГС и КПЛ зависит от распространенности вирусного гепатита C в анализируемой популяции. Данное наблюдение также подтверждается другим метаанализом, выполненным в 2016 г. (N.A. Alaizari и соавт.), выявившим географические различия. Например, во Франции только 4% пациентов с КПЛ имели инфекцию ВГС по сравнению с Италией, где заболеваемость вирусным гепатитом C среди больных КПЛ составила около 30%, в Японии — 62% [20]. Согласно другому метаанализу [21], у пациентов с КПЛ ВГС встречается примерно в 5 раз чаще, чем у пациентов без КПЛ. Интересно, что подобная географическая изменчивость продемонстрирована и для других внепеченочных проявлений ВГС, таких как поздняя кожная порфирия, лимфома и даже смешанная криоглобулинемия [22, 23].

Необходимо отметить, что генетические факторы могут быть причиной географических различий [24]. Так, исследование, проведенное в Италии, в ходе которого изучались генетические аспекты, свидетельствует, что аллели HLA DR6 чаще встречаются у пациентов с КПЛ и ВГС, чем у пациентов без ВГС. Авторы предположили, что могут быть задействованы молекулярная мимикрия между областями аллеля HLA DR6 и компонентами ВГС или представление определенных пептидов, кодируемых ВГС, HLA DR6 Т-лимфоцитам, что может привести к развитию лихеноидных реакций [25].

Если речь идет о конкретном генотипе, то это все еще спорная научная тема. В исследовании G. Lodi и соавт. вошли 39 пациентов с КПЛ, инфицированных ВГС. Генотипирование выполнено 33 пациентам с выявленной виремией. Преобладающим был генотип 1b — 51% пациентов (n=17), за ним следовали 2a (n=9), 1a (n=2) и 2b (n=1); в 4 случаях результат оказался неопределенным [26]. В исследовании M. Imhof и соавт. [27] отмечено, что генотип 1b также выявлялся наиболее часто — 83% пациентов с вирусным гепатитом C.

В целом, в медицинской литературе частота заболеваний печени у пациентов с КПЛ колеблется от 0,1 до 35% [28]. Кроме того, G.P. Bombeccari и соавт. наблюдали положительную корреляцию между повышенными уровнями трансаминаз и обострением КПЛ у пациентов с ВГС-положительным статусом. Поэтому авторы рекомендуют периодическую оценку содержания трансаминаз у пациентов с КПЛ с заболеваниями печени, учитывая, что повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть характерным индикатором развития КПЛ [29].

Клинические и гистопатологические аспекты

Несколько исследований были сосредоточены на оценке клинических и гистопатологических различий между пациентами с КПЛ с наличием и отсутствием вирусного гепатита C. Отмечено, что у пациентов с вирусным гепатитом C наблюдаются более тяжелые и обширные формы КПЛ. У этих пациентов развитие КПЛ имело хронический характер, а реакция на классические методы лечения была неудовлетворительной, с неблагоприятным прогнозом. По всей видимости, существует тесная корреляция между тяжестью заболевания печени и обострением КПЛ [14].

R. Gimenez Garcia и J.L. Pérez-Castrillón провели исследование с участием 101 пациента с КПЛ с поражением кожи и/или слизистой оболочки полости рта и получили статистически значимую корреляцию между КПЛ и ВГС только в случае эрозивной формы КПЛ слизистой оболочки полости рта [30].

Известно, что связанные с ВГС поражения при КПЛ могут быть местами репликации ВГС. Так, в [31] показано присутствие антигеномной, а также геномной РНК ВГС в поражениях КПЛ на коже у пациентов с хроническим ВГС.

В качестве примера, представляем клинический случай КПЛ у пациента с вирусным гепатитом C.

Больной В., 46 лет, гражданин Казахстана, обратился к дерматологу 27.08.21 по поводу высыпаний на коже перианальной области и изменения ногтевых пластинок кистей и стоп, субъективно жалоб не предъявляет.

Анамнез заболевания: высыпания на коже перианальной области заметил около 6 мес назад. Изменение ногтевых пластинок стоп отмечает в течение нескольких лет, изменение ногтевых пластинок левой кисти — в течение нескольких месяцев. Данный патологический кожный процесс ни с чем не связывает, самостоятельно ничем не лечился.

Анамнез жизни: в детстве рос и развивался соответственно возрасту, перенес ветряную оспу. Аллергологический анамнез не отягощен. В 2013 г. диагностирован вирусный гепатит C, путь заражения со слов пациента неизвестен, лечение не проводилось. Туберкулез, венерические заболевания, ВИЧ-инфекцию отрицает. У родственников пациента кожных заболеваний нет. Курит с 20-летнего возраста, другие вредные привычки отрицает. Травмы, операции, хронические заболевания отрицает, COVID-19 не болел и не вакцинирован от новой коронавирусной инфекции.

Объективный статус: рост 170 см, масса тела 62 кг, температура тела 36,7 °C. Положение активное, состояние удовлетворительное, сознание ясное. АД 120 и 70 мм рт.ст., пульс 75 уд/мин, тоны сердца ясные, ритмичные, дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, язык обложен белым налетом, печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется, симптом Пастернацкого отрицательный. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: патологический кожный процесс носит ограниченный невоспалительный характер, локализован на коже перианальной области, представлен гиперпигментацией с четкими границами, на фоне которой расположены розоватые гипертрофические узлы диаметром до 1 см, неправильной формы, эластичной консистенции, на поверхности которых единичные трещины (рис. 1). На коже правой ягодицы очаг пигментации со слабо выраженным шелушением; инфильтрация в очагах отсутствует (рис. 2). Ногтевые пластинки стоп и левой кисти частично разрушены, желтоватого цвета с черными вкраплениями (рис. 3). На коже межпальцевых промежутков стоп эритема и шелушение; на коже тыла левой кисти эритема с нечеткими границами, слабо выраженное шелушение. Слизистая оболочка ротовой полости свободна от высыпаний.

Рис. 1. Высыпания в перианальной области.

Рис. 2. Высыпания на коже ягодиц.

Рис. 3. Изменение ногтевых пластинок и высыпания на коже кистей.

Результаты лабораторно-инструментального обследования: ПЦР РНК ВГС от 28.08.21 — выявлен гепатит C, вирусная нагрузка низкая (120 МЕ/мл). Биохимический анализ крови от 09.09.21: АЛТ 51 ЕД/л, АСТ 91 ЕД/л, ГГТП 80 ЕД/л, холестерин общий 9,5 ммоль/л, триглицериды 0,85 ммоль/л. Антитела к ВИЧ, сифилису, гепатиту В (от 09.09.21) не выявлены. Соскоб на ДНК ВПЧ 14 типов (с поверхности образований на коже в перианальной области) от 29.08.21 — не обнаружено. Соскоб на грибы с ногтевых пластинок кистей и стоп от 29.08.21 — обнаружен мицелий гриба. УЗИ органов брюшной полости от 29.08.21: диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Фиброэластометрия от 02.03.21: 5,3 кПа, фиброз 0. Гистологическое исследование биоптата от 05.09.21: фрагмент кожи, биопсированный в пределах сетчатого слоя дермы, покрыт многослойным плоским эпителием с гиперкератозом и крупными тонкими заостренными акантотическими тяжами по типу зубьев пилы. Зернистый слой сохранен. В базальном слое часть клеток содержит вакуоли. В зоне эпидермально-дермального сочленения и в верхнем слое дермы полосовидный инфильтрат, состоит преимущественно из лимфоцитов и гистиоцитов, проникает в нижние слои эпидермиса, размывая его границы. В инфильтрате присутствуют разрозненные клетки, содержащие гранулы коричневого пигмента, эозинофилы. Заключение: морфологические изменения соответствуют веррукозной форме красного плоского лишая (рис. 4).

Рис. 4. Гистологическое исследование.

а — Фрагмент кожи, покрытый многослойным плоским эпителием с гиперкератозом и крупными тонкими заостренными акантотическими тяжами по типу «зубьев пилы». Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×100; б — В зоне эпидермально-дермального сочленения и в верхнем слое дермы полосовидный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов и гистиоцитов, проникающий в нижние слои эпидермиса, размывая его границы. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×200.

На основании жалоб, анамнеза, объективного и локального статуса и данных лабораторно-инструментального обследования установлен диагноз: лишай гипертрофический красный плоский. Микоз ногтей. Хронический гепатит C.

В связи с повышенным уровнем трансаминаз принято решение начать лечение с наружной терапии: крем 0,25% беклометазона дипропионата, 1% гентамицина и 10% клотримазола наносить 2 раза в день на чистую сухую кожу в области высыпаний (в перианальной области, кисти, стопы и ягодицы); раствор 2% сертаконазола наносить 2 раза в день на ногтевые пластинки кистей и стоп (в том числе на непораженные); ежедневно проводить антимикотическую обработку обуви. Пациент направлен к инфекционисту для решения вопроса о противовирусном лечении.

Пациент подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.

С учетом вышеизложенного данный клинический случай представляет особый интерес и демонстрирует тяжелое течение КПЛ на фоне вирусного гепатита C.

Механизмы, участвующие во взаимосвязи КПЛ и ВГС

Хотя во многих исследованиях наблюдали связь между КПЛ и ВГС, точные механизмы их взаимодействия не известны. Несколько теорий обращают внимание на различные факторы, которые могут способствовать развитию поражений кожи и слизистой оболочки при КПЛ.

Репликация вируса гепатита C в кератиноцитах

Хотя гепатоциты представляют собой главное место репликации ВГС, вирусная репликация обнаружена и в других тканях и органах [32]. P. Lazaro и соавт. [33] провели исследование среди пациентов с хроническим ВГС без КПЛ (1-я группа), пациентов с КПЛ и ВГС (2-я группа) и пациентов с КПЛ без гепатита C (3-я группа). У всех пациентов были взяты биопсии для исследования. Вирусная РНК обнаружена в кератиноцитах у 69% пациентов 1-й группы, у всех пациентов 2-й группы и не выявлена у пациентов 3-й группы. J.J. Arrieta и соавт. [34] наблюдали 23 пациента с КПЛ, из них у 14 выявлены, а 9 у не выявлены антитела к ВГС, и 5 пациентов с хроническим гепатитом C без КПЛ. Установлена репликация вируса в эпителиальных клетках у всех пациентов с ВГС (выполнена предварительная биопсия слизистой оболочки полости рта). Поскольку ВГС также был идентифицирован в нормальной слизистой оболочке, высказано предположение, что ВГС не оказывает прямого воздействия на кератиноциты [35].

Напротив, исследование D. Harden и соавт. [36] среди небольшой группы пациентов не обнаружило вирусную РНК в образцах поражений при КПЛ, взятых у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, и не выявило какого-либо улучшения кожных поражений после специфической терапии.

Аутоиммунная теория

Теория, отстаивающая наличие аутоиммунного процесса, подтверждается идентификацией аутоантител в сыворотке крови пациентов с проявлениями КПЛ и ВГС. Кроме того, у этих пациентов часто диагностируются аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит и CREST-синдром (симптомокомплекс, включающий следующие симптомы: кальциноз тканей (C), синдром Рейно (R), эзофатит (E), склеродактилия (S), телеангиоэктазии (T)) [36]. G. Lodi и соавт. [26] выявили циркулирующие антитела к эпителиальным антигенам у пациентов с вирусным гепатитом C и КПЛ, но не показали их роли в патогенезе КПЛ. В исследовании T.W. Łapiński и соавт. [37], в котором участвовали пациенты с хронической инфекцией ВГС (25 из них были иммуносупрессивными), обнаружены аутоантитела в сыворотке 32,5% иммунокомпетентных и 16% иммуносупрессивных пациентов. Наиболее часто выявляются антинуклеарные антитела.

Однако M. Carrozzo и соавт. [38] установили, что у пациентов с КПЛ, инфицированных ВГС, титры аутоантител не выше, чем у пациентов с отрицательными результатами на ВГС. Выявлены более высокие уровни сывороточных иммуноглобулинов, которые можно объяснить наличием у этих пациентов криоглобулинемии.

Предполагается, что ВГС вызывает изменения антигенных структур слизистой оболочки полости рта, в результате чего активируются цитотоксические Т-лимфоциты или инициируется гуморальный ответ с последующим образованием антител, направленных против измененных структур хозяина [39]. Некоторые авторы предположили, что длительное развитие ВГС-инфекции может привести к аномальному иммунному ответу [40]. Кроме того, ВГС-инфекция связана с хроническим воспалительным статусом, который может способствовать этому процессу [41].

Высказана гипотеза о возможной молекулярной мимикрии, связанной с ассоциацией КПЛ и ВГС [42]. A. Lucchese и соавт. [43] выявили перекрестную иммунную реактивность, которая может быть вовлечена в патогенез КПЛ. Похоже, что иммуногенные пептиды SSSSSSS, QEQLEKA, LLLLLLA и MLSGNAG не только экспрессируются вирусами ВГС, ВЭБ, ВГЧ-7, ВПГ-1 и ЦМВ, но и встречаются в структуре 3 белков человека — пинина, десмоглеина-3 и плектина, входящих в состав гемидесмосом и десмосом.

Роль иммунного ответа

Недавнее исследование [44] установило, что цитокины играют важную роль в патогенезе КПЛ, а возникновение КПЛ у пациентов, инфицированных ВГС, связано с высвобождением провоспалительных цитокинов в ответ на присутствие вируса. В соответствии с этим M.A. Al-Mohaya и соавт. [45] сообщили, что фактор некроза опухоли α (TNF-α) (–308G/A), TNF-β (+252A/G) и IL-10 (1082G/A, –819C/T и -592C/A) могут быть вовлечены в предрасположенность организма человека к развитию КПЛ.

C. Farid и соавт. [46] проанализировали регуляторные Т-клетки у 58 пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, у 30 из них были выявлены иммуноопосредованные кожные проявления. Исследователи установили, что у лиц с кожными проявлениями было меньше регуляторных Т-клеток в периферической крови, чем у пациентов без таких проявлений.

Заключение

Существуют многочисленные эпидемиологические исследования, подтверждающие связь между КПЛ и инфекцией ВГС, со значительными географическими вариациями, предполагающими влияние генетических факторов и факторов окружающей среды. Что касается механизмов, лежащих в основе этой ассоциации, то сформулировано несколько теорий, но ни одна из них четко не объясняет задействованные патогенетические пути. Большинство исследований показывают, что поражения являются результатом иммунного ответа на вирусные компоненты, а не результатом прямого действия вируса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.