Ежегодно в мире колоректальный рак (КРР) является причиной смерти более полумиллиона человек [1]. Примерно у ¹/₃ пациентов во время установления диагноза заболевания обнаруживают метастатическое поражение печени, легких и других органов. Из числа радикально оперированных пациентов примерно у 50% наступает диссеминация опухолевого процесса в разные сроки после операции [2—4]. Лечение КРР распространенных стадий является сложной и актуальной медицинской проблемой, которой специалисты уделяют особое внимание.

В лечении пациентов с метастатическим КРР достигнуты значимые успехи, обусловленные увеличением медианы продолжительности жизни с 4—6 мес при использовании одной поддерживающей терапии до 18—20 мес при использовании комбинаций с оксалиплатином и иринотеканом и до 30 мес при добавлении к стандартной терапии таргетных препаратов [5—7]. Таргетные препараты, воздействуя на различные факторы роста опухолевых клеток, блокируют пролиферацию последних, что в сочетании с химиотерапевтическими агентами суммирует противоопухолевый эффект. Мишенями для воздействия таргетных препаратов при КРР являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [8]. В таргетной терапии КРР используются такие препараты с молекулярно-направленным механизмом действия, как бевацизумаб (авастин) и цетуксимаб (эрбитукс) [9—12].

Эффективность добавления таргетных препаратов к стандартной химиотерапии подтверждена рядом мультицентровых исследований. Так, в нерандомизированном, проспективном, наблюдательном, мультицентровом когортном исследовании BRiTE (в исследование включены 1953 пациента), бевацизумаб применялся в клинической практике в комбинации с химиотерапией первой линии, режим химиотерапии подбирался на усмотрение исследователя. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 22,9 мес (95% ДИ 21,9—24,4) [13].

В международном мультицентровом исследовании III фазы CRYSTAL была продемонстрирована большая эффективность комбинации цетуксимаба с химиотерапией у пациентов с диким типом KRAS по сравнению с пациентами, получающими стандартную химиотерапию. Медиана ОВ составила 24,9 мес против 21,0 мес у пациентов, получавших одну химиотерапию [14].

Цель исследования — поиск пути улучшения результатов лечения метастатического КРР с использованием комбинации стандартной химиотерапии на основе оксалиплатина с моноклональными антителами разного механизма действия в первой линии лечения.

В исследование были включены 75 пациентов в возрасте от 28 до 74 лет, средний возраст составил 53,8 года, из них — 43 (57,3%) мужчины, 32 (42,7%) женщины.

У 40 (53,3%) больных процесс был первично метастатическим, у 35 (46,7%) — прогрессирование в различные сроки после оперативного лечения. За исключением 3 (4%) пациентов (соматические противопоказания — 2 больных и отказ от оперативного лечения — 1 больной) всем больным (72 больных; 96%) на различных этапах лечения была проведена операция. Гемиколэктомия была выполнена 12 (16%) пациентам, резекция поперечной ободочной кишки — 3 (4%), брюшно-анальная резекция  — 3 (4%), резекция сигмовидной кишки — 16 (21,3%), брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки — 5 (6,7%), операция Гартмана — 7 (9,3%), передняя резекция прямой кишки — 6 (8%), комбинированные операции — у 20 (26,7%) пациентов.

Во всех случаях диагноз КРР был подтвержден морфологически. У 73 (97,3%) больных была диагностирована аденокарцинома толстой кишки, у 2 (2,7%) пациентов установлен слизистый рак.

Умереннодифференцированная опухоль выявлена у 47 (62,7%) больных, у 5 (6,7%) пациентов опухоль была высокодифференцированной, у 3 (4%) низкодифференцированной, у 20 (26,7%) дифференцировка опухоли не была определена.

Наиболее часто имелось изолированное метастатическое поражение печени — 37 (49,3%) больных. Вторыми по частоте были множественные метастатические поражения двух и более органов — 17 (22,7%) больных. У 9 (12%) пациентов был выявлен рецидив заболевания, у 5 (6,7%) метастазы определялись только в легких, карциноматоз брюшной полости был выявлен у 5 (6,7%) больных, метастазы в забрюшинных лимфатических узлах — у 2 (2,6%) пациентов.

Среднее количество курсов химиотерапии, которое получили пациенты, составило 9. Большинство пациентов, 37 (49,3%), получили 10—12 курсов химиотерапии, минимальное количество курсов химиотерапии в трех группах составило 3 курса, такое количество получили 9 (12%) пациентов.

Пациенты были разделены на три группы в зависимости от планируемого лечения. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу. Пациенты каждой группы получили в среднем одинаковое количество курсов химиотерапии (табл. 1).

В 1-й группе было 29 пациентов, из них 17 (58,6%) мужчин и 12 (41,4%) женщин. Больные получали лечение по схеме FOLFOX4: оксалиплатин в дозе 85 мг/м² в 1-й день в виде 2-часовой внутривенной (в/в) инфузии, кальция фолинат 200 мг/м² в/в капельно в течение 2 ч в 1-й и 2-й дни цикла, фторурацил в дозе 400 мг/м² в/в болюсно, фторурацил 600 мг/м² в виде 22-часовой в/в инфузии в 1—2-й день. В среднем пациенты 1-й группы получили 8,6 курсов химиотерапии. Частота поражения разных отделов толстой кишки в этой группе была следующей: рак прямой кишки — у 11 (37,9%), ободочной кишки — у 14 (48,3%), ректосигмоидного отдела — у 4 (13,8%) пациентов. Гистологический тип опухоли: у всех больных этой группы выявлена аденокарцинома (100%). Дифференцировка опухоли: высокодифференцированная опухоль выявлена у 3 (10,3%), умереннодифференцированная — у 22 (75,9%), низкодифференцированная — у 2 (6,9%) пациентов, не определена у 2 (6,9%) больных. Наиболее часто в 1-й группе отмечено метастатическое поражение печени — у 12 (41,4%) больных, множественное поражение органов — у 4 (13,8%), метастазы в легких — у 3 (10,3%), рецидив первичной опухоли — у 9 (31%) больных.

Объективный статус по шкале ECOG: 0 баллов имели 37,9% больных, 1 балл — 48,3%, 2 балла — 13,8% пациентов.

Во 2-й группе было 27 больных, из них 15 (55,6%) мужчин и 12 (44,4%) женщин. Больные в комбинации с химиотерапией в режиме FOLFOX4 получили в/в бевацизумаб в дозировке 5 мг/кг в 1-й день цикла, перед началом введения цитостатиков, затем каждые 2 нед. В среднем пациенты этой группы получили 9,2 курса химиотерапии.

Частота поражения разных отделов толстой кишки была следующей: рак прямой кишки — у 8 (29,6%) больных, ободочной кишки — у 15 (55,6%), ректосигмоидного отдела — у 4 (14,8%). Гистологический вариант — аденокарцинома у 26 (96,3%) пациентов, слизистый рак — у 1 (3,7%). Высокодифференцированная опухоль установлена у 2 (7,4%) пациентов, умереннодифференцированная опухоль — у 12 (44,4%), в 13 (48,1%) случаях дифференцировка опухоли неизвестна. Наиболее часто во 2-й группе встречалось метастатическое поражение печени — 18 (66,7%), в 7 (25,9%) случаях выявлено множественное поражение внутренних органов, в 1 (3,7%) случае — карциноматоз брюшной полости.

В 3-й группе было 19 пациентов, среди них 11 (57,9%) мужчин и 8 (42,1%) женщин. Пациенты 3-й группы получали лечение по схеме: цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м² в 1-й день лечения с последующим еженедельным в/в введением поддерживающей дозы 250 мг/м² в комбинации с химиотерапией в режиме FOLFOX4, вводимой после инфузии цетуксимаба. В среднем пациенты этой группы получили 9,4 курса химиотерапии. Чаще всего первичная опухоль локализовалась в ободочной кишке — 15 (78,9%), в 3 (15,8%) случаях — в прямой кишке, и только в 1 (5,3%) случае — в ректосигмоидном отделе. Аденокарцинома установлена у 18 (94,7%) больных, слизистый рак — у 1 (5,3%). У 13 (68,4%) больных опухоль была умереннодифференцированной, у 1 (5,3%) — низкодифференцированной, в 5 (26,3%) случаях дифференцировка опухоли не установлена. Наиболее часто имело место метастатическое поражение печени — у 7 (36,8%) пациентов, у 4 (21%) был зарегистрирован карциноматоз брюшной полости, множественное метастатическое поражение внутренних органов отмечено у 6 (31,6%) пациентов, у 1 (5,3%) зарегистрировано метастатическое поражение забрюшинных лимфатических узлов и у 1 (5,3%) — метастатическое поражение легких. Объективный статус 0 баллов был диагностирован у 21,0% больных, 1 балл — у 73,7%, 2 балла — у 5,3%.

Лечение продолжали до прогрессирования болезни, проявления неприемлемой токсичности или отказа пациента от терапии.

Основным показателем была выживаемость без прогрессирования болезни, которую определяли от начала терапии до прогрессирования заболевания или смерти пациента. Дополнительно оценивали такие показатели, как общая выживаемость, частота объективного ответа (доля больных с подтвержденным полным или частичным ответом, сохраняемым в течение 4 нед), осложнения проводимой терапии. Для оценки объективного ответа использовали RECIST критерий (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor, версия 1.1) Осложнения оценивали в соответствии с критериями Common Terminology Criteria for Adverse Events, версия 3.

Мутация гена KRAS. ДНК выделяли из опухолевой ткани, полученной при биопсии, фиксированной в формалине и залитой в парафин, после чего выявляли мутации гена KRAS в кодонах 12 и 13 методом полимеразной цепной реакции. Исследование выполняли в двух лабораториях — ОО «Центр молекулярно-генетической диагностики А.Х. Сабирова», Тюменская область и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова — лаборатория молекулярной онкологии. Цетуксимаб назначали пациентам с диким типом KRAS.

Медиана наблюдения больных составила в группе FOLFOX4 — 37,4 мес, в группе FOLFOX4 + бевацизумаб — 36,7 мес, в группе FOLFOX4 + цетуксимаб — 27,6 мес.

Объективный ответ опухоли зарегистрирован у 12 (31,4%) пациентов в группе FOLFOX4, у 9 (33,3%) — в группе FOLFOX4 + бевацизумаб, у 6 (31,6%) — в группе FOLFOX4 + цетуксимаб, что говорит о сопоставимости частоты объективного ответа в исследуемых группах (табл. 2).

Медиана времени без прогрессирования в 1-й группе составила 11,4 мес, во 2-й группе 19,9 мес, в 3-й группе не была достигнута.

На дату прекращения учета данных по выживаемости (31 декабря 2011 г.) наступило 15 смертей в группе FOLFOX4, 7 смертей в группе FOLFOX4 + бевацизумаб и 3 смерти в группе FOLFOX4 + цетуксимаб. Медиана общей выживаемости в 1-й группе составила 26,7 мес, во 2-й и 3-й группах в связи с меньшим сроком наблюдения медиана достигнута не была.

Частота осложнений проводимой терапии представлена в табл. 3

Полученные данные подтверждают бóльшую эффективность молекулярно-направленной терапии в комбинации с химиотерапией по сравнению со стандартной химиотерапией в лечении пациентов с метастатическим КРР, не оказывая неблагоприятного влияния на профиль безопасности химиотерапии. Дальнейшее наблюдение сможет определить влияние этого подхода на общую выживаемость больных.