Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире [1]. Еще с древних времен основным способом лечения данной патологии считался хирургический метод, зенит которого приходится на XIX век и связан с именем американского хирурга Уильяма Холстеда, предложившего удалять молочную железу вместе с регионарными лимфатическими узлами и большой и малой грудными мышцами [2]. Однако эта калечащая операция, целью которой являлось достижение максимального радикализма, зачастую мало влияла на естественный ход заболевания и не гарантировала отсутствие в дальнейшем не только отдаленных метастазов, но и локорегионарного рецидива.

ХХ век связан с развитием новых подходов к лечению РМЖ и прежде всего химиотерапии и лучевой терапии.

Первое использование химиопрепаратов относится к периоду Первой мировой войны, когда случайные наблюдения по воздействию азотистого иприта привели ученых к выводу о том, что данное вещество вызывает гипоплазию костного мозга и лимфатических узлов [3]. Впервые, после серии экспериментов на животных, этот препарат был использован в 1943 г. американским торакальным хирургом при лечении пациента с неходжкинской лимфомой и тяжелой обструкцией верхних дыхательных путей [4]. Полученный впечатляющий для того времени результат привел к разработке многочисленных аналогов азотистого иприта, часть из которых используется и по сей день (бисульфан, циклофосфамид, ифосфомид, хлорамбуцил).

Другим важнейшим открытием стал синтез фолиевой кислоты и наблюдения по ее использованию у пациентов, страдающих лейкемией, в результате чего отмечалось значительное ускорение роста опухолевых клеток [5]. Полученные сведения, хоть и не были достоверными, как было доказано позднее, способствовали синтезу препарата, структурного аналога фолиевой кислоты (метотрексат), выступавшего в роли ее антагониста, который успешно использовался при лечении лейкемии у детей [6].

Завершает вереницу открытий изучение противоопухолевой активности антибиотиков [7] и синтез 5-фторурацила [8], первого цитостатического препарата, созданного для лечения солидных опухолей и до сих пор остающегося основным в химиотерапии колоректального рака. В какой-то степени, 5-фторурацил стал первым примером таргетной терапии, целью которой являлся биохимический механизм, связанный с повышенным потреблением урацила опухолевыми клетками по сравнению с нормальными тканями.

Достигнутые успехи в лечении гемобластозов при введении комбинаций из различных химиопрепаратов обратили внимание ученых на возможность использования цитостатиков у пациентов с распространенными солидными опухолями, в том числе РМЖ. Первые исследования режима CMF в начале 60-х годов показали весьма обнадеживающие результаты с достижением объективных ответов и контроля над болезнью более чем в 60% случаев [9]. И хотя полученный эффект был непродолжительным и полные ремиссии наблюдались крайне редко, других более эффективных вариантов лечения этой категории больных не было.

Теория H. Skipper [10], согласно которой эффективность химиотерапии обратно пропорциональна числу опухолевых клеток, способствовала разработке более агрессивных режимов химиотерапии и применению препаратов циклически в виде повторяющихся курсов, что привело к значительному росту числа полных ремиссий и возможности полного выздоровления при лечении гемобластозов. Эта теория также послужила отправной точкой для развития адъювантной химиотерапии. Если использование цитостатиков не приводит к излечению больных с генерализованным РМЖ, то их применение у пациенток, имеющих лишь скрытые микрометастазы, может способствовать достижению поставленной цели [11].

Однако, несмотря на уже достигнутые результаты, большинство хирургов неохотно соглашались на применение цитостатиков в качестве дополнительного лечения после операции. Первым стал B. Fisher [12], который вместе с группой NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) использовал в послеоперационном периоде алкилирующий препарат тиотепа. И хотя это исследование не увенчалось успехом, оно стало основополагающим для дальнейших аналогичных работ. Вскоре миланский исследователь G. Bonadonna [13] совместно с хирургом U. Veronesi, изучающим возможность сокращения объема операции по сравнению с классической мастэктомией по Холстеду, провели рандомизированное исследование по изучению схемы CMF в адъювантном режиме. Исследование началось в 1973 г. и заключалось в проведении 12 курсов полихимиотерапии по схеме СМF пациенткам после радикальной мастэктомии. В контрольной группе дополнительного лечения не проводилось. Анализ отдаленных результатов даже при 30-летнем периоде наблюдения показал статистически значимое, длительно сохраняющееся улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости в группе адъювантного лечения [14]. В последующем этот трехкомпонентный режим подтвердил свою эффективность и в других исследованиях [15, 16], и с середины 70-х годов проведение 6 курсов химиотерапии по схеме CMF стало стандартом адъювантной химиотерапии (АХТ) РМЖ во всем мире.

В 1984 г. для оценки различных видов адъювантного лечения РМЖ была создана группа Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG), которая каждые 5 лет проводит системный метаанализ рандомизированных исследований. В первом из них, объединившем около 30 000 больных, анализ 5-летних отдаленных результатов после проведения адъювантной химиотерапии по схеме CMF (по сравнению с отсутствием дополнительного лечения) выявил снижение риска смерти на 37% у женщин моложе 50 лет, и на 9% — в старшей возрастной группе. В обновленном метаанализе при оценке 10-летних показателей выживаемости полученные ранее преимущества сохранялись [17].

Антрациклиновые антибиотики, впервые синтезированные в 1958 г. [7], занимают прочные позиции при лечении солидных опухолей уже более 40 лет. И хотя их использование у больных с генерализованным РМЖ было описано Миланской группой еще в 1969 г. [18], первый антрациклинсодержащий режим, пришедший на смену адъювантного CMF, разработан лишь в конце 80-х годов. Им стал режим АС, 4 курса которого оказались эквивалентны 6 курсам CMF, что было продемонстрировано в исследованиях NSABP B-15 и B-23 [19, 20]. Однако при равной эффективности схема АС отличалась меньшим эметогенным потенциалом и ассоциировалась с сокращением длительности лечения, что сделало ее золотым стандартом АХТ РМЖ еще на долгие годы [21].

Среди вероятных причин, в результате которых антрациклинсодержащий режим АС не показал своего преимущества над CMF, предполагается уменьшение продолжительности лечения и использование всего лишь двух химиопрепаратов в отличие от трехкомпонентной схемы. Поэтому последующие работы, посвященные изучению 6 курсов таких режимов, как FAC, CAF, французский и канадский FEC, нашли свое рациональное зерно и сумели продемонстрировать улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению со стандартным CMF [22, 23].

Полученное преимущество также подтверждено в метаанализе группы EBCTCG в 2005 г, согласно которому проведение антрациклинсодержащей АХТ по сравнению с безантрациклиновыми режимами сопровождалось хоть и незначительно выраженным, но статистически значимым увеличением абсолютных показателей общей выживаемости на 3% при медиане наблюдения 5 лет, и на 4% — при медиане наблюдения 10 лет [24].

Дальнейший прогресс в лечении РМЖ связан с синтезом таксанов — группы цитостатиков, механизм действия которых направлен на микротрубочки митотического веретена, построенных из глобулярного белка тубулина [25]. Таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек, а также вызывают индукцию р53 независимого апоптоза, таким образом нарушая функционирование клетки в фазе митоза и интерфазе [26].

Паклитаксел, первый из данной группы препаратов, имеет растительное происхождение и был выделен из экстракта коры тихоокеанского тиса (Taxus braevifolia) в 1971 г. в рамках программы национального противоракового института (NCI), проводившего изучение тысячи различных видов растений в поисках новых цитостатиков [27]. Второй препарат, доцетаксел, имеет полусинтетическое происхождение, и был создан в 1986 г из своего предшественника 10-DAB, экстрагируемого из игл европейского тиса (Taxus baccata) [28]. Полученные препараты изучались в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo и продемонстрировали сходную выраженную активность при лечении рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря и органов головы и шеи [29].

Первоначальное изучение таксанов при лечении пациенток с генерализованным РМЖ показало их высокую эффективность как в монотерапии (число объективных ответов колебалось в пределах 54—69%) [30—32], так и в комбинации с доксорубицином (53—82%), что было подтверждено в 7 рандомизированных исследованиях III фазы [33—35]. И хотя в проведенном позднее метаанализе четких преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования получить не удалось [36], высокая непосредственная эффективность этой схемы, отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, уникальный механизм действия послужили основанием для организации целой серии рандомизированных исследований уже в адъювантном режиме.

В настоящее время опубликованы результаты нескольких десятков подобных работ. В так называемых исследованиях «первого поколения» (L. Bedard) проводился сравнительный анализ эффективности таксансодержащих и стандартных антрациклиновых режимов (рис. 1). В экспериментальных группах изучались как последовательные (AC→Т/FAC→Т/FEC→Т/А→Т→CMF), так и параллельные схемы химиотерапии (АТ/ТАС/АТ→СMF/TC), и если не останавливаться подробно на каждой из них, то в целом в наиболее крупных работах, включавших несколько тысяч больных (CALGB 9344, NSABP B28, PACS 01, GEICAM 9906, WGSG/AGO, GEICAM 9805, ECTO), удалось продемонстрировать статистически значимое улучшение абсолютных показателей безрецидивной выживаемости на 4—7% в пользу таксансодержащих режимов [37—43]. В четырех исследованиях было зарегистрировано аналогичное улучшение показателей общей выживаемости (CALGB 9344, BCIRG 001, USO 9735, HeCOG 10/97) [37, 44—46].

Основной задачей исследований «второго поколения» стало прямое сравнение таксансодержащих режимов химиотерапии между собой с целью определения наиболее эффективного препарата, его дозировки и схемы введения. Оказалось, что еженедельный паклитаксел в дозе 80 мг/м² или доцетаксел 100 мг/м² 1 раз в 3 нед превосходят 3-недельную схему монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м² (J. Sparano и соавт., Anglo-celtic trial и US Oncology groups) [47—49]. При этом последовательные режимы эффективнее параллельных (BIG 02−98) [50], а сокращение интервала между курсами до 2 нед сопровождается снижением риска рецидива на 26% и относительным улучшением показателей общей выживаемости на 31% (CALGB 9741) [51].

Традиционно считается, что риск прогрессирования заболевания непосредственно зависит от количества пораженных лимфатических узлов. Однако в современных исследованиях по адъювантному лечению РМЖ с течением времени появлялась тенденция по включению пациенток с N0-стадией заболевания. Так, в американском протоколе USO 9735, несмотря на тот факт, что более 50% больных составили пациентки с непораженными лимфатическими узлами, даже при медиане наблюдения 7 лет сохранялись статистически значимые различия показателей безрецидивной выживаемости между режимами АС и ТС (75 и 81% соответственно) [45]. В исследовании испанской группы GEICAM, в которое вошли только больные РМЖ T1—2N0M0, при медиане наблюдения 67 мес снижение риска рецидива и смерти за счет проведения АХТ по схеме ТАС составило 33 и 30% [42].

Несмотря на тот факт, что таксаны с момента своего открытия стали одной из самых широко изучаемых групп химиопрепаратов, мнения о целесообразности их рутинного использования в АХТ РМЖ до сих пор остаются противоречивыми.

Так, с учетом статистических данных прогрессирование заболевания после хирургического этапа лечения развивается лишь у ¼ пациенток на ранних стадиях РМЖ [52, 53], а остальные больные не нуждаются в назначении столь дорогостоящей адъювантной химиотерапии. Не следует забывать и о токсичности проводимого лечения. Практически во всех исследованиях с использованием таксанов отмечалось увеличение частоты фебрильных нейтропений [42, 44], а тяжелая сенсорная полинейропатия нередко являлась причиной редукции доз цитостатиков [37, 38].

Кроме того, необходимо отметить, что не все исследования с использованием таксанов сопровождались какими-либо положительными результатами (ECOG 2197, GONO-MIG5, NCIC MA21) [54—56]. Прежде всего это самый масштабный протокол ТАСТ (n=4162), ставящий под сомнение достоверность ранее полученных данных. В экспериментальной группе пациенткам после хирургического этапа лечения проводилось 6 курсов химиотерапии по схеме FEC c последующим переключением на монохимиотерапию доцетакселом (всего 4 введения). В качестве контрольного режима использовалось 8 курсов FEC или 4 введения эпирубицина с последующим переключением на CMF. К сожалению, при оценке отдаленных результатов лечения оказалось, что 5-летние показатели безрецидивной и общей выживаемости практически не различаются между группами и составляют 75% против 74% и 82% против 82% [57].

В 2005 г. на международной конференции в Сан Галене панелью экспертов было предложено разделять пациенток на ранних стадиях РМЖ на три группы риска, в соответствии с которыми рекомендовалось назначение адъювантной химио- и гормонотерапии. Первостепенное значение в данной классификации отводилось экспрессии эстрогеновых и прогестероновых (ER/PgR) рецепторов, а также возрасту больных, размеру опухоли, количеству пораженных лимфатических узлов и экспрессии рецептора к фактору роста HER2/neu [58]. С учетом этих традиционно используемых факторов прогноза в большинстве уже упомянутых рандомизированных исследований проводился подгрупповой анализ, и в некоторых из них было выявлено нивелирование положительного эффекта от использования таксанов среди пациенток с высокой экспрессией гормональных рецепторов (CALGB 9344, HECOG 10/97, BIG 02−98, ECOG 2197) [37, 46, 50, 54] и, как ни странно, при метастатическом поражении 4 и более лимфатических узлов (BCIRG 001 и PACS 01) [39, 44]. В отношении гиперэкспрессии HER2/neu данная информация опубликована только в двух протоколах (BCIRG 001 и GEICAM 9906), и его влияние на эффективность терапии таксанами отмечена лишь в первом из них [44, 40].

В настоящее время известны результаты трех метаанализов. В 2008 г. M. De Laurentiis и соавт. [59] объединили данные 13 рандомизированных исследований (n=22 903) и получили повышение 5-летней безрецидивной выживаемости на 5% и общей выживаемости — на 3% за счет использования таксанов в адъювантном лечении РМЖ. К сожалению, полученные результаты не коррелировали с возрастом пациенток, рецепторным статусом и числом пораженных лимфатических узлов. Если проводить аналогию с метаанализом EBCTG в 2005 г., то подобное повышение показателей выживаемости было достаточным основанием заявить о превосходстве антрациклинсодержащих режимов над CMF [24].

Во втором метаанализе (P. Bedard и соавт. [60]) проанализированы результаты 21 исследования (n=36 000), в 8 из которых не было получено статистически достоверного выигрыша от использования таксанов. В качестве возможных причин указывается на увеличение дозовой интенсивности доксорубицина в контрольных группах, а также субоптимальные режимы исследуемых препаратов. Большое внимание в данной работе уделено влиянию различных прогностических факторов и сделан вывод о том, что размер первичного очага, количество пораженных лимфатических узлов, изолированное определение экспрессии гормональных рецепторов или HER2/neu не отражают биологию опухоли и, следовательно, не могут использоваться для выделения целевой категории больных для лечения таксанами в адъювантном режиме.

В 2011 г. в метаанализе группы EBCTCG (n=44 000) получено увеличение длительности лекарственного лечения за счет проведения 4 дополнительных курсов монохимиотерапии одним из препаратов таксанового ряда (в последовательных режимах типа АС/FAC/FEC→T), что сопровождается достоверным снижением риска смерти (HR=0,86) по сравнению с контрольной группой. В исследованиях с увеличенным числом курсов химиотерапии в группах контроля, соответствующих длительности экспериментальных режимов, статистически значимых различий не выявлено (HR=0,94) [61] (рис. 2).

В последние годы лечение злокачественных опухолей претерпевает значительные качественные изменения, суть которых — это переход от эмпирической химиотерапии, зависящей только от типа опухоли и стадии заболевания, к лечению, основанному на гистологических и молекулярных данных.

Первые работы в этой области принадлежат C. Perou [62], который на основании анализа экспрессии 476 генов в 65 опухолевых образцах составил «молекулярные портреты» основных типов РМЖ: люминальный, А и В, HER2- и базально-подобный, которые существенно отличались как по прогнозу заболевания, так и чувствительности к воздействию цитостатиков.

При анализе отдаленных результатов лечения оказалось, что базально-подобный и HER2-типы ассоциируются с наихудшими показателями выживаемости, чаще диагностируются в молодом возрасте, отличаются массивным поражением лимфоколлектора при относительно небольшом размере первичной опухоли [63]. Люминальный, А тип характеризовался более благоприятным прогнозом, что было в равной степени справедливо как для генерализованного процесса (Norway/Stanford study) (рис. 3, а), так и для I стадии заболевания (van’t Veer study) (см. рис. 3, б). Люминальный В тип в данной градации занял промежуточное положение, так как отличался повышенной экспрессией генов пролиферации по сравнению с люминальным, А типом, о чем свидетельствовало увеличение частоты рецидивов среди пациенток, получавших гормонотерапию тамоксифеном [64].

В исследованиях Т. Buchholz и соавт. [65], связанных с изучением генного профиля, оказалось, что фенотипы больных, достигших полного патоморфологического регресса опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии (независимо от использованных препаратов), существенно отличаются от остальных. В работе M. Ayers и соавт. [66] был разработан классификатор из 74 генов, позволявший с 78% точностью предсказывать эффективность лечения доксорубицином, 5-фторурацилом, циклофосфаном и паклитакселом. В исследовании L. Carey и соавт. [67] максимальная частота объективных ответов после НАХТ наблюдалась у пациенток с базально-подобным (85%) и HER2-типом (75%) РМЖ, в отличие от люминальных, среди которых эффективность химиотерапии была относительно невысока.

Высокая стоимость и трудоемкость исследований и невозможность использования фиксированных препаратов для этих целей стали основными препятствиями для широкого распространения молекулярной классификации РМЖ. В связи с этим с течением времени все большее значение приобретали суррогатные иммуногистохимические маркеры, предложенные M. Cheang, которые получили окончательное признание на конференции в Сан Галене в 2011 г. [68] (таблица).

Анализ показателей выживаемости в крупных эпидемиологических исследованиях с использованием этих маркеров выявил устойчивую взаимосвязь между прогнозом заболевания и иммунофенотипом опухоли. Так, по данным L. Carey и соавт. [69], 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость среди пациенток при N0-стадии заболевания статистически достоверно (р<0,001) различалась между типами и была минимальной при базально-подобном и HER2-типе (52%). В исследовании R. Dent и соавт. [70] оказалось, что среди пациенток с тройным негативным фенотипом частота летальных исходов после лечения раннего РМЖ была выше (42,2% против 28%), а время до смерти — меньше (4,2 года против 6 лет); при этом чаще (33,9% против 20,4%) и быстрее (2,6 года против 5 лет) появлялись отдаленные метастазы. В работе российских авторов, И.В. Колядина и соавт. [71], при анализе отдаленных результатов лечения более 900 больных РМЖ I стадии 5-летняя безрецидивная выживаемость при люминальном, А типе составила 90%, люминальном В — 67%, тройном негативном — 85% и HER2-типе — 65%.

Более того, выделение иммунофенотипов позволило провести ретроспективный анализ в ряде крупных работ по изучению таксанов в АХТ. В протоколе французских ученых PACS 01, сравнивающих два адъювантных режима — FEC и FEC→D, наибольшая выгода от включения доцетаксела отмечалась у пациенток с базально-подобным раком (за признаки которого принималось отсутствие экспрессии ER и PgR-рецепторов и HER2/neu) [72]. В исследовании GEICAM 9906 после АХТ по схеме FEC→D были получены аналогичные результаты для пациенток с тройным негативным фенотипом опухоли [73]. В международном протоколе BCIRG 001 проведение химиотерапии по схеме ТАС сопровождалось улучшением показателей выживаемости только у больных с люминальным В типом [74]. В английском исследовании ТАСТ, вызвавшем ранее так много противоречий, при ретроспективном анализе оказалось, что выделение пациенток с отсутствием экспрессии ER/PgR-рецепторов и гиперэкспрессией HER2/neu сопровождается статистически значимым улучшением показателей безрецидивной выживаемости (HR =0,78) в пользу таксанового режима [57].

Особый интерес представляет публикация G. Fountzilas и соавт. [75], который в рамках проспективного исследования HE10/00 trial изначально разделял пациенток на группы в зависимости от иммуногистохимических данных и сравнивал безрецидивную и общую выживаемость при таксансодержащем режиме и без применения таксанов для каждого иммунофенотипа отдельно. С учетом полученных результатов статистически значимый выигрыш от включения паклитаксела наблюдался лишь у больных с люминальным В и HER2-типом РМЖ. Кроме того, характер прогрессирования заболевания также различался: наибольшая частота метастазов в головном мозге отмечалась у пациенток с базально-подобным раком, метастазы в печени были характерны для больных с HER2-типом, а метастазы в костях — для люминального типа.

Таким образом, исследования последних лет сделали очевидным тот факт, что РМЖ под одним названием объединяет весьма гетерогенную группу заболеваний, которые значительно отличаются по своему клиническому течению. Существует категория относительно химиорезистентных больных, характеризующихся при этом благоприятным прогнозом (люминальный тип А), для которых приоритетное значение имеет проведение гормонотерапии. Группа больных с биологически агрессивными опухолями (люминальный В, базальный и HER2-типы), наоборот, требует интенсификации лечения как за счет использования цитостатиков, так и применения таргетной терапии, что может значительно улучшить прогноз и показатели выживаемости. Создание алгоритма по выбору схемы АХТ с учетом биологии опухоли позволит использовать препараты таксанового ряда только при наличии четких показаний к данному виду лечения, что, с одной стороны, будет сопровождаться снижением затрат, связанных как со стоимостью самих препаратов, так и необходимостью проведения интенсивной поддерживающей терапии, и, с другой стороны, приведет к улучшению отдаленных результатов лечения у действительно нуждающейся в этом категории больных.