Метастазирование опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Головной мозг — мишень метастазирования целого ряда опухолей. Известно, что у 20—40% онкологических больных метастазы в головном мозге развиваются на том или ином этапе болезни. Метастазы составляют 20—30% всех внутричерепных новообразований [1]. Наиболее часто источником метастазирования является рак легкого (34%), рак молочной железы (26%), рак почки (11%), колоректальный рак (7,8%), меланома (9,3%) [2]. Появление внутримозговых метастазов традиционно ассоциируется с плохим прогнозом; медиана выживаемости больных без лечения составляет около 4 нед.

Метастазы попадают в головной мозг гематогенным путем, проникая в вещество головного мозга через периваскулярные пространства Вирхова—Робена. Большинство метастазов локализуется на границе между серым и белым веществом, где диаметр сосудов существенно сужен, что способствует опухолевой эмболии. Мозговой кровоток омывает преимущественно гемисферы (80%), затем мозжечок и ствол мозга. Поэтому в 85% случаев внутримозговые метастазы обнаруживаются в больших полушариях, в 10—15% — в мозжечке и в 3% — в стволе мозга [3]. Внутричерепные метастазы обычно развиваются в виде четко отграниченных округлых узлов, что позволяет проводить условно радикальное хирургическое вмешательство. Метастаз часто окружен зоной отека в результате нарушения гематоэнцефалического барьера в опухоли. Белки проникают из опухолевой ткани в окружающее вещество мозга и увеличивают в нем содержание воды.

Течение заболевания при метастатическом поражении головного мозга чаще всего острое с быстрым возникновением и нарастанием симптомокомплекса поражения церебральных структур, что характерно для инсультоподобного варианта развития опухолей головного мозга. В целом выделяют общемозговую, очаговую, пароксизмальную, гипертензионно-гидроцефальную симптоматику, редко встречаются менингеальные симптомы [4].

По данным RTOG 1997, все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на 3 класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors) в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста, наличия экстракраниальных образований, что является самостоятельным фактором прогноза заболевания (табл. 1) [5].

Метастазы опухолей половых органов в головном мозге составляют около 5%. Наиболее агрессивным течением из них проявляется рак яичников (РЯ). В Российской Федерации ежегодно РЯ выявляется более чем у 11 тыс. женщин, заболеваемость растет, ее удельный вес в 2013 г. среди женского населения составил 4,6%, а смертность — 10,1 на 100 000 населения. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 3,39%. Средний возраст больных составил 58,7 года [6]. В России 5-летняя выживаемость при РЯ составляет 36% (в США  — 50%, в странах Европейского Союза — 40%) [7]. Среди больных РЯ интракраниальное метастазирование встречается всего лишь в 0,24—1,01% случаев [8]. При этом за последние 20 лет число больных, обращающихся с данной патологией, возрастает, что объясняется улучшением диагностики в связи с широким использованием методов нейровизуализации и увеличением медианы выживаемости в результате прежде всего циторедуктивной хирургии и агрессивных, в том числе метрономных, режимов химиотерапии. Однако большинство химиопрепаратов плохо проникают в неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Тем не менее многие авторы отмечают рост числа встречаемости внутримозговых метастазов Р.Я. Так, the Royal Marsden Hospital приводит данные, по которым в 1980 г. среди больных РЯ метастазы в головном мозге развились у 0,2%, а в 1999 г. — уже у 1,3% больных [9]. По данным ряда авторов [9—22], среди метастазов в головном мозге метастазы РЯ составляют от 0,2 до 11,6%. Причиной низкой встречаемости, вероятно, является относительно низкая способность серозного РЯ к гематогенному метастазированию. В связи с редкой встречаемостью стандартных подходов к лечению данной группы больных пока не разработано. Опыт отдельных центров редко превышает 20 наблюдений.

В ряде работ показано исследование онкомаркеров при изолированном поражении головного мозга или рецидиве внутричерепного метастаза. N. Anupol и соавт. [23] показали, что уровень СA125 повышался у 66% (у 10 из 15) женщин, у которых развивались изолированные внутричерепные метастазы, но прогностическим фактором уровень СА125 не являлся. В то же время в работе V. Chen и соавт. [9] лишь у 33% больных отмечен рост маркера [24], равно как и в других единичных наблюдениях отмечается небольшое повышение СА125 при развитии метастаза [25] (табл. 2).

Среди 278 больных средний возраст, при котором выявлены метастазы, составил 55,6 года, время между выявлением первичной опухоли и метастаза — 22,5 мес. Внутричерепные метастазы были множественными в 23—75% наблюдений, экстракраниальные метастазы выявлены в 23—100% случаев.

Медиана выживаемости составила 7,98 мес, существенно коррелировала с количеством внутримозговых очагов и экстракраниальной распространенностью процесса. Так, в работе J. Geisler и H. Geisler [10] медиана выживаемости составила 18,5 мес у пациенток с солитарным метастазом и 2,5 мес при множественном поражении. Медиана выживаемости была наиболее высокой при применении комплексного лечения. В группе G. Cormio и соавт. [11], включавшей 22 пациентки, которым проведено хирургическое удаление солитарного внутримозгового метастаза, медиана выживаемости составила 22 мес. Однако, если аналогичное лечение проводилось больным с наличием экстракраниальных очагов, медиана снижалась более чем вдвое, составляя 9 мес. Также показано значение безрецидивного периода: пациентки, метастатическое поражение головного мозга у которых выявлялось спустя более чем 29 мес после выявления первичного очага, имели 22-месячную медиану общей выживаемости, тогда как больные с ранним выявлением метастазов имели медиану выживаемости достоверно (p=0,03) ниже — 7 мес. По данным D. Kawamura и соавт. [8], которые анализировали 10 случаев лечения внутримозговых метастазов РЯ в головном мозге за 8-летний период, интервал между выявлением первичной опухоли яичников и манифестацией метастазов в головном мозге составил 3,5 года.

Пациентки с РЯ с солитарным метастазом в головном мозге обычно подвергались нейрохирургическому лечению с последующим облучением всего объема головного мозга. Комплексный подход обеспечивал повышение выживаемости по сравнению с только хирургией или облучением. В группе Z. Cohen и соавт. [12] медиана выживаемости больных, получивших комплексное лечение, составила 23,1 мес: после только облучения головного мозга — 5,3 мес (p<0,01), после только хирургического лечения — 6,9 мес (p<0,01). В исследовании L. Kumar и соавт. [13] показано, что в группе из 18 больных с солитарным метастазом РЯ в головном мозге после комплексного лечения, включавшего хирургическое лечение с последующей лучевой терапией и химиотерапией, медиана выживаемости составила 7,2 мес, причем причиной смерти больных во всех случаях являлась системная диссеминация.

При солитарных и олигометастазах РЯ в головном мозге на первом этапе лечения при наличии масс-эффекта методом выбора следует рассматривать хирургическое лечение. Его задача состоит в гистологической верификации, устранении масс-эффекта и создании условий для проведения дальнейшего консервативного лечения. Основополагающими принципами хирургического лечения метастазов РЯ являются [2, 4]: максимально возможное удаление опухоли, минимальные послеоперационные осложнения и точная диагностика и возможность навигации.

Нейрохирургическая операция должна выполняться только с применением операционного микроскопа. Точность навигации и полнота удаления опухоли могут контролироваться с помощью интраоперационного ультразвукового исследования, флюоресцентной навигации, нейромониторинга или нейронавигации. Среди методов нейрохирургического лечения предпочтение следует отдавать тотальной резекции в пределах безопасной зоны диссекции. Микрохирургическое удаление опухоли может быть дополнено сеансом интраоперационной фотодинамической терапии [27].

Стереотаксическая радиохирургия, сформировавшаяся как отдельное направление в нейрохирургии и лучевой терапии в 50-х годах XX века, согласно RTOG 2000 г. (Radiation Therapy Oncology Group), может быть использована при лечении пациентов с олигометастазами (1—3 очага) в головном мозге, без масс-эффекта, менее 3 см в диаметре, без кровоизлияния, в том числе при наличии массивного внечерепного прогрессирования болезни [28, 29]. Так, на основании опыта лечения 1180 больных, B. Lippitz отмечает, что уровень локального контроля метастазов c применением гамма-ножа составляет от 71 до 97% [30]. Преимуществом радиохирургии в случаях наличия экстра- и интракраниальных очагов является скорейшее создание условий для проведения системного лечения. По данным С.Р. Ильялова [31], проведение СРХГН (стереотаксическая радиохирургия гамма-ножом) позволило достичь стабилизации внутримозговых метастазов в 88,3% случаев, а у 93,3% больных получить паллиативный эффект в виде стабилизации или регресса неврологической симптоматики [31]. В работе Arnаldo Neves Da Silva [32] у 2 больных с метастазами РЯ до 4,1 см³ путем облучения опухолей на аппарате Leksell Gamma Knife в СОД 45,8 Гр отмечено уменьшение опухолей на 15% и более.

Немаловажным остается вопрос о необходимости облучения всего головного мозга (ОВГМ) после удаления солитарного метастаза РЯ. ОВГМ является методом выбора при множественных метастазах с или без экстракраниальных проявлений болезни, но обеспечивает медиану выживаемости лишь 3—10 мес. Рандомизированное исследование Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), сравнивающим гипрефракционированное облучение (1,6 Гр 2 раза в сутки) до СОД 54,4 Гр не показало прироста выживаемости по сравнению с традиционным фракционированием дозы (30 Гр за 10 фракций) [33].

При уже развившихся метастазах в головном мозге повреждается гематоэнцефалический барьер, что ведет к повышению его проницаемости для химиопрепаратов. Z. Cohen и соавт. [12] приводят 1 случай полного клинического ответа и 2 случая частичного ответа среди 3 больных, получавших карбоплатин в монорежиме по поводу метастазов РЯ в головном мозге, не подвергавшихся хирургическому лечению. Пациентам с множественными метастазами рекомендовано проведение химиотерапии с включением цисплатина и гемцитабина в сочетании с облучением всего головного мозга [34]. В «адъювантном» режиме назначается химиотерапия, включающая 5-фторурацил, цисплатин и гемцитабин.

Важным фактором, влияющим на выживаемость и определяющим тактику лекарственного лечения, является резистентность к препаратам платинового ряда. В настоящее время в России и за рубежом золотым стандартом первой линии химиотерапии РЯ является комбинация карбоплатина и паклитаксела. Выбор режима химиотерапии основан на длительности бесплатинового интервала, который рассчитывается от даты последнего введения производного платины до даты прогрессирования. Выделяют следующие типы рецидивов (устоявшийся термин, хотя в данном случае правильнее говорить о прогрессировании):

— платиночувствительный рецидив: длительность бесплатинового интервала превышает 6 мес;

— платинорезистентный рецидив: длительность бесплатинового интервала составляет менее 6 мес;

— платинорефрактерный рецидив: прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано во время химиотерапии первой линии либо сразу после ее завершения.

При платиночувствительном рецидиве заболевания показано назначение комбинации производного платины (цисплатина или карбоплатина) в сочетании с другим противоопухолевым препаратом, ранее не использованным для лечения данной больной. При длительности бесплатинового интервала более 12 мес возможно повторное назначение комбинации производного платины и таксанов для лечения рецидива. При длительности бесплатинового интервала от 6 до 12 мес возможна монохимиотерапия неплатиновым препаратом или назначение двух неплатиновых агентов с целью увеличения бесплатинового интервала более 12 мес. При длительности бесплатинового интервала менее 6 мес, включая случаи платинорефрактерного рака, показано либо симптоматическое лечение, либо попытка монохимиотерапии неплатиновым препаратом.

Влияние бесплатинового промежутка показано в работе J. Sehouli и соавт. [35], где в группе пациентов с платинорезистентным рецидивом РЯ медиана выживаемости составила 7 мес и была достоверно ниже (р<0,001), чем медиана выживаемости больных с платиночувствительным рецидивом (12 мес).

Факторами риска внутримозгового метастазирования РЯ считается стадия процесса и степень дифференцировки опухоли. Наиболее часто метастазируют низкодифференцированные серозные опухоли.

В ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена с 2007 по 2015 г. было пролечено 8 больных с метастазами РЯ в головном мозге. Средний возраст больных составил 53,5 года (от 24 до 67 лет). К 1-му и 2-му RPA-классу относились 4 (50,0%) больных, к 3-му RPA-классу — 4 (50,0%) пациентки. У 6 (87,5%) больных метастазы выявлены в полушариях головного мозга, у 1 (12,5%) пациентки был первично поражен мозжечок, у 1 пациентки после удаления конвекситальной опухоли через 11 мес выявлен новый очаг в гемисфере мозжечка, потребовавший хирургического лечения. У 2 (25,0%) пациенток были одиночные (2—3) метастазы в головном мозге. Больных с множественными метастазами не было. Среднее время от выявления первичного очага составило 32,8 мес (табл. 3).

Перед началом лечения все больные были комплексно обследованы. У 5 (62,5%) больных выявлены экстракраниальные метастазы, у 3 (37,5%) из них метастатическое поражение головного мозга было единственным проявлением генерализации процесса. Серозная аденокарцинома выявлена у 4 пациенток, низкодифференцированная аденокарцинома — у 3, умереннодифференцированная аденокарцинома — у 1 больной. У всех пациенток ранее проводилось лекарственное лечение, средний бесплатиновый промежуток составил 13,6 мес.

Все пациенты до появления метастазов в головном мозге получали комплексное лечение, включавшее хирургическое лечение на первичном очаге и первую линию полихимиотерапии. У 4 больных до метастатического поражения головного мозга уже регистрировался маркерный рецидив либо прогрессирование по органам, в связи с чем назначались схемы лечения в зависимости от величины бесплатинового промежутка. После выявления внутримозгового метастаза всем пациенткам на первом этапе лечения выполняли хирургическое лечение в условиях нейрохирургического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена.

С целью контроля радикальности удаления опухоли у 6 (87,5%) больных применяли метод флюоресцентную диагностику (ФД). Метастазы Р.Я. отличаются хорошей флюоресцентной контрастностью опухоль/норма, равной в среднем 12/1, что позволяет выявлять участки повышенного накопления протопорфирина IХ, давая яркое пурпурное свечение в диапазоне длинны волны 620—640 нм (рис. 1). У 3 (42,3%) больных интраоперационно проводили сеанс фотодинамической терапии (ФДТ). Во всех наблюдениях для ФД и ФДТ использовали препарат аласенс (гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты — 5-AЛК), производства ФГУ «ГНЦ НИОПИК» по разработанной в МНИОИ им. П.А. Герцена методике [27]. 5-АЛК является предшественником гема, который при избыточном введении в организм пациента вызывает синтез и накопление эндогенного флюорохрома — протопорфирина IX в опухолевых клетках. Всем больным препарат аласенс вводили путем приема внутрь в дозе 20 мг/кг за 2—2,5 ч до начала интубационного наркоза (за 3—4 ч до проведения ФД и ФДТ). Для Ф.Д. использовали флюоресцентную диагностическую установку D-Light AF System («Karl Storz», Германия) и операционный микроскоп Кarl Zeiss OPMI Pentero. Для проведения ФДТ применялся полупроводниковый лазер ALOD-01 (Россия) с длиной волны 635 нм.

Контроль радикальности оценивали по данным МРТ с внутривенным контрастным усилением (рис. 2, 3). У всех больных удаление метастаза выполнено тотально.

Тактику дальнейшего лечения вырабатывали на консилиуме с участием лучевых терапевтов, химиотерапевтов, нейрохирургов и онкогинекологов на основании существующих российских и международных клинических рекомендаций. Больные продолжали лечение как в МНИОИ им. П.А. Герцена, так и в других специализированных учреждениях. Период наблюдения за больными составил от 3 до 72 мес. Больные находились под динамическим наблюдением. Результаты анализировали с применением стандартных методик статистической обработки (программа Statistica 10, Excel 2014). К моменту публикации живы 5 (62,5%) больных, умерли 3 (37,5%), из которых лишь 1 (12,5%) пациентка умерла от рецидива метастаза в головном мозге при массивном экстракраниальном прогрессировании процесса, причиной смерти остальных больных стала генерализация процесса.

Рецидив в зоне удаленной опухоли был зарегистрирован у 3 больных через 11, 16 и 36 мес соответственно. У 2 больных после первого удаления метастаза проведено лекарственное лечение, у одной — ОВГМ и лекарственная терапия. У 2 пациенток выполнены повторные вмешательства, после которых проведено ОВГМ. Также у одной пациентки был выявлен новый очаг, потребовавший комплексного лечения (хирургическое, ОВГМ и химиотерапия).

На фоне комплексного лечения достигнута высокая медиана общей выживаемости — 15 мес (рис. 4). Медиана безрецидивной выживаемости составила 11,5 мес (рис. 5).

При анализе общая выживаемость проявила тенденцию к зависимости от количества внутримозговых очагов (р=0,08).

После операции на головном мозге у 6 больных было проведено комплексное лечение, включавшее ОВГМ и полихимиотерапию, у одной пациентки проведено радиохирургическое лечение на оставшийся метастаз с последующей полихимиотерапией, у одной начата ПХТ, в последующем запланировано ОВГМ. У 3 больных выявлен продолженный рост в зоне операции, что потребовало проведения повторной операции у 2. У одной больной рецидив в зоне операции наблюдался через 16 мес после комплексного лечения (хирургическое лечение, дополненное сеансом интраоперационной ФДТ, ОВГМ и ПХТ). Однако с учетом массивного экстракраниального прогрессирования от хирургического лечения решено было отказаться.

Частота метастазов РЯ в головном мозге остается довольно низкой, однако с ростом медианы выживаемости этот показатель имеет тенденцию к повышению. На общую выживаемость, согласно данным литературы, оказывают влияние количество очагов в головном мозге, соматический статус, чувствительность опухоли к препаратам платины, степень дифференцировки опухоли, наличие экстракраниальных метастазов, характер лечения, время между выявлением первичного очага и метастазированием, RPA-класс. Хирургическое лечение солитарных и одиночных метастазов в программе комплексного лечения позволяет достичь относительно длительной медианы выживаемости. Методом выбора при экстракраниальной генерализации процесса при небольших внутримозговых очагах без масс-эффекта является СРХГН. Безрецидивная выживаемость при использовании радиохирургии в подобной ситуации составляет 29 мес, при применении ОВГМ — всего 6 [36]. Однако облучение отдельных очагов не обеспечивает контроля над возможными, еще не реализовавшимися, микрометастазами в головном мозге.

Метастатическое поражение головного мозга традиционно считается финальным проявлением заболевания и характеризуется крайне пессимистичным прогнозом. Наш опыт показывает, что проведение комплексного лечения, включающего хирургическое, приводит к длительной выживаемости больных при удовлетворительном качестве жизни.

Конфликт интересов отсутствует.