Перитонеальная диссеминация является одним из наиболее неблагоприятных вариантов прогрессирования и рецидивирования злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На протяжении длительного времени развитие перитонеальной диссеминации рассматривалось как терминальная стадия онкозаболевания с медианой выживаемости 3—6 мес [1]. Основным методом лечения больных с канцероматозом является системная химиотерапия, однако ее эффективность при поражении брюшины ниже, чем при висцеральных метастазах, особенно при таких малочувствительных опухолях, как рак желудка.

Большинство больных раком желудка с канцероматозом брюшины в нашей стране рассматриваются как инкурабельные и не подлежат противоопухолевому лечению, а симптоматические мероприятия сведены к повторному лапароцентезу с целью эвакуации асцитической жидкости. Более чем у 70% таких больных поражение брюшины носит изолированный характер при отсутствии других отдаленных метастазов.

В настоящее время существует несколько потенциально эффективных методов лечения больных раком желудка с изолированным канцероматозом брюшины. Одним из них является комбинированный подход, включающий выполнение циторедуктивной операции в сочетании с сеансом внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (ГИВХ). Внутрибрюшное введение позволяет химиопрепарату воздействовать непосредственно на опухолевые клетки ткани, при этом гематоперитонеальный плазматический барьер ограничивает резорбцию цитостатиков в системный кровоток, что позволяет существенно повысить эффективность препаратов по сравнению с системной химиотерапией и снизить их токсическое системное действие. Следует отметить, что самостоятельное хирургическое лечение диссеминированных поражений брюшины малоэффективно, поскольку во время операции происходит диссеминация и реимплантация опухолевых клеток, а выделяемые в ходе раневого процесса факторы роста способствуют дальнейшему прогрессированию.

Данный метод показал высокую эффективность при таких диссеминированных формах злокачественных опухолей, как псевдомиксома брюшины, рак яичников, колоректальный рак, однако при раке желудка эффективность ГИВХ у больных с уже имеющейся диссеминацией в целом существенно ниже, что обусловлено особенностями течения данного заболевания (частое лимфогенное метастазирование) и отсутствием высокоэффективных цитостатиков [2, 3].

Опубликованные результаты исследований, а также опыт МНИОИ им. П.А. Герцена по использованию внутрибрюшной гипертермической химиотерапии у больных диссеминированным раком желудка, продемонстрировали ограниченную эффективность данного метода при распространенном перитонеальном канцероматозе (Р3, PCI >12), что вынуждает искать новые терапевтически подходы и технологии. Одним из таких инновационных методов является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) (Pressured Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy — PIPAC).

Такой подход был предложен профессором Марком Рэймондом (Marc Reymond) и впервые применен в клинической практике в Германии в 2011 г. Метод использует законы физики и основан на свойствах газов, находящихся под высоким давлением. В исследованиях на животных были показаны преимущества распыления цитостатика в условиях карбоксиперитонеума с точки зрения равномерности распределения препарата и глубины его проникновения в ткань брюшины по сравнению с перитонеальным лаважем. Показано, что повышенное внутрибрюшное давление усиливает захват препарата опухолевыми клетками. В опытах ex vivo с фрагментами пораженной брюшины человека использование карбоперитонеума приводило к более равномерному распределению препарата и к более глубокому проникновению в опухолевые узлы, в сравнении с обычной внутрибрюшной химиотерапией (примерно в 200 раз) [3].

Первый опыт применения ВАХД у больных раком желудка показал обнадеживающие результаты. Было пролечено 24 больных, у которых заболевание прогрессировало на фоне нескольких линий системной химиотерапии. У 25% больных зафиксирован полный морфологический ответ, частичный ответ или стабилизация отмечены у 34%. Поскольку методика предполагает использование низких доз препаратов (цисплатина и доксорубицина), лечение не сопровождалось серьезными побочными эффектами [4].

Первая процедура в России проведена в МНИОИ им. П.А. Герцена в августе 2013 г. в соответствие с разработанным научным протоколом. В настоящей статье представлен опыт первых 30 процедур у 18 больных с диссеминированным раком желудка.

В соответствии с разработанным протоколом больным раком желудка на старте лечения выполняют диагностическую лапароскопию или лапаротомию (если канцероматоз не был заподозрен до операции) с оценкой PCI и морфологической верификацией. На первом этапе проводят 4 курса системной химиотерапии по схеме XELOX. Далее проводят 3 сеанса ВАХД с интервалом 6 нед и 2 курса системной химиотерапии по схеме XELOX между сеансами. В случае прогрессирования процесса на фоне лечения (нарастание PCI, отсутствие лечебного патоморфоза, нарастание специфического асцита, появление множественных экстраабдоминальных очагов) больной выбывает из исследования (рис. 1).

Инструментальное обследование проводили по окончании первых 4 курсов системной химиотерапии и далее перед каждым последующим сеансом ВАХД. Обследование включало ЭГДС, КТ грудной и брюшной полости, онкомаркеры, стандартные лабораторные показатели (ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови).

Процедуру осуществляют посредством лапароскопического доступа. В соответствии с принятой методикой, выполняют пункцию брюшной полости в параумбиликальной зоне с наложением карбоксиперитонеума 12 мм рт.ст. Устанавливают два троакара размером 10 мм (рис. 2).

Проводят тщательную ревизию органов брюшной полости с оценкой индекса перитонеального канцероматоза (PCI) и заполнением специализированной карты, согласно методике, предложенной P. Sugarbaker (рис. 3) [5].

Производят многоточечную биопсию брюшины (не менее 3 зон) с целью верификации канцероматоза и оценки лечебного патоморфоза (при повторных процедурах). Эвакуируют асцитическую жидкость, объем которой регистрируется в карте. Подключают форсунку-распылитель (рис. 4) к инжектору высокого давления и вводят ее в троакар (рис. 5). Проверяют герметичность брюшной полости. Начинают подачу растворов химиопрепаратов: цисплатин в дозе 7,5 мг/м² вводится в растворе NaCl 0,9% общим объемом 150 мл; доксорубицин в дозе 1,5 мг/м² в растворе NaCl 0,9% общим объемом 50 мл. Введение осуществляют со скоростью 30 мл/мин, максимальное давление 200 psi. Процесс введения препаратов контролируют по видеомонитору (рис. 6). В брюшной полости при прохождении через форсунку растворы преобразуются в аэрозоль, находящийся под давлением. Терапевтический пневмоперитонеум поддерживается в течение 30 мин при 37 °C. Процедуру проводят в операционной, оборудованной ламинарной системой вентиляции. По окончании сеанса аэрозоль эвакуируют отсосом в закрытую систему сброса медицинских газов через 2 последовательно установленных микропористых фильтра. Троакары удаляют с ушиванием мест проколов. Дренирование брюшной полости не проводят.

Оценку безопасности проводят на 1-е и 3-и сутки послеоперационного периода посредством физикального осмотра и забора крови для проведения рутинных лабораторных исследований. Эффективность внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением оценивали на основание двух основных критериев — индекса PCI и лечебного патоморфоза по данным повторных биопсий.

В исследование включили 18 пациентов. Среди них было 6 мужчин, 12 женщин. Средний возраст больных составил 54,2 года. У большинства больных (17 человек) был диагностирован первичный рак желудка с перитонеальным канцероматозом, у 1 больного — прогрессирование заболевания после ранее проведенного хирургического лечения. У 14 пациентов канцероматоз был верифицирован при диагностической лапароскопии, у 4 — во время пробной лапаротомии.

На первом этапе больным выполняли диагностическое вмешательство с целью верификации процесса и оценки PCI. В зависимости от распространенности процесса больные были разделены на 3 группы: PCI менее 9 баллов был выявлен у 6 (33,3%) пациентов, от 10 до 20 баллов включительно — у 9 (50%), более 20 — у 3 (16,7%). По морфологической структуре (Lauren) преобладающей формой (17 больных) был диффузный тип рака, кишечный тип опухоли диагностирован у 1 больного. Асцит выявлен у 4 (22%) больных.

На момент проведения статистического анализа выполнено 30 процедур внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением. Один сеанс выполнен у 11 (61,1%) больных, по 2 сеанса — у 2 (11,1%), 3 сеанса — у 5 (27,8%). При этом 4 из 18 больных находятся в процессе лечения. Причиной досрочного прекращения участия в исследовании было прогрессирование опухолевого процесса или ухудшение соматического состояния больных.

В рамках оценки безопасности зарегистрировано 3 случая развития нежелательных явлений. У 2 (11,1%) пациентов зарегистрирована тошнота без позывов на рвоту в течение 2 сут после выполнения ВАХД. У 1 больного произошла ятрогенная перфорация диафрагмы во время взятия биопсии брюшины. Средний срок пребывания в стационаре составил 3 дня.

У 8 пациентов, которым была проведена одна процедура ВАХД и повторная биопсия брюшины, был оценен лечебный патоморфоз. В 2 случаях патоморфоз отсутствовал, на долю частичного и полного ответа пришлось по 3 пациента. Таким образом, морфологический ответ отмечен в 6 из 8 доступных для анализа наблюдений.

Медиана выживаемости составила 10 мес. Годичная выживаемость по методу Каплана—Мейера — 53% (рис. 7). При этом 9 пациентов живы и продолжают участие в исследовании в течение первого года наблюдения.

В рамках первого в России опыта применения ВАХД процедура была выполнена у 18 больных диссеминированным раком желудка. ВАХД была предложена как новый способ доставки химиопрепаратов к опухолевым узлам, расположенным на брюшине. Как известно, существование гематоперитонеального барьера не позволяет добиться адекватной концентрации химиопрепаратов в брюшине при системном их введении. Решением данной проблемы является использование различных вариантов внутрибрюшной химиотерапии. Одним из наиболее эффективных методов лечения перитонеального канцероматоза (ПК) в настоящее время остается интраоперационная внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия [2]. Несмотря на доказанную эффективность при лечении ПК различной этиологии, метод содержит ряд ограничений и недостатков. Так, относительно неглубокое проникновение препаратов при ГИВХ диктует необходимость выполнения максимально полной циторедукции, что обусловливает высокую частоту послеоперационных осложнений и значительное снижение эффективности процедуры в случае массивного поражения брюшины, когда достичь полной циторедукции не удается [6, 7]. В целом именно при раке желудка с распространенным перитонеальным канцероматозом получены наиболее скромные результаты применения ГИВХ.

Инновационный характер ВАХД определяется абсолютно новым способом доставки химиопрепаратов в опухолевую ткань, который позволяет существенно повысить глубину проникновения цитостатиков и их концентрацию в тканях. Это в свою очередь позволяет отказаться от выполнения циторедуктивных вмешательств [6]. Более того, накопленный за рубежом опыт свидетельствует о нецелесообразности сочетания ВАХД и хирургической циторедукции из-за высокой частоты осложнений. Для выполнения процедуры применяют низкие дозы препаратов, составляющие ¹/10 от таковой, используемой при ГИВХ, что определяется меньшим объемом вводимого раствора (200 мл). Однако за счет повышенного внутрибрюшного давления и равномерного распределения аэрозоля удается добиться в 2—10 раз более высокой концентрации препаратов в ткани без повышения системной дозы [8]. В соответствии с данными литературы, повышение внутрибрюшного давления приводит к существенной интенсификации процесса проникновения препарата в опухолевые клетки [8—11]. В рамках доклинического исследования после выполнения ВАХД была зарегистрирована не только высокая концентрация препаратов в опухолевых узлах на брюшине, но и следовые его количества в ядрах клеток, расположенных глубоко в клетчатке забрюшинного пространства [12]. Помимо этого, столь существенное накопление препарата в тканях может быть обусловлено более высокой его концентрацией в аэрозоле. Объем раствора-носителя при выполнении ВАХД примерно в 20 раз ниже такового при ГИВХ, что подразумевает более высокую концентрацию препарата [13].

На момент публикации выполнено 29 процедур внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением у 18 больных диссеминированным раком желудка. Благодаря хорошей переносимости у 7 из них было выполнено 2 и более сеанса, у 4 больных лечение продолжается на данный момент. Все случаи досрочного прекращения участия в исследовании были обусловлены прогрессированием процесса или резким ухудшением соматического состояния пациентов, не связанным с проведением процедуры. У 8 пациентов по данным контрольной диагностической лапароскопии с многоточечной биопсией выполнена оценка лекарственного патоморфоза. При этом полный и частичный ответы были зарегистрированы у 6 пациентов и лишь у двоих патоморфоз выявлен не был. Число включенных случаев пока недостаточно для проведения полноценного статистического анализа, однако позволяет однозначно высказаться о наличии объективного эффекта со стороны канцероматоза брюшины у большинства больных.

В соответствии с протоколом клинического исследования проводится мониторинг состояния больных как на этапе лечения, так и после его завершения или досрочного прекращения участия в исследовании. Сроки наблюдения варьируют от 1 до 18 мес. Медиана выживаемости в группе составила 10 мес, средняя выживаемость больных раком желудка с распространенным канцероматозом — 3—6 мес [2].

Случаи возникновения тошноты в раннем послеоперационном периоде могут быть обусловлены как системным действием препаратов платины, так и возможной реакцией на общую анестезию. В обоих случаях было назначено симптоматическое лечение с положительным эффектом, что не привело к увеличению сроков пребывания в стационаре.

У одного больного произошла ятрогенная перфорация диафрагмы во время взятия биопсии брюшины, что привело к развитию пневмоторакса. Пациенту была выполнена пункция и дренирование плевральной полости, что в итоге привело к незначительному удлинению срока пребывания в стационаре. Ятрогенная перфорация диафрагмы является редким осложнением при лапароскопической биопсии брюшины и не имеет прямой связи с исследуемой методикой. В целом ВАХД демонстрирует удовлетворительный профиль безопасности, что позволяет проводить ее даже ослабленным, соматически отягощенным больным.

ВАХД выполняют в закрытом варианте. До начала процедуры проводят тщательную проверку герметичности системы. Химиопрепараты доставляют в операционную в готовых герметичных емкостях. Заполнение рабочих шприцев инжектора производят через одноразовые магистрали, что также исключает возможность утечки препарата. После распыления аэрозоля в брюшной полости герметичность контура сохраняется на протяжении всего периода экспозиции, после чего газ из брюшной полости с остатками аэрозоля удаляют в центральную систему вакуума через два последовательно соединенных микропористых фильтра [14]. Процедуру выполняют только в операционной, снабженной ламинарной системой вентиляции.

Особенностью применения ВАХД в Германии являлось использование метода в качестве третьей линии терапии у больных, прогрессирующих на фоне нескольких линий системной химиотерапии. Напротив, разработанный нами протокол предполагает использование ВАХД в сочетании с системной химиотерапией в качестве первой линии у больных раком желудка с распространенным перитонеальным канцероматозом, что реализовано впервые.

Полученные нами предварительные результаты свидетельствую о перспективности ВАХД в качестве метода паллиативного лечения больных с перитонеальным канцероматозом, которым невозможно выполнить полную циторедукцию с ГИВХ. Методика ВАХД находится в стадии разработки; необходим дальнейший научный поиск в плане усовершенствования технических характеристик системы распыления, увеличения доз химиопрепаратов и их рациональных сочетаний.

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) является простым, малоинвазивным и безопасным методом паллиативного лечения больных с распространенным канцероматозом при раке желудка. Медиана выживаемости больных составила 10 мес, годичная выживаемость — 53%, что превышает аналогичные показатели при проведении системной химиотерапии (по данным литературы). Низкие дозы используемых препаратов (10% от обычных для внутрибрюшного введения) предоставляют возможность для дальнейшей интенсификации терапевтического протокола путем эскалации доз и использования других цитостатиков.

Участие авторов:

Дизайн и концепция исследования: В.М.Х., А.Б.Р.

Сбор и обработка материала: Л.В.Б., В.В.Ч., И.В.К., А.В.Ч., Л.В.К., А.Б.У.

Статистическая обработка: П.А.Т., Д.Д.С.

Написание текста: В.М.Х., А.В.И.

Редактирование: А.Б.Р., Л.В.Б.

Конфликт интересов отсутствует.