Колоректальный рак (КРР) по-прежнему занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всех странах мира. В 2017 г. в России выявлен 61 921 новый случай возникновения КРР. Распространенность заболевания увеличилась с 234,5 случая в 2015 г. до 275,8 случая в 2017 г. на 100 000 населения [1, 2]. У 27,2 и 22,5% больных раком ободочной и прямой кишки соответственно на момент постановки диагноза уже диагностируются отдаленные метастазы; 25,8 и 22,5% пациентов указанных локализаций умирают в 1-й год после постановки диагноза [1, 2]. Высокая частота встречаемости отдаленных метастазов при КРР с учетом неуклонного роста заболеваемости определяет актуальность лекарственного лечения и совершенствование существующих лечебных походов.
На сегодняшний день для проведения лекарственной терапии метастатического КРР в зависимости от поставленных целей и ECOG- статуса пациента применяются цитостатики как в монорежиме, так и в виде дуплетных и триплетных комбинаций в сочетании/без с биологическими препаратами [3, 4]. Когда основная задача проводимого лечения — необходимость осуществления контроля над болезнью, обосновано использование монотерапии или сочетание химиопрепарата с моноклональным антителом [5]. КРР можно отнести к одному из немногих злокачественных новообразований, при которых внедрение молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов позволило существенным образом расширить возможности медикаментозного лечения и повысить его эффективность. Первым таргетным препаратом, показавшим свою эффективность в терапии метастатического КРР, явился блокатор VEGF бевацизумаб. В ходе последующих исследований было показано, что в случае развития прогрессирования заболевания происходит увеличение и других факторов роста, участвующих в ангиогенезе: PDGF (тромбоцитарный фактор роста), PGF (плацентарный фактор роста), bFGF (фактор роста фибробластов), HGF (фактор роста гепатоцитов) [6]. Понимание механизмов опухолевого роста диктует необходимость использования препаратов более широкого спектра действия. В качестве агента, блокирующего различные пути внутриклеточной передачи сигнала, напрямую через механизм онкогенеза и опосредованно через микроокружение опухоли и механизмы неоангиогенеза был разработан препарат регорафениб [7].
Эффективность регорафениба — первого ингибитора тирозинкиназ, показавшего свою эффективность при распространенном КРР, была подтверждена в рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях III фазы CORRECT и CONCUR, проведенных в европейской и азиаткой популяциях соответственно. Авторами на достаточно репрезентативном материале (n=760 и n=204) показано преимущество назначения данного препарата по сравнению с плацебо независимо от мутационного статуса опухоли, количества курсов предшествующей терапии, в том числе антиангиогенной (медиана ОВ 6,4 мес против 5,0 мес; снижение риска смерти на 23% и медиана ОВ 8,8 мес против 6,3 мес; снижение риска смерти на 45%) [8, 9]. Результаты этих исследований легли в основу регистрации регорафениба FDA и EMA в 2012—2013 гг. для лечения больных, у которых заболевание прогрессировало при использовании стандартных режимов химиотерапии в комбинации/без с анти-EGFR или анти-VEGF антителами. Появилась возможность применить еще одну линию лекарственной терапии, что, безусловно, позволило улучшить онкологические результаты лечения пациентов [10].
Опыт использования регорафениба на территории РФ достаточно скромный. Длительность объективного эффекта при лечении обычно колеблется от 3 до 6—8 мес [11].
Мы располагаем клиническим наблюдением длительного ответа, регистрируемого при терапии этим препаратом, позволившего пациентке на протяжении 1,5 года продолжать свою профессиональную деятельность, сохраняя качество жизни на приемлемом уровне. Приводим это наблюдение.
Пациентка Л., 57 лет, считает себя больной с августа 2013 г., когда по поводу рака нисходящего отдела ободочной кишки II стадии, pT3N0M0, в ЦКБ Управления делами Президента Р.Ф. (Москва) выполнено оперативное вмешательство в объеме левосторонней гемиколэктомии (08.08.13). При плановом морфологическом исследовании дагностирована умеренно-дифференцированная аденокарцинома кишечного типа без выхода на серозу и метастазов в 16 удаленных лимфатических узлах. Пациентка оставлена под строгое динамическое наблюдение, в ноябре 2014 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде единичных метастазов в правой доле печени. По данным молекулярно-генетического исследования определена мутация в гене KRAS. Для дальнейшего лечения больная обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена. В институте с ноября 2013 г. по июнь 2014 г. проведено комбинированное лечение, включающее правостороннюю гемигепатэктомию (22.02.14) на фоне периоперационной лекарственной терапии по схеме FOLFOX6±бевацизумаб. При контрольном обследовании в декабре 2014 г. выявлены единичные метастазы в правой доле печени, по поводу чего вновь проведено комбинированное лечение в объеме РЧТА (22.01.15) с последующей ПХТ по схеме XELOX (8 курсов). В последующем на протяжении 11 мес больная находилась под динамическим наблюдением. При очередной компьютерной томографии, выполненной в июне 2016 г., выявлено вторичное поражение мягких тканей передней грудной стенки справа в проекции боковых отрезков IX—X ребер. По данным цитологического исследования пунктата выявлен метастаз умеренно-дифференцированной аденокарциномы кишечного типа. Пациентке предложено хирургическое лечение. 29.06.16 произведена резекция грудной стенки с фрагментами переднебоковых отрезков IX—X ребер с пластикой проленовой сеткой. Спустя 5 мес, в декабре 2016 г., при плановом динамическом обследовании в МНИОИ им. П.А. Герцена диагностированы множественные очаговые новообразования в легких размером до 12 мм. Тактика дальнейшего лечения пациентки обсуждена на межотделенческом консилиуме. С целью морфологический верификации новообразований рекомендована диагностическая операция. 25.01.17 выполнена торакоскопическая атипичная резекция нижней доли левого легкого. По результатам планового морфологического исследования в ткани легкого выявлен метастаз умеренно-дифференцированной аденокарциномы кишечного типа. Принимая во внимание распространенность опухолевого процесса, объем ранее проведенного лечения, данные молекулярно-генетического исследования, нежелание самой пациентки получать лечебный режим, включающий длительные суточные инфузии цитостатиков, рекомендовано проведение лекарственной терапии регорафенибом в суточной дозе 160 мг per os с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла. В течение 15 мес (с 14.02.17 по 09.05.18) пациентка получила 16 курсов лечения. Единственными проявлениями токсических реакций были явления ладонно-подошвенного синдрома II степени, не потребовавшие отмены или редукции дозы препарата. По данным контрольных обследований, проводимых каждые 3 мес, была отмечена стойкая стабилизация процесса (см. рисунок). 
Наш клинический опыт, так же как и результаты многоцентровых клинических исследований, свидетельствует, что регорафениб представляет собой важную терапевтическую опцию в лечении больных метастатическим КРР, резистентных к другим видам противоопухолевой терапии. Использование препарата, обладающего умеренными проявлениями токсичности, позволит добиваться многомесячного контроля над заболеванием, существенно не нарушая привычный образ жизни пациента. Регорафениб может эффективно использоваться в более ранних линиях, резервируя высокоэффективные лечебные опции для последующей терапии при прогрессии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Пайчадзе А.А. — https://orcid.org/0000-0001-7912-8055, e-mail: paiann@mail.ru;
Болотина Л.В. — https://orcid.org/0000-0003-4879-2687;
Устинова Т.В. — https://orcid.org/ 0000-0002-2061-0522;
Корниецкая А.Л. — https://orcid.org//0000-0003-0092-0459;
Карпенко Е.Ю. — e-mail:karpenko.elena@inbox.ru;
Королева Л.А.— e-mail:lukoroleva@yandex.ru;
Феденко А.А. — https://orcid.org/0000-0353-4472-5600;
Каприн А.Д. — https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Автор, ответственный за переписку: Пайчадзе Анна Александровна – e-mail: paiann@mail.ru
Пайчадзе А.А., Болотина Л.В., Устинова Т.В., Корниецкая А.Л., Карпенко Е.Ю., Королева Л.А., Феденко А.А., Каприн А.Д. Наблюдение высокой эффективности терапии метастатического колоректального рака. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(5):366-369. https://doi.org/10.17116/onkolog20198051366