Рак яичников (РЯ) является одной из наиболее агрессивных опухолей с плохим прогнозом заболевания. В 60—80% случаев выявляют РЯ на III—IV стадии заболевания. За последние годы смертность от РЯ остается стабильно высокой и занимает одно из первых мест в структуре смертности от онкологических заболеваний женского населения. Это обусловлено особенностями анатомического строения и расположением яичников, бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях и отсутствием серьезных скрининговых программ по раннему выявлению заболевания.

Заболеваемость РЯ в 2011 г. в России составила 17,9 на 100 000 женского населения, а смертность — 10,82. Летальность больных в течение первого года жизни — 27,6% случаев [1].

Революционные открытия и достижения в молекулярной биологии, генетике, биохимии, иммунологии и вирусологии позволили значительно расширить представления о молекулярно-генетической природе рака и глубже понять патогенетические механизмы опухолевого роста [2]. Новые представления о природе злокачественных опухолей дали толчок для развития нового направления в современной онкологии — таргетной терапии.

Таргетная терапия — это лекарственное лечение направленного действия, т.е. воздействия на опухолевые «мишени» (гены, белки), имеющие важнейшее значение для развития новообразования. Поражение «мишени» приводит к подавлению злокачественного роста и выраженному противоопухолевому эффекту.

Принципом таргетной терапии является лечение больного на основе данных о молекулярных нарушениях, ответственных за опухолевую трансформацию и прогрессирование заболевания. Приобретение клеткой неопластических свойств характеризуется непрерывной и устойчивой стимуляцией сигнальных путей, инициирующих клеточную пролиферацию и ряд других важных биологических эффектов — ангиогенез, инвазию, метастазирование, адгезию [3].

Большинство таргетных препаратов, являясь продуктами химического синтеза, оказывает побочное действие. Они малоэффективны или неэффективны в качестве средств монотерапии. Становится все более очевидно, что таргетная терапия эффективна только тогда, когда «бьет» одновременно по нескольким мишеням (так называемая «мультифокальная таргетная терапия»). Однако следует иметь в виду, что цена подобной повышенной эффективности — всегда повышенная токсичность. Между тем, сегодня существует реальная возможность помочь многим онкологическим больным. Эта возможность основана на использовании фитонутриентов — соединений, содержащихся в природных пищевых продуктах и обладающих выраженными противоопухолевыми и другими полезными свойствами, но, в отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов, абсолютно нетоксичных и безвредных для организма [4, 5].

В настоящее время известна обширная группа природных соединений, блокирующих развитие гипер- и неопластических процессов в эпителиальных тканях, высокая эффективность которых доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что такие вещества являются нетоксичными для здоровых органов и тканей, воздействуя на несколько ключевых звеньев процесса канцерогенеза. Особенно успешным оказалось сочетание некоторых из них [3, 6].

Два наиболее известных таких соединения — это пищевой индол-3-карбинол (I3C) и флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), которые входят в состав препарата «Промисан».

Уникальность промисана обусловлена его способностью блокировать молекулярные механизмы, приводящие к патологической пролиферации, опухолевому неоангиогенезу и повышению инвазивной активности трансформированных клеток. Кроме того, он способен усиливать действие химиотерапевтических препаратов [7] и восстанавливать чувствительность резистентных опухолей к лекарственным средствам [2, 8, 9].

Промисан — это таргетный продукт растительного происхождения, обладающий хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности при длительном применении. Токсическое действие, характерное для химиотерапевтических препаратов, у него отсутствует [2, 10].

В настоящем исследовании проведена оценка эффективности комплексного лечения двух групп больных с распространенными формами РЯ: с включением в схему лечения промисана и без него.

Цель исследования — улучшение отдаленных результатов лечения больных с распространенными формами РЯ путем включения в схему комплексного лечения препарата промисан.

Исследование проведено на базе гинекологического отделения ЧОКОД в период с 2008 по 2011 г. Выполнялось рандомизированное исследование, в котором пациентки распределялись по группам лечения случайным образом (методом конвертов) и имели одинаковую возможность получить препарат промисан.

В исследовании участвовали 64 пациентки с распространенными формами РЯ (III—IV стадия). Основную группу составили 30 пациенток, которым проведено комплексное лечение. На первом этапе проводили от 2 до 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) с интервалом в 3 нед по схеме СР (цисплатин 100 мг/м² + циклофосфан 750 мг/м²). На втором — выполняли хирургическое вмешательство. На третьем этапе проводили адъювантную полихимиотерапию (АПХТ) от 2 до 6 циклов по той же схеме. На протяжении лечения больные принимали промисан по 2 капсулы 2 раза в день. Контрольную группу составили 34 пациентки, которым проведено комплексное лечение по тому же плану, но без промисана. Окончательный эффект оценивали после 8 циклов ПХТ и хирургического лечения.

До проведения планируемого лечения с целью уточнения распространенности опухолевого процесса и оценки общего состояния пациенток в обеих группах провели обследование: общий и биохимический анализы крови и мочи, ЭКГ, рентгенологическое и ультразвуковое исследования, компьютерную томографию, морфологическую верификацию диагноза (пункция опухоли под контролем УЗИ, цитологическое исследование пунктата заднего свода, плевральной и асцитической жидкости), исследование опухолевого маркера СА125.

Во время проведения исследования для мониторинга общего состояния пациенток и динамики опухолевого процесса использовали все указанные методы диагностики.

Оценка непосредственных результатов лечения основывалась на изучении общего самочувствия пациенток в каждой группе, переносимости проводимого лечения, уменьшении размеров первичного очага и метастазов, исчезновении плеврита и асцита, снижении показателей опухолевого маркера СА125. После проведения хирургического этапа уточнялась распространенность опухолевого процесса и эффективность неоадъювантной терапии. При этом оценивали объем остаточной опухоли и лекарственный патоморфоз новообразования.

Отдаленные результаты лечения по группам оценивали на основании длительности безрецидивного периода и 3-летней выживаемости.

Возраст больных варьировал от 49 лет до 61 года. Средний возраст пациенток в основной группе составлял 51,4±2,6 года, в группе контроля — 50,8±1,9 года. Сравниваемые группы больных по возрастному критерию репрезентативны. Различия статистически незначимые (р>0,05).

В исследование были включены больные, которым по распространенности опухолевого процесса, по нашему мнению, начинать лечение целесообразно было с НАПХТ, а не с операции. Это пациентки с большими, ограниченно смещаемыми или несмещаемыми опухолевыми конгломератами, наличием асцита и/или плеврита. Распределение больных по стадии (согласно классификации TNM) в основной группе было следующим: Т3NХМ0 — 28 (93,3%), Т3NХМ1 — 2 (6,7%). В контрольной: Т3NХМ0 — 30 (88,3%), Т3NХМ1 — 4 (11,7%) пациенток. Различия статистически незначимые (р>0,05). В обеих группах преобладали больные РЯ III стадии. Значение М1 обусловлено положительными цитологическими находками, полученными при пункции плевральной полости при экссудативном плеврите либо обнаруженными при УЗИ, КТ/МРТ паренхиматозных метастазов в печени. Общее состояние больных, несмотря на распространенный опухолевый процесс, в обеих группах было оценено по шкале ECOG-BОЗ в 1—2 балла.

По гистологической структуре в основной группе серозная цистаденокарцинома выявлена у 24 (80,0%), муцинозная цистаденокарцинома — у 4 (13,3%), железисто-солидный рак — у 2 (6,6%) пациенток. В контрольной группе серозная цистаденокарцинома выявлена у 28 (82,3%), муцинозная цистаденокарцинома — у 4 (11,7%), железисто-солидный рак — у 2 (5,8%) больных. В обеих группах преобладали больные с серозной цистаденокарциномой. В целом по группам различия оказались статистически незначимые (р>0,05).

В основной группе преобладали больные с умереннодифференцированными вариантами опухоли — 14 (46,6%), низкая степень дифференцировки опухоли определена у 12 (40,0%) и высокодифференцированная — у 4 (13,4%) пациенток. В контрольной группе больных с опухолью низкой и умеренной степени дифференцировки оказалось одинаковое количество — по 14 (41,2%) человек; у 6 (17,6%) пациенток опухоль имела высокую дифференцировку. Распределение больных по степеням дифференцировки опухоли показало статистически незначимые различия (р>0,05)

Таким образом, по основным параметрам, характеризовавших больных и опухолевый процесс, сравниваемые группы были сопоставимы.

Сравнительный анализ уровней опухолевого маркера СА125 до начала лечения показал следующее. Уровень СА125 в основной группе до лечения был повышен у 26 из 27 человек, у 3 пациенток не было данных до начала лечения. Средний уровень СА125 составлял 578,3±21,1 Ед/мл (минимальное значение — 24,2 Ед/мл, максимальное  — 2452 Ед/мл). В группе контроля до начала лечения у 28 пациенток уровень СА125 был повышенным, у 6 больных данные отсутствовали. Среднее значение СА125 составило 628,1±21,2 Ед/мл (минимальное значение — 231,0 Ед/мл, максимальное — 2750 Ед/мл). Различия уровня опухолевого маркера СА125 в крови до начала лечения в обеих группах незначимы (р>0,05).

После 2 циклов НАПХТ в основной группе уровень СА125 снизился до 241,2±13,2 Ед/мл (минимальное значение — 0 Ед/мл, максимальное — 1469 Ед/мл). В контрольной группе после 2 циклов НАПХТ средний показатель СА125 составил 412,4±14,6 Ед/мл (минимальное значение — 253,2 Ед/мл, максимальное — 2061 Ед/мл). Различия с основной группой статистически значимые (р<0,01).

После проведения 2 циклов НАПХТ у ряда пациенток опухоль существенно уменьшилась в объеме, появилась ее хорошая смещаемость, исчезли асцит и плеврит. Таким больным уже после 2 циклов химиотерапии выполняли оперативное лечение.

В основной группе после 2 циклов НАПХТ оперативное вмешательство выполнено у 12 (40,0%) пациенток. При этом объем остаточной опухоли у 8 (66,6%) больных составил менее 2 см, у 4 (33,3%) — более 2 см. В контрольной группе у 8 (23,5%) больных после 2 циклов НАПХТ была произведена операция. Объем остаточной опухоли у 3 (37,5%) пациенток составил менее 2 см, у 5 (62,5%) — более 2 см.

Таким образом, после 2 циклов НАПХТ чаще удавалось выполнить хирургическое вмешательство в основной, чем в контрольной группе. Кроме того, в основной группе операцию выполняли с более оптимальной циторедукцией.

Больным с недостаточной циторедукцией опухоли хирургический этап не проводили, и лекарственное лечение продолжали до 4 циклов. После 4 циклов НАПХТ средний показатель СА125 у больных основной группы составлял 37,6±2,3 Ед/мл, в контрольной группе — 36,3±6,1 Ед/мл. Различия по сравниваемым группам статистически незначимые (р>0,05).

После 4 циклов НАПХТ 16 (53,3%) пациенткам основной группы было выполнено оперативное вмешательство. Из них у 12 (75,0%) — с оптимальной циторедукцией (объем остаточной опухоли менее 2 см) и у 4 (25,0%) пациенток объем остаточной опухоли превышал 2 см. В контрольной группе после 4 циклов НАПХТ дополнительно прооперировано 20 (58,8%) больных. Оперативное вмешательство с оптимальной циторедукцией было проведено у 8 (40%) пациенток, с неоптимальной циторедукцией — у 12 (60%).

В основной группе 2 (6,6%) больным оперативное лечение было выполнено после 6 циклов НАПХТ. Оптимальная циторедукция опухоли отмечена в одном случае. В контрольной группе у 6 (17,6%) пациенток выполнено оперативное вмешательство после 6 циклов НАПХТ. Объем остаточной опухоли более 2 см отмечен у 3 пациенток.

В целом после проведения 2—6 циклов НАПХТ удалось провести оперативное лечение с оптимальной циторедукцией у 21 (70,0±9,4%) больной основной группы и лишь у 14 (41,2±6,3%) пациенток контрольной группы. Различия статистически значимые (р<0,05).

После оперативного лечения больным в обеих группах проводили от 2 до 6 циклов АПХТ (в зависимости от числа предоперационных циклов химиотерапии), но не более 8 курсов.

Следует отметить, что токсические реакции при проведении НАПХТ и АПХТ в обеих группах статистически не различались. Препарат промисан, дополнительно введенный в схему лечения, хорошо переносили все больные. На фоне его приема отмечено более частое побочное действие в виде изжоги. Изжога в основной группе отмечена у 36,7% пациенток, в контрольной — у 14,7%.

Продолжительность жизни пациенток, частота возникновения рецидивов заболевания и смертность являются основными показателями эффективности проведенного лечения у онкологических больных.

В результате проведенного лечения, после 8 циклов ПХТ у 22 (73,3%) пациенток основной группы и у 18 (52,9%) контрольной группы данных о наличии опухоли не было. Ремиссию оценивали по отсутствию клинических проявлений, результатам УЗИ органов малого таза и брюшной полости, МРТ, показателей СА125. К завершению 3-го года без признаков опухолевого процесса в каждой группе оставалось по 2 человека.

У пациенток с распространенными формами РЯ в большинстве случаев не удается удалить весь объем опухоли и процесс приобретает персистирующее течение. У таких больных трудно достигнуть полного излечения, но можно получить ремиссию той или иной длительности. В такой ситуации говорить о рецидиве заболевания довольно сложно, так как термин «рецидив заболевания» переводится с латинского языка как возврат болезни, но, по сути, несмотря на светлый промежуток, опухоль в организме сохранялась. Возобновление прогрессирования опухолевого процесса в каждом случае, как правило, оценивается по данным УЗИ, КТ, МРТ в сочетании с мониторингом уровня опухолевого маркера СА125.

J. Thigpen и соавт. [11] предложили характеристику больных из четырех вариантов течения РЯ (рецидивирующий, резистентный, персистирующий, рефрактерный).

Рецидивирующий РЯ — у больных полная регрессия опухоли при проведении химиотерапии первой линии с включением производных платины, прогрессирование наступило через 6 мес после прекращения лечения.

Резистентный РЯ — у больных полная регрессия опухоли при проведении химиотерапии первой линии, но прогрессирование наступило ранее 6 мес после прекращения лечения.

Персистирующий РЯ — у больных достигнута частичная регрессия опухоли при проведении химиотерапии первой линии с включением препаратов платины, но проявления болезни сохраняются.

Рефрактерный РЯ — у больных не отмечено эффекта от проведения первой линии химиотерапии с включением препаратов платины, отмечено прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии первой линии (рис. 1).

Несмотря на то что к концу 3-го года в каждой группе оставалось по 2 человека без признаков опухолевого процесса, менее агрессивное течение РЯ (рецидивирующий) в основной группе отмечено у 15 (50%) больных, в контрольной — у 10 (29,4%) пациенток. Более агрессивное течение (резистентный, персистирующий, рефрактерный) — у 13 (43,3%) и у 22 (64,7%) больных соответственно.

В большинстве индустриальных стран мира РЯ имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что обусловлено поздней диагностикой заболевания. Одногодичная летальность больных РЯ после установления диагноза составляет 26,3%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 3-летняя выживаемость больных РЯ составляет 58% [12].

В основной группе в первый год умерли 3 (10,0%) пациентки, в контрольной — 5 (14,7%). На втором году — 8 (26,6%) в основной и 12 (35,3%) пациенток в контрольной группе; на третий год — 11 (36,6%) в основной и 18 (52,9%) больных в контрольной группе. Различия статистически незначимые (р>0,05), но имеется отчетливая тенденция к уменьшению летальных исходов к 3-му году наблюдений в основной группе.

Трехлетняя выживаемость больных с распространенными формами РЯ представлена на рис. 2.

Трехлетняя выживаемость больных в основной группе составила 63,9±3,7% (19 больных), в контрольной — 47,05±4,2% (16). Разница в показателях составила 16,8%, хотя достоверных различий не получено (р=0,089). Имеется отчетливая тенденция к повышению выживаемости у пациенток, которым на протяжении комплексной терапии в схему лечения был включен препарат промисан. Большее количество наблюдений, возможно, позволило бы получить достоверные результаты, но для этого требуются комплексные исследования с подключением нескольких лечебных учреждений онкологического профиля.

Включение в схему комплексной терапии больных с распространенными формами РЯ препарата промисан позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения.

1. Быстрее наступала нормализация показателей опухолевого маркера СА125.

2. Ускорялась резорбция опухоли, что позволяло большему числу больных и в более короткие сроки проводить оперативное лечение.

3. Отмечена более оптимальная циторедукция после хирургического вмешательства.

4. Увеличилось число больных, у которых после изначально планируемого лечения отмечена полная ремиссия.

5. Уменьшилось число пациенток с неблагоприятным клиническим течением заболевания (резистентный, персистирующий и рефрактерный РЯ).

У больных с распространенными формами РЯ проявилась отчетливая тенденция к снижению смертности и повышению 3-летней выживаемости в группе пациенток, получавших препарат промисан.