Колоректальный рак (КРР) занимает одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в развитых странах мира [1].

Несомненно, более агрессивная хирургическая тактика, появление и широкое внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов позволили добиться значительных успехов в лечении не только местно-распространенных, но и метастатических форм заболевания. Однако, если при III стадии общая 5-летняя выживаемость в среднем достигает 60%, то при IV стадии опухолевого процесса этот показатель не превышает 5—8,1% [2, 3]. Актуальность проблемы остается тем более острой, что у 25% больных к моменту установления диагноза выявляются висцеральные метастазы, наиболее часто поражающие печень и легкие [2, 3]. Вместе с тем даже в такой ситуации проведение адекватного комбинированного лечения, включающего химиотерапию и радикальное удаление метастазов, позволяет увеличить общую 5-летнюю выживаемость до 25—47% [4—7]. Таким образом, проведение периоперационной химиотерапии не только улучшает общую выживаемость в группе больных с исходно резектабельными метастазами КРР, но и, в случае достижения необходимого объективного ответа, позволяет увеличить число больных, которым можно выполнить хирургическое удаление метастазов, а при его невозможности продлевает жизнь пациентов в среднем в 3 раза [8—11].

Новый этап в лечении генерализованного КРР был обозначен благодаря применению таргетной терапии.

Панитумумаб — полностью человеческое моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста EGFR, связывание с которым блокирует активацию сигнального каскада, что способствует снижению пролиферации и выживаемости раковых клеток, а также подавляет ангиогенез, метастазирование и может приводить к прекращению опухолевого роста [12].

Эффективность панитумумаба впервые была продемонстрирована при использовании в качестве третьей—четвертой линии терапии метастатического КРР после прогрессирования на фторпиримидинах, оксалиплатине и иринотекане. Анализ результатов исследования показал статистически значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания (ВДП) и относительное снижение риска прогрессирования или смерти на 46% (HR=0,54, p<0,0001). При этом впервые в рамках данного исследования было показано значение мутации KRAS, которая встречается в 30—50% случаев КРР и при наличии которой полностью отсутствует эффект от терапии ингибиторами EGFR [12, 13].

Дальнейшее изучение панитумумаба в качестве первой и второй линии терапии также продемонстрировало положительные результаты.

В исследовании III фазы PRIME пациентам генерализованным КРР, ранее не получавшим химиотерапию по поводу диссеминации заболевания, проводилось лечение по одной из альтернативных схем: стандартный режим FOLFOX-4 против FOLFOX-4 + панитумумаб. У больных с диким типом KRAS достигнуто достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования c 8,0 до 9,6 мес, а также зарегистрирована тенденция к улучшению общей выживаемости и частоты объективных ответов. Напротив, в группе больных с мутантным типом KRAS добавление панитумумаба к химиотерапии привело к достоверному ухудшению результатов лечения [14]. Следует отметить, что частота резекций метастазов была примерно одинаковой в обеих группах.

В исследовании AMG-181 оценивалась эффективность комбинации панитумумаб + FOLFIRI в качестве второй линии терапии у больных, ранее получавших терапию фторпиримидинами по поводу генерализованного КРР. У части пациентов помимо фторпиримидинов уже использовался оксалиплатин и/или авастин. На момент первичного анализа медиана ВДП у пациентов с KRAS дикого типа в исследуемом режиме составила 5,9 мес по сравнению с группой только химиотерапии — 3,9 мес, что явилось статистически значимым. В случае мутантного типа KRAS медиана ВДП в группе панитумумаб + FOLFIRI составила 5 мес по сравнению с 4,9 мес группы контроля. Различия общей выживаемости были статистически незначимы. Схожая тенденция наблюдалась и при оценке выживаемости: медиана выживаемости составила 14,5 мес против 12,5 мес в пользу группы таргетной терапии (у пациентов с диким типом KRAS) и 11,8 мес против 11,1 мес в случае мутантного типа. Объективный ответ у пациентов с диким типом KRAS зафиксирован в 35% случаев при проведении ПХТ в сочетании с панитумумабом, что имело выраженное преимущество по сравнению с только одной химиотерапией (объективный ответ составил 10%). В случае мутации KRAS разницы частоты объективных ответов не наблюдалось [15].

Специфическим проявлением токсичности при использовании ингибиторов EGFR, в том числе и панитумумаба, являются кожные реакции, которые наблюдаются практически у 100% пациентов в той или иной степени выраженности, и заключаются в развитии акнеподобной сыпи, зуда, сухости кожи, трещин и паронихий. Следует отметить, что в большинстве исследований имеется прямая корреляция между интенсивностью сыпи, что отражает степень блокады EGFR в кератиноцитах, и эффективностью проводимого лечения.

Проявления кожной токсичности крайне редко угрожают жизни, однако зачастую существенно ухудшают качество жизни больных, приводя к отказу от лечения. В настоящее время проведено несколько исследований по изучению кожной токсичности, однако окончательный алгоритм профилактики и лечения так и не разработан [16].

Приводим два клинических наблюдения больных, получавших таргетную терапию панитумумабом.

Больной Т., 53 года. В течение многих лет беспокоили запоры. Летом 2010 г. впервые возник эпизод острой кишечной непроходимости, которая разрешилась самостоятельно. За медицинской помощью не обращался. С этого времени присоединились жалобы на слабость, снижение массы тела, лихорадку до 38 °С.

При выполнении УЗИ брюшной полости в июле 2011 г. выявлено метастатическое поражение печени. Обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена, где при комплексном дообследовании обнаружена опухоль в сигмовидной кишке, практически полностью обтурирующая ее просвет (гистологически — высокодифференцированная аденокарцинома). По данным спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов брюшной полости метастазы субтотально занимали правую и левую доли печени, их максимальный размер достигал в паренхиме левой доли 10,7×8,1 см, в правой доле в S_VII—VIII — 11,4×6,0 и 8,2×6,9 см соответственно.

8 августа 2011 г. выполнено хирургическое вмешательство в объеме резекции сигмовидной кишки. Морфологическое исследование: рак сигмовидной кишки IV стадии T3N0M1. Для решения дальнейшей тактики лечения проведен генетический анализ. В полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием мутации во 2-м экзоне гена KRAS не обнаружено. С учетом размеров метастатических очагов в печени в послеоперационном периоде рекомендовано проведение паллиативной ПХТ в сочетании с таргетной терапией ингибиторами EGFR.

В связи с выраженным ослабленным состоянием больного, обусловленным длительной интоксикацией и невозможностью нормального питания, период реабилитации затянулся на 2 мес. За это время отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания в виде роста очагов в печени и появления асцита. Лишь с конца октября 2011 г. начато проведение ПХТ по схеме FOLFOX-4 и таргетной терапии панитумумабом в дозе 6 мг/кг. После 3 курсов лечения при контрольном обследовании динамика оказалась неоднозначной: с одной стороны, отмечалось уменьшение асцита и маркера СА 125, с другой стороны, рост маркеров РЭА и СА 19-9 и увеличение очагов в печени (в правой доле до 15,8×7,8×9,3 см, в левой доле — до 10,7×7,1×5,5 см).

В этой связи решено было изменить схему проводимой ПХТ на монотерапию иринотеканом и продолжить таргетную терапию панитумумабом.

Уже через 2 нед после первого введения панитумумаба у больного появилась угревая сыпь на коже лица, подбородка, груди и спины (рис. 1).

В середине декабря 2011 г. (через 2 мес после начала таргетной терапии) у больного при госпитализации для проведения очередного курса отмечен подъем температуры до фебрильных цифр. При осмотре на коже живота и спины выявлены два крупных карбункула размером 5—6 см в диаметре. Очередное введение вектибикса было пропущено. От назначения системной антибактериальной терапии решено было воздержаться в связи с субтотальным метастатическим поражением печени и крайне неудовлетворительными показателями биохимического анализа крови в виде повышения уровня печеночных трансаминаз 2—3-й степени по критериям NCI-CTC. Произведено вскрытие карбункулов и обработка раневой поверхности растворами антисептиков. Через 5 дней местного применения растворов антисептиков отмечено заживление, после чего таргетная терапия была продолжена (рис. 2).

В конце января 2012 г. у больного появились жалобы на сухость кожных покровов, в особенности кожи ладоней и стоп.

В дальнейшем стали образовываться трещины и возникли паронихии. С течением времени отмечалось волнообразное возникновение все новых и новых элементов угревой сыпи, однако они были поверхностны и не причиняли существенных неудобств.

Лишь в мае 2012 г. вновь появились два крупных фурункулезных образования на коже руки и щеки, сопровождавшиеся крайне выраженной местной воспалительной реакцией, в связи с чем помимо локальных обработок решено было добавить пероральный прием антибиотиков из группы защищенных пенициллинов (рис. 3).

Кроме отмеченных токсических реакций, у больного отмечалась лишь незначительная гастроинтестинальная токсичность (диарея и тошнота I степени), которая легко купировалась и не приводила к отсрочке лечения или редукции доз препаратов.

Следует отметить, что столь выраженная кожная токсичность в полной мере коррелировала с эффективностью проводимого лечения. С ноября 2011 г. по август 2012 г. в общей сложности проведено 18 курсов монохимиотерапии иринотеканом и таргетная терапия вектибиксом в течение 10 мес, сопровождавшаяся выраженной положительной динамикой в виде частичного ответа со стороны очагов в печени — 53% по критериям RECIST (рис. 4),

Подводя итог, хотелось бы обратить внимание на то, что, начиная лечить больного со столь массивным метастатическим поражением печени, трудно было поверить в вероятность какого-либо успеха. Однако больной живет уже более 1 года с момента постановки диагноза; кроме того, у него продолжает нарастать положительная динамика.

В следующем клиническом наблюдении мы хотим проиллюстрировать возможности применения панитумумаба совместно с химиотерапией в рамках периоперационной химиотерапии колоректального рака.

Больная М., 62 года. Наблюдается в МНИОИ им. П.А. Герцена с 1999 г. с диагнозом: первично-множественный метахронный рак: 1) рак левой молочной железы IIIВ стадии T4bN1M0, состояние после комплексного лечения в 1999 г. (2 курса CAF + О+ ЛТ + 4 курса CAF + ГТ тамоксифен) без прогрессирования; 2) рак эндометрия IB стадии T1бN0M0, состояние после хирургического лечения в июне 2010 г. без прогрессирования.

С ноября 2011 г. появились слабость, чувство дискомфорта в верхних отделах живота. В связи с присоединившейся анемией проведено комплексное обследование. Выявлена опухоль восходящего отдела толстой кишки и метастатическое поражение печени — на границе VIII и IV сегментов метастаз 52×42 мм, муфтообразно охватывающий среднюю печеночную вену и прилежащий к нижней полой вене.

25 апреля 2012 г. выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Гистологическое заключение: опухоль слепой кишки — изъязвленная умереннодифференцированная аденокарцинома толстой кишки, прорастающая все слои стенки. Метастазы рака в двух лимфатических узлах, в печени метастаз аденогенного рака с очагами некроза. Материал предыдущих исследований пересмотрен. Метастаз в печени по своему морфологическому строению более всего соответствует опухоли кишки. При генетическом исследовании в 1-м экзоне гена Kras мутаций не обнаружено. С учетом размеров и локализации метастатических очагов в печени больной в рамках комбинированного лечения начато проведение периоперационной химиотерапии по схеме FOLFIRI с добавлением панитумумаба в дозе 6 мг/кг. С июня по сентябрь 2012 г. проведено 6 курсов лекарственного лечения.

Через 2 нед после первого введения панитумумаба у больной отмечено появление пустулезной сыпи на коже лица, волосистой части головы, груди и спины (рис. 5).

Объективный ответ проводимого лечения напрямую коррелировал с кожной токсичностью. Так, отмечено снижение уровня опухолевых маркеров — РЭА с 9,4 нг/мл до 2,0 нг/мл и СА 19-9 с 433,9 ед/мл до 19,4 ед/мл. При СКТ-исследовании органов брюшной полости зарегистрирована выраженная положительная динамика: очаг на границе VIII и IV сегментов уменьшился до 22×16 мм (рис. 6).

В настоящее время пациентке планируется проведение оперативного этапа лечения на печени с последующим продолжением химиотерапии.

Приведенные наблюдения показали, что добавление панитумумаба к химиотерапии при колоректальном раке сопряжено с существенным улучшением эффективности последней. Но, как правило, эффективность лечения сопровождается развитием явлений кожной токсичности различной степени тяжести. В связи с тем, что подобные проявления могут существенно ухудшить качество жизни больных, у части из них, особенно при длительном введении ингибиторов EGFR, может возникнуть необходимость в проведении сопроводительного лечения, чтобы не допустить отмены противоопухолевой терапии. Все это обусловливает важность создания и внедрения в клиническую практику алгоритма профилактики и лечения кожной токсичности для пациентов получающих анти-EGFR-терапию.