Введение
Лептоменингеальные метастазы — поражение опухолевыми клетками оболочек головного и/или спинного мозга. Метастатические клетки при лептоменингеальном поражении, попадая в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), по причине постоянной циркуляции ликвора быстро распространяются по центральной нервной системе (ЦНС) [1, 2].
Лептоменингеальный канцероматоз развивается у 5% больных с солидными опухолями, хотя на аутопсиях поражение оболочек выявляется значительно чаще — в 10—20% случаев [3]. От установки диагноза злокачественной опухоли до выявления поражения мозговых оболочек в среднем проходит 1,5—2 года [4]. Наиболее часто поражаются оболочки головного и спинного мозга при раке молочной железы (РМЖ), раке легкого, меланоме [1]. При диагностике лептоменингеальных метастазов предпочтительнее использовать систему RANO. Большое значение имеет клиническая картина, в частности оценка неврологического статуса, включающая неврологическую шкалу NANO, нейровизуализацию (критерии RANO) [5], определение наличия и количества опухолевых клеток в ликворе при цитологическом исследовании, при необходимости иммуноцитохимическое (ИЦХ) исследование. Чувствительность цитологического исследования при однократной пункции составляет 50—60% и повышается до 85—90% при повторной пункции [6].
В настоящее время в связи с увеличением продолжительности жизни больных на фоне современного лечения лептоменингеальное распространение становится все более очевидным, поскольку многие лекарственные препараты не достигают достаточной концентрации в ЦСЖ, чтобы воздействовать на опухолевые клетки [4, 7, 8]. Лептоменингеальные метастазы являются неблагоприятным фактором прогноза [4, 8]. Такие больные чаще всего имеют выраженную неврологическую симптоматику, связанную с поражением корешков черепно-мозговых и спинномозговых нервов. Состояние пациенток расценивается как средней тяжести или тяжелое. Несмотря на имеющиеся стандарты лечения, по данным Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), которые включают интратекальную терапию (ИТТ), таким пациенткам чаще всего проводится только облучение всего головного и/или спинного мозга. Продолжительность жизни таких больных крайне невелика и без лечения составляет 4—6 нед [3]. При проведении ИТТ можно значительно улучшить качество и увеличить продолжительность жизни таких больных [9]. В России имеется ограниченное количество исследований и публикаций, касающихся лечения лептоменингеального метастазирования, ИТТ до сих пор не находит широкого клинического применения. В статье мы приводим собственные данные применения ИТТ (метотрексат) у больных с лептоменингеальным поражением при РМЖ.
Цель исследования — оценка эффективности ИТТ у больных с лептоменингеальными метастазами при РМЖ.
Материал и методы
В отделении нейроонкологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина) в период с 2016 по 2022 г. интратекальное введение метотрексата получили 25 больных РМЖ с лептоменингеальными метастазами.
Характеристика больных
Средний возраст пациенток составил 45 лет. Медиана времени от постановки диагноза РМЖ до развития лептоменингеальных метастазов — 52,5 мес (4,3 года). Медиана времени от появления метастазов в головном мозге до развития канцероматоза — 9 мес. Среднее количество курсов (введений) ИТТ — 14. Состояние больных на момент диагностики канцероматоза оценивалось как: 3 (12%) пациентки — ECOG 1; 11 (44%) — ECOG 2; 11 (44%) — ECOG 3.
В исследуемой группе у 12 (48%) больных был диагностирован люминальный B HER2 — РМЖ, у 9 (36%) — трижды негативный подтип РМЖ (ТНРМЖ), у 3 (12%) — нелюминальный HER2+ РМЖ и у 1 (4%) — люминальный B HER2+ РМЖ. Чаще всего лептоменингеальные метастазы выявлялись у больных РМЖ III и IV стадий (у 13 (52%) и 7 (28%) больных соответственно). В исследуемой группе изолированное поражение ЦНС отмечалось у 16 (64%) пациенток: синхронное поражение — лептоменингеальные метастазы выявлены одновременно с метастазами в головном мозге у 6 пациенток; последовательное поражение — лептоменингеальные метастазы диагностированы после выявления метастатического поражения головного мозга — у 6. У 4 пациенток канцероматоз был единственным проявлением метастатической болезни. У 9 (36%) больных отмечалось сочетание поражения ЦНС и наличия экстракраниальных (ЭК) метастазов. Все пациентки имели цитологическое подтверждение наличия опухолевых клеток в ликворе, у всех отмечались неврологическая симптоматика и лептоменингеальное распространение по данным нейровизуализации. Церебральное поражение по данным нейровизуализации выявлено у 14 (56%) пациенток, спинальное — у 5 (20%), цереброспинальное — у 6 (24%). В 65% случаев имело место линейное накопление контрастного препарата, в 35% — узловое.
Тактика ведения больных
При подозрении на лептоменингеальное метастазирование проводилась оценка клинической ситуации: неврологический статус (оценивался по критериям NANO), статус по шкале ECOG, ЭК-проявления болезни, принимаемая противоопухолевая терапия. Выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга с контрастным усилением (согласно критериям RANO), диагностическая люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора (определение наличия и количества опухолевых клеток), ИЦХ-исследование по показаниям. Осуществлялся осмотр у офтальмолога с оценкой застойных явлений на глазном дне. Решение вопроса о дальнейшей тактике принималось на мультидисциплинарном консилиуме с участием нейрохирургов, радиологов и химиотерапевтов.
ИТТ проводилась посредством люмбальной пункции на уровне LIII—LIV, выводилось около 3—5 мл ЦСЖ, далее вводился химиопрепарат в дозе 15 мг — 1,5 мл (Методжект (Метотрексат) — готовый раствор для инъекций) в ликвор. Люмбальные иглы подбирались в соответствии с комплекцией пациентки. Далее в спинномозговой канал вводился дексаметазон по 4—8 мг для профилактики осложнений. В течение 2 ч пациентка находилась в горизонтальном положении с опущенным головным концом. При проведении ИТТ отмечались побочные эффекты: миелосупрессия — у 15 (60%) из 25 больных, панцитопения II—III степени — у 3 (12%) из 25, нейтропения I—II степени — у 10 (40%) из 25, тромбоцитопения I—II степени — у 2 (8%) из 25. Нейротоксичность (лейкоэнцефалопатия) фиксировалась у 9 (36%) из 25 пациенток после длительного (более 6 мес) применения ИТТ.
Используемая схема интратекальной химиотерапии
Интенсивный курс в дозе 15 мг метотрексата интратекально 2 раза в неделю в течение 1 мес (8 введений), далее по 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в неделю (4 введения), далее по 15 мг 1 раз в месяц до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Кроме того, использовался вариант лечения в дозе 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в 2 нед при недостаточном неврологическом и цитологическом ответе после интенсивного курса введений.
Результаты
Медиана длительности проводимой ИТТ (метотрексат) составила 2,5 мес. Количество полных неврологических ответов отмечено у 3 (12%) из 25 пациенток. Частичный неврологический ответ имел место у 15 (60%) из 25 больных, у 7 (28%) пациенток отмечалось прогрессирование неврологической симптоматики. Количество полных цитологических ответов (отсутствие опухолевых клеток в ликворе) наблюдалось у 6 (24%) из 25 больных.
Эффект ИТТ по данным МРТ оценивался по системе RANO: полный ответ отмечался у 9 (36%) из 25 больных, стабилизация — у 13 (52%) из 25, прогрессирование — у 3 (12%) из 25.
Нами также была произведена оценка общей выживаемости (ОВ) при различной очередности проводимой терапии (рис. 1). Оказалось, что медиана ОВ при проведении на первом этапе облучения всего головного мозга (ОВГМ) с последующим введением метотрексата интратекально у 8 больных составила 9 мес (см. рис. 1, синяя кривая). При проведении на первом этапе ИТТ с последующим облучением всего головного мозга у 8 больных медиана ОВ составила 12 мес (см. рис. 1, зеленая кривая). При проведении только ИТТ-химиотерапии без облучения всего головного мозга у 9 пациенток медиана составила 5 мес (см. рис. 1, красная кривая). Из этого можно предположить, что предпочтительнее проводить ИТТ на первом этапе, до лучевой терапии.
Рис. 1. Очередность проведения терапии при лептоменингеальных метастазах.
Синяя кривая — общая выживаемость при облучении на первом этапе всего головного мозга с последующим введением метотрексата интратекально; зеленая кривая — общая выживаемость при проведении на первом этапе интратекальной химиотерапии с последующим облучением всего головного мозга; красная кривая — общая выживаемость при выполнении только интратекальной химиотерапии без облучения всего головного мозга.
При оценке ОВ больных, получивших ИТТ, медиана составила 6,7 мес (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость больных, получивших интратекальную терапию.
Обсуждение
В настоящее время одним из основных методов лечения больных с лептоменингеальным поражением является ИТТ.
ИТТ — это метод введения препарата непосредственно в ЦСЖ (введение через люмбальную пункцию или внутрижелудочковые инъекции через резервуар Оммайя).
Препараты, вводимые системно, далеко не всегда способны достичь лептоменингеальных очагов, тогда как ИТТ обладает хорошей биодоступностью препарата, поскольку вводится непосредственно в ликвор, и терапевтический эффект достигается меньшей дозой препарата, чем при других путях введения. Препараты, которые используются для интратекального введения, включают метотрексат, циторабин, тиотепа, топотекан, этопозид, трастузумаб (при HER2-положительном РМЖ). ИТТ редко становится темой рандомизированных исследований, как правило, это ретроспективные оценки отдельных клинических центров. Недавно были представлены данные о применении ИТТ у больных с лептоменингеальными метастазами при РМЖ, полученные при анализе французской национальной эпидемиологической базы данных по РМЖ. Данные были представлены на конгрессе ESMO в 2021 г. Из 22 266 пациенток, включенных в базу данных с 2008 по 2016 г., 312 (1,4%) получали ИТТ (метотрексат, цитарабин и тиотепа). Оказалось, что пациентки в группе с ИТТ в сравнении с теми, кто не получал данное лечение (т.е. без проявлений канцероматоза), были достоверно моложе (52 года против 61 года при постановке диагноза; p<0,001), более часто у них отмечалась узловая форма РМЖ (23,4% против 12,7%, p<0,001) и ТНРМЖ (24,7% против 13,3%, p<0,001). При этом частота поражения оболочек не коррелировала с частотой поражения паренхимы головного и спинного мозга. Следовательно, при оценке больных РМЖ с лептоменингеальными метастазами, по данным Национальной эпидемиологической базы данных, исследователи сделали выводы, что при наличии у пациентки узловой формы ТНРМЖ в молодом возрасте (до 52 лет) имеется повышенный риск развития лептоменингеальных метастазов. В этом же исследовании был также проведен многофакторный анализ по оценке прогностических факторов. Выделены значимые негативные прогностические факторы, влияющие на ОВ больных РМЖ с лептоменингеальными метастазами: ТНРМЖ, наличие 3 зон ЭК-метастазирования и более, количество линий терапии до начала ИТТ, отсутствие сопутствующей системной противоопухолевой терапии (независимо от типа терапии), кроме ТНРМЖ (при базально-клеточном раке этот фактор не имел значения), в однофакторном анализе имел значение статус ECOG, но в многофакторном анализе он утратил свою значимость. Из многофакторного анализа авторы сделали выводы, что достоверно меньше пациентки жили при ТНРМЖ (медиана ОВ у них не превышала 3 мес), при наличии 3 зон ЭК-метастазирования и более, больные, имевшие в анамнезе большое количество линий лечебной химиотерапии до выявления лептоменингеальных метастазов. Пациентки, получившие метотрексат интратекально, имели преимущество относительно ОВ по сравнению с цитарабином и тиотепой (5,2 мес на метотрексате против 2,5 мес при использовании циторабина и тиотепа). Больные, которые параллельно с ИТТ получали системную терапию, имели преимущество в ОВ, кроме ТНРМЖ, так как для ТНРМЖ не имело значения, получает пациентка системную терапию или нет. В рекомендациях ESMO 2017 г. были представлены диагностические критерии поражения оболочек мозга, достоверность поражения трактовалась как подтвержденная, весьма вероятная, возможная и неподтвержденная, основываясь на различных сочетаниях трех основных критериев (цитологическое исследование ликвора, нейровизуализация, неврологический статус). Диагностические критерии подразделялись на 2 типа и 8 подтипов: при 1-м типе есть гистологическое или цитологическое подтверждение поражения оболочек, при 2-м типе такое подтверждение отсутствует или сомнительно. Эти типы разделяются на подтипы в зависимости от данных нейровизуализации. Выявление опухолевых клеток в ЦСЖ при любой МР-картине, в том числе при отсутствии признаков поражения оболочек ЦНС, трактуется как подтвержденное лептоменингеальное поражение. При отсутствии цитологических данных, но наличии МР-признаков поражения оболочек, и типичной клинической картине лептоменингеальное поражение является весьма вероятным. В случае подтвержденной и весьма вероятной степени возможно проведение терапии в полном объеме: проведение ИТТ +/— лучевая терапия. При вероятной и неподтвержденной степени поражения необходимо обсудить дополнительные диагностические исследования для подтверждения диагноза [10].
Выводы
В данной статье мы сделали попытку охарактеризовать тяжелую категорию больных с лептоменингеальными метастазами при РМЖ. Распространение метастазов по оболочкам ЦНС предвещает плохой прогноз, эти больные имеют ограниченные возможности лечения и небольшую продолжительность жизни. Произведена попытка оценить возможности ИТТ у пациенток в состоянии средней тяжести, с неврологическим дефицитом. В большинстве случаев проведение ИТТ является единственным быстрым и эффективным методом лечения. На фоне введения метотрексата интратекально в большинстве случаев отмечалось улучшение состояния больных, что дало возможность продолжить системную химиотерапию. Эффективность лечения подтверждена не только улучшением качества жизни больных (в 72% случаев), но и полными цитологическими ответами (в 24%) и улучшением картины при нейровизуализации, что является немаловажным критерием для тяжелой категории больных с ограниченными лечебными опциями. При этом также отмечено значительное увеличение ОВ по сравнению с данными литературы (6,7 мес против 4—6 нед), что является несомненным успехом в лечении больных с крайне неблагоприятным прогнозом. По результатам данного исследования, мы также можем предположить, что предпочтительнее проводить ИТТ на первом этапе лечения, затем — ОВГМ, поскольку это увеличивает медиану ОВ на 3 мес. Несомненно, проведение ИТТ — это лечебная опция, которая может использоваться в рутинной клинической практике при поражении оболочек головного и спинного мозга.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Москвина Е.А., Белов Д.М., Бекяшев А.Х.
Сбор и обработка материала — Москвина Е.А., Белов Д.М., Насхлеташвили Д.Р., Мехеда Л.В., Алешин В.А., Митрофанов А.А., Севян Н.В., Прозоренко Е.В., Гаспарян Т.Г., Тхазеплов А.А., Рощина К.Е.
Статистическая обработка данных — Москвина Е.А.
Написание текста — Москвина Е.А.
Редактирование — Москвина Е.А., Белов Д.М., Насхлеташвили Д.Р., Бекяшев А.Х.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
В статье описывается такое грозное осложнение онкологического процесса, как лептоменингеальное поражение, которое, как правило, является финалом онкологического процесса с выживаемостью без лечения в 2—2,5 мес. Потребность в анализе данной темы назрела по двум причинам. Первая — это увеличение продолжительности жизни онкологических пациенток и главным образом больных раком молочной железы (РМЖ) и, как следствие, ежегодным приростом пациенток с лептоменингеальным поражением. Второе — это отсутствие стандартов лечения этих больных в России, в то время как за рубежом такие стандарты есть. На основании мировых данных литературы, описываются эпидемиология лептоменингеального метастазирования, методы диагностики, клинические проявления, виды лечения. Среди замечаний по разделу «Введение» следует выделить относительно небольшое количество источников литературы, большой объем раздела.
В разделе «Собственные данные» проводится анализ 25 пациенток с лептоменингеальным поражением, проходивших лечение в отделении нейроонкологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2016 по 2022 г. Приводится подробное описание группы больных: средний возраст, медиана времени от постановки диагноза РМЖ до развития лептоменингеальных метастазов, состояние больных на момент диагностики лептоменингеального поражения, молекулярно-генетический статус первичной опухоли, эктракраниальные проявления заболевания. Описывается тактика обследования и лечения больных. Важно отметить, что вопрос о выборе метода лечения принимался на мультидисциплинарном консилиуме с участием нейрохирургов, радиологов, химиотерапевтов. В разделе приводится описание режима интратекальной химиотерапии, который соответствует зарубежным данным: интенсивный курс в дозе 15 мг метотрексата интратекально 2 раза в неделю в течение 1 мес (8 введений), далее по 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в неделю (4 введения), далее по 15 мг 1 раз в месяц до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Кроме того, использовался вариант лечения по 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в 2 нед при недостаточном неврологическом и цитологическом ответе после интенсивного курса введений.
В разделе «Результаты лечения» приводится медиана выполняемой интратекальной химиотерапии. Оценивается клинический, цитологический и рентгенологический ответ на лечение. Анализируется общая выживаемость при проведении интратекальной химиотерапии и в комбинации с лучевыми методами лечения.
Немаловажная роль отводится выводу: применение интратекальной химиотерапии в меньшей степени основано на рандомизированных исследованиях и в большей — на ретроспективных оценках отдельных клинических центров. Тем не менее экспертное сообщество рекомендует активное применение интратекальной химиотерапии при поражении оболочек головного мозга.
Д.А. Гуляев (Санкт-Петербург)