Псориаз — это хронический рецидивирующий дерматоз. По разным оценкам, распространенность заболевания в мировой популяции составляет до 7% [1]. Наиболее часто, до 80—90% случаев [2], встречается вульгарный псориаз, характеризующийся появлением бляшек. Около 20% больных вульгарным псориазом имеют среднетяжелую или тяжелую форму заболевания [3].

В основе псориаза лежит нарушение взаимодействия иммунной системы с кожей, возникающее под влиянием внутренних и внешних факторов, однако вопрос о местонахождении первичного дефекта остается нерешенным. Среди концепций его происхождения выделяют генетическую, инфекционно-иммунологическую, обменную и нейроэндокринную [4]. Установлено, что генетический компонент составляет 60—70% при доле внешних факторов 30—40%, а важнейшую роль играет врожденный иммунный цитокиновый ответ [1, 3, 5].

В настоящее время данная патология рассматривается как полиморбидное заболевание с поражением многих систем и органов [1]. У пациентов с псориазом наблюдается статистически значимо более высокая частота встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Нередко псориаз сопровождается дистрофическими изменениями ногтей, псориатической артропатией [7]. Следует отметить и сложности социального взаимодействия с самых ранних стадий внешних проявлений болезни, что с усугублением ситуации приводит к значительным ограничениям работоспособности и к ранней инвалидизации [3].

Поскольку псориаз провоцирует возникновение других хронических заболеваний и осложнений, он характеризуется тяжелым социально-экономическим бременем для пациента и приводит к существенным экономическим потерям общества, что делает своевременную диагностику и назначение лечения, повышение его эффективности и восстановление качества жизни пациентов с псориазом важными направлениями развития дерматологии [8, 9]. Современные способы терапии псориаза основаны на применении таргетных лекарственных препаратов (ЛП), которые включают генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и синтетические таргетные лекарственные средства (малые молекулы).

Активное развитие биотехнологий обеспечило сегодня довольно широкий выбор биологических агентов для лечения псориаза, в связи с чем большое значение приобретает задача оптимального выбора терапии. Несмотря на значительное количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) в этой нозологии, большинство из них являются плацебо-контролируемыми, что затрудняет сравнительную оценку эффективности и безопасности различных таргетных ЛП.

Широкое распространение в таких ситуациях получило применение сетевого метаанализа (network meta-analysis, NMA), построенного по результатам имеющихся РКИ [10, 11]. Включение РКИ в сеть проводится на основе выполненного ранее систематического поиска. Являясь мощным инструментом статистического анализа, NMA позволяет осуществить попарную оценку всех препаратов в сети путем комплексного учета результатов прямых и непрямых сравнений.

Для помощи врачу-клиницисту в выборе оптимальной опции терапии для взрослых российских пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом проведено сравнение таргетных ЛП на основе методологии NMA, результаты которого опубликованы ранее [12]. Сетевой метаанализ позволил провести попарную оценку сравнительной клинической эффективности и безопасности биологических и синтетических ЛП. Однако не менее важной при выборе терапии является экономическая составляющая, которая приобретает первостепенную роль в отсутствие статистически значимых различий у рассматриваемых альтернатив.

Для получения интегрального показателя, имеющего одновременно клиническое и экономическое значение, в зарубежной литературе при представлении результатов сетевого метаанализа проводится расчет числа пациентов, которых необходимо пролечить для достижения одного дополнительного ожидаемого исхода (number needed to treat, NNT) в рассматриваемый промежуток времени, и соответствующих ему затрат на достижение одного ответа на терапию (cost per responder, CpR) [13]. Это позволяет оценить эффект внедрения новой медицинской технологии по сравнению с текущим стандартом терапии или плацебо [13].

Цель исследования — на основе проведенных ранее систематического поиска и сетевого метаанализа определить значение NNT и соответствующее ему значение CpR по критериям PASI 75/90 после 12 недель и одного года терапии для каждого таргетного ЛП, применяемого для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом в условиях здравоохранения Российской Федерации (РФ): адалимумаб (АДА), апремиласт (АПР), гуселькумаб (ГУС), иксекизумаб (ИКСЕ), инфликсимаб (ИНФ), нетакимаб (НТК), секукинумаб (СЕК), тофацитиниб (ТОФ), устекинумаб (УСТ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП) и этанерцепт (ЭТЦ).

Материал и методы

Сетевой метаанализ и метарегрессия. Данное исследование основано на результатах систематического поиска и сетевого метаанализа, дизайн и методология которых подробно представлены в статье [12]. Систематический поиск проводился 1 июля 2019 г., и к настоящему моменту новые таргетные ЛП для терапии пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом в России не зарегистрированы.

Включены 35 РКИ, в которых изучены группы терапии ингибиторами интерлейкина 17 (ИЛ-17) НТК, ИКСЕ и СЕК, ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) АДА, ИНФ, ЦЗП и ЭТЦ, ингибитором ИЛ-12/23 УСТ, ингибитором ИЛ-23 ГУС, малыми молекулами ТОФ и АПР. Дозы и режим применения ЛП соответствовали российским инструкциям по медицинскому применению. Сетевая диаграмма представлена на рис. 1.

Рис. 1. Сетевая диаграмма метаанализа.

Здесь и далее: АДА — адалимумаб; АПР — апремиласт; ГУС — гуселькумаб; ИКСЕ — иксекизумаб; ИНФ — инфликсимаб; НТК — нетакимаб; ПЛЦ — плацебо; СЕК — секукинумаб; ТОФ — тофацитиниб; УСТ — устекинумаб; ЦЗП — цертолизумаба пэгол; ЭТЦ — этанерцепт.

Все РКИ в сети — плацебо-контролируемые. Основной критерий эффективности — PASI 75, характеризующий частоту снижения тяжести заболевания на 75% по сравнению с исходным уровнем при оценке по PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс площади поражения и тяжести псориаза) после 12 недель терапии (10 для ИНФ, 16 для ГУС и ЦЗП). Дополнительно проанализированы PASI 90/100, PGA/IGA (Physician’s/Investigator’s Global Assessment — общая оценка состояния пациента врачом, 0/1) и DLQI (Dermatology Life Quality Index — дерматологический индекс качества жизни). Основной критерий безопасности — частота развития нежелательных явлений (НЯ). Также сравнивалась частота развития серьезных НЯ (СНЯ) и частота выбывания из РКИ в связи с НЯ.

Статистическое моделирование проводилось в соответствии с руководствами Агентства по оценке технологий здравоохранения Великобритании (NICE) [14, 15]. Для каждого исхода построены модели фиксированных (fixed effects, FE) и случайных (random effects, RE) эффектов и соответствующие им модели одномерных метарегрессий. Рассматривались следующие ковариаты: плацебо-эффект, доля «наивных» к биологической терапии пациентов, пол, возраст, масса тела, этническая принадлежность, длительность заболевания и его исходные характеристики (наличие псориатического артрита, PASI, DLQI, BSA — площадь поверхности тела, пораженная псориазом). Выбор модели для интерпретации проводился на основе оценки значимости влияния ковариат и совокупности других характеристик качества моделей метарегрессий.

Для PASI 75/90/100, частоты развития СНЯ и выбывания из РКИ по причине НЯ выбраны RE-модели, скорректированные на плацебо-эффект. При анализе частоты развития НЯ лучшие характеристики показала стандартная RE-модель. Анализ PGA/IGA проводился на основе RE-модели, скорректированной на исходное значение PASI. Для DLQI интерпретированы результаты FE-модели с поправкой на распределение пациентов по полу (доля мужчин).

Ранжирование препаратов. Для систематизации полученных ранее результатов сетевого метаанализа по каждому исходу эффективности представлены результаты ранжирования препаратов на основе значений площади поверхности под кумулятивной кривой распределения (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA). При ранжировании N препаратов на основе значения SUCRA учитываются вероятности соответствия препарата (N — 1) верхним рангам, полученные по результатам определения рангов рассматриваемых ЛП на каждой итерации модели. Полученное в результате значение от 0 до 100% позволяет оценить общий ранг препарата, при этом более высокая величина SUCRA соответствует более высокой эффективности ЛП [16].

Исходы для экономической оценки. В рутинной клинической практике для оценки степени тяжести псориаза чаще всего используются BSA и рассчитанный на его основе индекс PASI, при этом ведущая роль при выборе конечных точек в РКИ отводится PASI. Следуя методологии проведенного ранее сетевого метаанализа, основным исходом для экономической оценки выбран PASI 75, поскольку он наиболее часто используется в качестве первичной конечной точки в РКИ. Тем не менее в настоящее время при оценке эффективности терапии псориаза предпочтительным является достижение PASI 90 [17], поэтому дополнительно проведена оценка по этому критерию эффективности. В силу ограниченного срока применения плацебо в РКИ (до 16 недель) рассматривались результаты оценок показателей после 12 недель терапии (10 для ИНФ, 16 для ГУС и ЦЗП).

Результаты сетевого метаанализа демонстрируют в основном сопоставимый профиль безопасности рассматриваемых ЛП. Вместе с тем период до 16 недель наблюдения, как правило, является недостаточным для полноценной оценки НЯ/СНЯ, связанных с терапией. Поэтому при проведении экономической оценки затраты на коррекцию НЯ/СНЯ не учитывались.

Number needed to treat (NNT) — показатель эффекта, отражающий число пациентов, которых необходимо пролечить для достижения одного дополнительного ожидаемого исхода, положительного или отрицательного, по сравнению с другим препаратом в рассматриваемый промежуток времени.

Следует отметить, что исходно NNT разработан для применения в рамках РКИ [18], однако в настоящее время активно используется и в исследованиях с другим дизайном, в том числе в систематических обзорах и метаанализах [19, 20], для сравнения двух и более опций терапии даже в отсутствие между ними прямых сравнений в рамках РКИ. Расчет и сопоставление значений NNT для нескольких новых медицинских технологий относительно стандарта терапии или плацебо делает его удобным вспомогательным инструментом при принятии решений по выбору оптимальной опции терапии [21—23].

Популярность NNT обусловлена относительной простотой его интерпретации: сколько пациентов необходимо пролечить, чтобы добиться успеха в лечении хотя бы одного из них. Речь идет о «чистом», или «дополнительном», эффекте ЛП относительно референтного препарата.

NNT может быть рассчитан на основе любого показателя относительного эффекта, с помощью которого представлены результаты метаанализа для бинарного исхода (да/нет): отношение шансов (OR), отношение рисков (RR), разность рисков (RD) [24]. Однако классическим является вычисление обратного значения модуля разности рисков:

Разделяют NNT для благоприятных и неблагоприятных исходов (NNTB/NNTH — number needed to treat for an additional beneficial/harmful outcome). Увеличение значения NNTB соответствует снижению эффективности терапии, поэтому идеальное значение этого показателя равно 1. Интерпретация NNTH противоположна: с ростом значения вероятность неблагоприятного исхода снижается. Так, препарат с более высоким значением NNTH по частоте развития НЯ характеризуется более благоприятным профилем безопасности.

В рамках данного исследования проводится оценка только благоприятных исходов — достижения ответа на терапию по критериям PASI 75/90. Таким образом, под NNT понимаются значения NNTB.

Все включенные в анализ РКИ являются плацебо-контролируемыми, поэтому плацебо является референтной терапией в сети метаанализа и используется как основа для расчёта значений NNT. Поскольку в исследовании [12] результаты попарных сравнений представлены только с помощью OR, предварительно для изучаемых исходов (PASI 75/90) были дополнительно рассчитаны значения RD относительно плацебо.

Cost per responder. CpR характеризует затраты на достижение одного ответа на терапию в течение рассматриваемого периода времени и представляет собой результат умножения значения NNT на стоимость терапии соответствующим ЛП у одного пациента.

Расчет CpR проводился на основе значений NNT, полученных при сравнительной оценке клинической эффективности по критериям PASI 75/90 после 12 недель терапии (10 для ИНФ, 16 для ГУС и ЦЗП). Ограниченный период применения плацебо в РКИ не позволяет провести сравнение ЛП по данным более длительного периода наблюдения. Однако для экономической оценки в первую очередь интерес представляет стоимость одного года терапии. Для её расчёта предполагалось, что краткосрочные ответы на терапию сохраняются до конца года.

Как отмечено ранее, рассматриваемые ЛП демонстрируют в основном сопоставимый профиль безопасности, в связи с чем затраты на купирование НЯ не рассматривались. Затраты на введение ЛП являются незначительными по сравнению со стоимостью лекарственной терапии и также не учитывались в анализе.

Расчет проводился на основе предельных отпускных цен по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (grls.rosminzdrav.ru) для режимов применения в соответствии с действующими российскими инструкциями по медицинскому применению таргетных ЛП для терапии среднетяжелого и тяжелого вульгарного псориаза (Приложение 1) с учетом налога на добавленную стоимость (НДС) в размере 10%.

Приложение 1. Стоимость таргетных препаратов и режим применения

Примечание. Лекарственные препараты отсортированы в алфавитном порядке. В графе «Терапия» в скобках указано торговое наименование препарата. ПЛЦ — плацебо; АПР — апремиласт; ЭТЦ — этанерцепт; ИНФ — инфликсимаб; ЦЗП — цертолизумаба пэгол; АДА — адалимумаб; ГУС — гуселькумаб; ИКСЕ — иксекизумаб; СЕК — секукинумаб; НТК — нетакимаб; ТОФ — тофацитиниб; УСТ — устекинумаб. ТППО — таблетки, покрытые пленочной оболочкой; РдПВ — раствор для подкожного введения; ЛдПК — лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий; ЛдПР — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. * — стоимость упаковки после перерегистрации: для АДА (Хумира®) 40 мг/0,4 мл цена действительна с 28.10.20, для ЭТЦ — с 17.12.20, для УСТ — с 31.12.20. ** — для ТОФ и АПР указана стоимость 1 дня терапии.

Число введений и затраты на терапию ИНФ рассчитаны для периода 10 недель, для ГУС и ЦЗП — 16 недель (в соответствии с периодами оценки PASI 75/90 в РКИ). Средняя масса тела пациента в расчетах — 75 кг.

Оригинальный ЛП АДА (Хумира®) предлагается в двух вариантах фасовки: 40 мг/0,4 мл и 40 мг/0,8 мл. Для интерпретации использованы результаты по упаковке 40 мг/0,4 мл как наиболее продаваемой по данным аналитики группы компаний ООО «Хэдвэй Компани» (Россия) (hwcompany.ru) за 8 месяцев 2020 г. и имеющей более низкую предельную отпускную цену. Для ИКСЕ и ГУС использовалась стоимость упаковки, рекомендованная к регистрации при включении препарата в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2021 г. [25, 26].

На момент проведения исследования для некоторых рассматриваемых ЛП истекал срок перерегистрации предельных отпускных цен. При наличии в реестре предельных отпускных цен и информации о планируемых изменениях в анализе учитывалась цена препарата после перерегистрации.

Для ГИБП принято допущение об утилизации остатков: учитывалась стоимость полных упаковок, требуемых для обеспечения необходимой дозы в зависимости от массы тела пациента. Для малых молекул расчет выполнялся с допущением об использовании остатков.

Результаты

Совокупная оценка значений SUCRA (рис. 2) по всем анализируемым исходам позволяет выделить НТК, ИКСЕ, ГУС, ИНФ и СЕК как ЛП с лучшими результатами ранжирования. По показателям PASI 75/90/100 первые три ранга закреплены за НТК, ИКСЕ и ГУС. Четвертый и пятый ранги делят СЕК и ИНФ, однако следует отметить более высокое положение УСТ по сравнению с ИНФ по критерию PASI 100. Для показателя DLQI первые три ранга с незначительной разницей между собой разделили ИНФ, ГУС и УСТ, четвертый ранг занял ИКСЕ; НТК и СЕК не анализировались по данному исходу в связи с отсутствием данных. Наиболее существенно относительно показателей PASI отличаются результаты по исходу PGA/IGA: здесь первый ранг со значительным отрывом занимает ИНФ, второй и третий ранги закрепились за СЕК и ИКСЕ, четвертую и пятую позиции занимают ГУС и ЦЗП соответственно.

Рис. 2. Значения SUCRA для критериев эффективности.

НЯ (выб.) — выбывание по причине нежелательных явлений. Более высокое значение SUCRA соответствует более высокому рангу. Лекарственные препараты отсортированы по значениям SUCRA для PASI 75.

Значения разностей рисков рассматриваемых таргетных ЛП по сравнению с плацебо и соответствующие им значения NNT для показателей PASI 75/90 представлены на рис. 3.

Рис. 3. Значения RD и NNT таргетных лекарственных препаратов относительно плацебо для PASI 75/90.

Лекарственные препараты отсортированы по значениям RD для PASI 75.

Результаты оценки 95% доверительного интервала (ДИ) для значений NNT подтверждают сделанный ранее вывод о статистическом превосходстве всех ЛП над плацебо. Значения NNT согласуются и с результатами ранжирования на основе значений SUCRA для PASI 75/90. Значения NNT для PASI 90 чуть более высокие, что объясняется ростом требований к достижению данного показателя по сравнению с PASI 75. НТК, ИКСЕ и ГУС демонстрируют по верхней границе 95% ДИ, что для достижения одного ответа на терапию по обоим критериям (PASI 75/90) необходимо пролечить не более двух пациентов. В то же время в случае с СЕК, ИНФ и АДА требуется обеспечить данными препаратами не более двух пациентов для достижения одного ответа по PASI 75 и не более трех пациентов для достижения одного ответа по PASI 90. При сходном уровне NNT по показателю PASI 75 для ЦЗП и УСТ при оценке ответа на терапию по критерию PASI 90 может потребоваться пролечить большее число пациентов. Наиболее высокие значения NNT по критериям PASI 75/90 показали ЭТЦ и АПР, что говорит об их наименьшей эффективности.

Расчетные значения стоимости терапии рассматриваемыми таргетными ЛП в течение 12 недель и одного года представлены графически на рис. 4 и таблично в Приложении 2.

Рис. 4. Стоимость терапии таргетными лекарственными препаратами.

Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания затрат за 12 недель терапии.

Приложение 2. Стоимость терапии таргетными лекарственными препаратами

Примечание. Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания стоимости 12 недель терапии. ПЛЦ — плацебо; АПР — апремиласт; ЭТЦ — этанерцепт; ИНФ — инфликсимаб; ЦЗП — цертолизумаба пэгол; АДА — адалимумаб; ГУС — гуселькумаб; ИКСЕ — иксекизумаб; СЕК — секукинумаб; НТК — нетакимаб; ТОФ — тофацитиниб; УСТ — устекинумаб.

Результаты расчета CpR для PASI 75 представлены на рис. 5 и в Приложении 3, для PASI 90 — на рис. 6 и в Приложении 4. Значения рассчитаны как для средних значений NNT, так и на границах 95% ДИ.

Приложение 3. Затраты на достижение одного ответа на терапию по критерию PASI 75

Примечание. Представлен расчет на основе средних значений NNT и границ его 95% ДИ. Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания затрат за 12 недель терапии. ПЛЦ — плацебо; АПР — апремиласт; ЭТЦ — этанерцепт; ИНФ — инфликсимаб; ЦЗП — цертолизумаба пэгол; АДА — адалимумаб; ГУС — гуселькумаб; ИКСЕ — иксекизумаб; СЕК — секукинумаб; НТК — нетакимаб; ТОФ — тофацитиниб; УСТ — устекинумаб.

Приложение 4. Затраты на достижение одного ответа на терапию по критерию PASI 90

Примечание. Представлен расчет на основе средних значений NNT и границ его 95% ДИ. Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания затрат за 12 недель терапии. ПЛЦ — плацебо; АПР — апремиласт; ЭТЦ — этанерцепт; ИНФ — инфликсимаб; ЦЗП — цертолизумаба пэгол; АДА — адалимумаб; ГУС — гуселькумаб; ИКСЕ — иксекизумаб; СЕК — секукинумаб; НТК — нетакимаб; ТОФ — тофацитиниб; УСТ — устекинумаб.

Рис. 5. Затраты на достижение одного ответа на терапию по критерию PASI 75.

Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания затрат за 12 недель терапии.

Рис. 6. Затраты на достижение одного ответа на терапию по критерию PASI 90.

Лекарственные препараты отсортированы в порядке возрастания затрат за 12 недель терапии.

Анализ CpR по критерию PASI 75 показывает, что медианное значение затрат для достижения одного дополнительного ответа на терапию по сравнению с плацебо за 12 недель составляет 422,1 тыс. руб., за один год терапии — 1,27 млн руб. НТК характеризуется наименьшей величиной CpR, при этом верхние границы 95% ДИ как за 12 недель (130,0 тыс. руб.), так и за один год терапии (390 тыс. руб.) существенно ниже, чем у ближайшего конкурента — оригинального препарата АДА (Хумира®) в упаковке 40 мг/0,4 мл №2: 222,3 и 857,4 тыс. руб. по нижней границе 95% ДИ для 12 недель и одного года терапии соответственно. Биоаналог Далибра® в упаковке 40 мг/0,8 мл показывает близкое значение CpR, в то время как Хумира® в упаковке 40 мг/0,8 мл характеризуется существенно более высокими затратами (при пересчете за один год сопоставимы с ГУС, демонстрирующим более высокую эффективность). Следует отметить, что при сопоставимых значениях CpR за один год терапии у АДА, ИНФ, ЦЗП и ИКСЕ при расчете за 12 недель АДА (Хумира® 40 мг/0,4 мл и Далибра®) демонстрирует более чем на 30% меньшие затраты на достижение ответа по критерию PASI 75. Наиболее высокие значения CpR за один год терапии отмечаются у малых молекул АПР и ТОФ, а также ингибитора ФНО-α ЭТЦ. При этом за 12 недель терапии АПР и ЭТЦ демонстрируют близкую к медианной величину затрат, в то время как ТОФ и здесь показывает высокое значение, сопоставимое с ГУС, УСТ и СЕК.

При расчете CpR по критерию PASI 90 НТК на первом месте по минимизации затрат, на втором — АДА (Хумира® в упаковке 40 мг/0,4 мл). Медиана CpR за 12 недель равна 557,4 тыс. руб., за один год терапии — 1,49 млн руб. Следует отметить существенное сокращение величины затрат на ГУС, который демонстрирует близкие к медианным значения CpR. Среди остальных препаратов можно выделить ИКСЕ, показавший близкий к АДА и ИНФ CpR за один год (1,27 млн руб.), однако характеризующийся существенно лучшими значениями SUCRA и NNT. Несколько более высокие значения CpR для УСТ (2,00 млн руб.) и СЕК (1,97 млн руб.) объясняются высокой стоимостью терапии этими ЛП в течение одного года. Наиболее высокие значения как за 12 недель терапии, так и за один год показали АПР и ЭТЦ. ТОФ не включен в анализ данного показателя ввиду небольшой доказательной базы, представленной всего одним РКИ, по результатам которого доступны только данные по PASI 75 и частоте выбывания из РКИ в связи с НЯ.

Обсуждение

При общей однородности результатов ранжирования ЛП на основе значений SUCRA по частотам достижения PASI 75/90/100 отмечены довольно существенные изменения в рангах ЛП по исходу PGA/IGA. Это согласуется с высокой частотой различий между результатами оценок по этим показателям в отдельных РКИ [27]. Являясь общепризнанным способом оценки эффективности терапии в РКИ, PASI не очень удобен для применения в повседневной клинической практике ввиду сложности его расчета и интерпретации [28, 29], поэтому Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендует включать PGA как вторичную конечную точку в РКИ [30]. Вместе с тем простота PGA ограничивает его ценность как самостоятельного инструмента оценки, поскольку он не учитывает площадь поражения поверхности тела. В связи с этим в последние годы в качестве альтернативы PASI рассматривают применение композитной конечной точки PGA×BSA или LS-PGA (Lattice System PGA), которые показывают более высокие значения корреляции с PASI [28, 29].

Полученные значения NNT для анализируемых ЛП в целом согласуются с результатами исследований, проведенных в США [13], Италии [31] и Японии [32]. В связи с отсутствием на соответствующих рынках в момент проведения анализов в эти исследования не включены НТК, ГУС, ЦЗП и ТОФ. Кроме того, в исследованиях [31] и [32] не оценивали АПР, в исследовании [31] — ИНФ, в исследовании [32] — ИКСЕ и ЭТЦ.

NNT для ИКСЕ показывает сопоставимые с результатами исследований [13] и [31] значения как для PASI 75, так и для PASI 90. Значения NNT для СЕК и УСТ также сопоставимы по обоим критериям с результатами исследований в США и Италии, в то время как в исследовании для Японии они немного выше. ИНФ показал похожие результаты с исследованием [13], однако в исследовании [32] он характеризуется более высокими значениями. Значения АПР сопоставимы с результатами исследования в США.

Меньше других согласуются результаты АДА. По критерию PASI 75 АДА демонстрирует почти идентичное с исследованием [13] значение NNT, в то время как в исследованиях [31] и [32] значения чуть выше. Более существенная разница наблюдается для АДА по критерию PASI 90: все три других исследования показывают более высокие значения NNT для этого ЛП, при этом в исследовании для Италии оно выше почти вдвое. Это может быть связано с разными критериями включения РКИ (например, в отношении временных интервалов оценки эффективности) и/или включением в сеть мета-анализа более поздних РКИ.

ЭТЦ в других исследованиях демонстрирует существенно более низкие значения NNT, что объясняется его вдвое более высокой дозой (50 мг 2 раза в неделю), не зарегистрированной в настоящее время для применения на территории РФ.

Необходимо отметить небольшой объем исследования [32] (4 РКИ), в связи с чем представленные в нем результаты характеризуются довольно широкими 95% ДИ. Исследование [31] не содержит информации о границах 95% ДИ для значений NNT и основано на результатах неопубликованного сетевого метаанализа.

Поиск аналогичных исследований по изучению затрат на достижение дополнительного ответа на терапию среднетяжелого и тяжелого псориаза у взрослых пациентов в РФ не дал результатов. В то же время сравнение настоящего исследования с зарубежными анализами затрат, перечисленными выше, представляется нерелевантным ввиду существенных различий в стоимости препаратов в разных странах.

Таким образом, проведенный анализ значений NNT и CpR показал, что НТК — самая экономически эффективная опция терапии взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом по критериям PASI 75/90 как в краткосрочной (12 недель), так и в долгосрочной (один год) перспективе в условиях здравоохранения РФ. Это согласуется с проведенным ранее клинико-экономическим анализом [33].

Ограничения

Результаты проведенного анализа следует интерпретировать с учетом ряда принятых допущений. Прежде всего, для расчета затрат на достижение одного ответа на терапию за один год сделано предположение, что эффективность препаратов после 12 недель терапии остается неизменной к 52-й неделе (отсутствие «ускользания эффекта»). Данная гипотеза подтверждается результатами открытых фаз РКИ, представляющих данные об эффективности ГИБП в течение одного года терапии [34—36]. Необходимо отметить, что для некоторых препаратов (ИНФ, АДА) в более долгосрочной перспективе наблюдается «ускользание эффекта», поэтому оценка CpR для поддерживающей терапии второго года и последующих лет не проводилась.

В анализ NNT и CpR не включены данные по безопасности применения ЛП в связи с отсутствием долгосрочных сравнительных данных и продемонстрированным в рамках исходного метаанализа [12] сопоставимым профилем безопасности рассматриваемых ЛП в краткосрочной перспективе. В анализе CpR не учитывалось прекращение терапии в связи с НЯ или неэффективностью ЛП. Учет перечисленных выше факторов может стать источником для дальнейших исследований в этой области.

Несмотря на то что показатель NNT считается мощным инструментом для интерпретации результатов синтеза доказательств, а также является признанным методом экономического анализа, он имеет ряд ограничений. Прежде всего, требуется отсутствие значимой клинической и методологической гетерогенности между РКИ, включенными в анализ. Таким образом, NNT зависит от стадии и характера заболевания в исследуемой популяции пациентов, вида вмешательства, клинических исходов, а также от исходного уровня риска (исходной вероятности развития изучаемого исхода). Очевидно, что тяжелое течение заболевания может труднее поддаваться лечению по сравнению с тем же заболеванием, протекающим с легкой или умеренной степенью тяжести.

Для расчета значений NNT использованы модели представленного ранее сетевого метаанализа [12], в основе которого лежит допущение транзитивности (сопоставимости исходных демографических и клинических характеристик популяции в выбранных РКИ). В анализ включались РКИ с одним и тем же заболеванием (вульгарный псориаз) и одной и той же степенью тяжести (среднетяжелая и тяжелая), при этом оценка проводилась на основе схожего набора конечных точек. Вместе с тем в построенной сети доказательств отмечена клиническая гетерогенность, а для многих препаратов установлена и умеренная, значительная или высокая статистическая гетерогенность хотя бы по одному анализируемому исходу, что может быть обусловлено высокой вариабельностью ответа в группе плацебо по рассматриваемым исходам. Чтобы избежать смещения результатов ввиду гетерогенности, в дополнение к «классическим» моделям сетевого метаанализа рассматривались модели метарегрессий, которые позволяют скорректировать результаты на влияние ковариаты. Для изучаемых исходов PASI 75/90 интерпретированы результаты RE-моделей с корректировкой на плацебо-эффект. RE-модель учитывает возможную вариабельность значений между РКИ, позволяет построить распределение изучаемого эффекта и оценить его центральную тенденцию. RE-модель характеризуется более широкими ДИ по сравнению с FE-моделью, что повышает надежность полученных выводов о статистической значимости различий.

При интерпретации значений NNT необходимо принимать во внимание 95% ДИ, границы которого отражают возможное изменение данного показателя в реальной клинической практике.

Заключение

Данное исследование дополняет результаты систематического поиска и сетевого метаанализа сравнительной клинической эффективности применения таргетных ЛП в терапии взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом в России [12]. Полученные ранее результаты систематизированы с помощью значений SUCRA, рассчитаны значения NNT и CpR для достижения ответа на терапию по критериям PASI 75/90, что позволяет сравнить затраты на таргетные ЛП с учетом их клинической эффективности. Приведенные результаты могут быть полезны для врачебного сообщества при принятии решения о выборе терапии.

Авторы Младов В.В., Соколова В.Д., Толкачева Д.Г. являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД».

ЗАО «БИОКАД» не спонсировало проведение исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.