Заболеваемость опухолями органов головы и шеи занимает 7-е место в мире среди всех злокачественных новообразований. Так, по данным GLOBOCAN, в 2021 г. выявлено более 650 тыс. новых случаев заболевания. При этом, согласно расчетам зарубежных исследователей, к 2030 г. прогнозируется увеличение заболеваемости еще на 30% [1, 2]. В последние десятилетия отмечается устойчивый рост заболеваемости орофарингеальным раком, причем преимущественно за счет ВПЧ-ассоциированных форм [3, 4]. По данным отечественного регистра, в 2021 г. в России было зарегистрировано более 5 тыс. случаев злокачественных новообразований ротоглотки, при этом среднегодовой темп прироста ВПЧ-ассоциированных форм составил более 3% [5].

Основным методом лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки является химиолучевая терапия (ХЛТ) [6—8]. Тем не менее проблема лечения больных с неполным ответом опухоли на консервативное лечение по-прежнему актуальна. Ряд специалистов отмечают меньшую чувствительность к лучевой терапии регионарных метастазов по сравнению с первичной опухолью. Так, по данным J.M. Clark и соавт. [9], полная регрессия первичной опухоли после ХЛТ составляет порядка 80%, тогда как регионарных метастазов — лишь немногим более 40%. Основным методом лечения больных с остаточной первичной опухолью и/или регионарными метастазами рака ротоглотки является спасительная хирургия [7, 8].

Согласно современным рекомендациям АОР, ASCO, NCCN, решение о выполнении лимфаденэктомии на шее после радикального курса ХЛТ следует принимать с учетом данных ПЭТ-КТ. Однако в целом ряде исследований [10, 11] была отмечена низкая чувствительность этого метода при оценке противоопухолевого ответа после ХЛТ. Остается дискутабельным вопрос о сроках выполнения ПЭТ-КТ, его чувствительности и специфичности, а также об интерпретации полученных результатов. В настоящее время нет единого подхода в решении вопроса о необходимости выполнения плановой лимфаденэктомии на шее пациентам с местнораспространенным раком ротоглотки после радикального курса ХЛТ с полным либо частичным клиническим ответом (RECIST). Так, по данным зарубежных и отечественных публикаций [12—15], частота лечебного патоморфоза IV степени в удаленных лимфатических узлах шеи после облучения варьирует от 40 до 80%.

С другой стороны, важно подчеркнуть совсем небезобидный характер вмешательств на лимфоколлекторах шеи. Так, возможными осложнениями хирургического лечения на шее являются нарушение лимфотока с развитием лимфореи либо, наоборот, лимфостаза, часто встречается нарушение функции мышц плечевого пояса с невозможностью отведения руки (до 60% случаев) [16—20]. При этом мы не встретили работ, адресно посвященных сравнительной оценке качества жизни больных после лимфаденэктомии по завершении ХЛТ и избежавших подобных операций после облучения. Таким образом, решение вопроса о выполнении лимфаденэктомии на шее после ХЛТ должно быть направлено не только на улучшение результатов лечения, но и на сохранение качества жизни больных.

Исследование посвящено оптимизации тактики ведения пациентов с исходным метастатическим поражением лимфатических узлов шеи, получающих на первом этапе химиолучевое лечение по радикальной программе. Работа предусматривала сравнительную оценку результатов лечения больных раком ротоглотки с лимфаденэктомией на шее после ХЛТ и без плановой операции. Особый акцент был сделан на выявление потенциальных предикторов регионарного рецидива, а также сравнительную оценку качества жизни пациентов после ХЛТ и лимфаденэктомии и больных, избежавших операции на лимфоколлекторах шеи.

Цель исследования — улучшить результаты лечения и качество жизни больных местнораспространенным раком ротоглотки (Т1-4N1-3M0) за счет индивидуального подхода к определению показаний лифаденэктомии на шее после радикального курса химиолучевой терапии.

Материал и методы

В основу исследования положены результаты лечения 120 пациентов с плоскоклеточным местнораспространенным раком ротоглотки, получавших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена с 2015 по 2022 г. Работа представляла собой нерандомизированное контролируемое исследование с набором в две группы (рис. 1):

Рис. 1. Дизайн исследования.

— 1-я группа (ретроспективная): с 2015 по 2018 г. у 70 пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком ротоглотки (сТ1-4N1-3M0) была проведена ХЛТ по радикальной программе. На втором этапе в рамках комбинированного лечения вне зависимости от противоопухолевого ответа всем больным выполнена лимфаденэктомия на шее.

— 2-я группа (проспективная): с 2019 по 2022 г. у 50 пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком ротоглотки (сТ1-4N1-3M0) была проведена ХЛТ по радикальной программе. Лимфаденэктомия на шее выполнялась только в случае цитологического подтверждения остаточной опухоли в лимфатических узлах.

Сроки наблюдения составили от 7 до 160 мес (медиана наблюдения 48,9±37 мес). Медиана наблюдения в проспективной группе была 22±7 мес, в ретроспективной группе — 70±35 мес.

Группы были сопоставимы по характеристикам пациентов (полу, возрасту, соматическому состоянию по шкале Карновского и др.). Отдельно следует отметить вредные привычки, в первую очередь долю больных со стажем курения, которая также статистически достоверно не отличалась в ретроспективной (45,7%) и проспективной группах (42%) (p=0,433).

С целью адекватной оценки сбалансированности двух групп по распространенности опухолевого процесса применялась 7-я версия TNM. В обеих группах преобладали опухоли IV стадии (77,2 и 78% соответственно), суммарная доля которых составила 93 (77,5%) случая. В ретроспективной группе распространенность опухолевого процесса более 4 см (T3) была зарегистрирована у 29 (41,4%) пациентов, массивное поражение окружающих структур (T4) — у 15 (21,4%) больных. В проспективной группе распространенность опухолевого процесса более 4 см (T3) диагностирована у 19 (38%) пациентов, массивное поражение окружающих структур (T4) — у 4 (8%) больных. Согласно дизайну исследования, все пациенты были с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи. N1-распространение имелось в 13 (18,5%) случаях в ретроспективной группе и 11 (22%) в проспективной, N2 — в 49 (70%) случаях в ретроспективной группе и 33 (66%) в проспективной, N3 — в 8 (11,4%) случаях в ретроспективной группе и 6 (12%) в проспективной.

Таким образом, согласно представленным выше данным, распределение относительно стадии заболевания и распространенности опухолевого процесса было равнозначным в обеих группах (p=0,509).

По локализации первичной опухоли больные были распределены следующим образом: опухолевый процесс локализован в небной миндалине у 40%, в корне языка у 12,5%, в стенке ротоглотки у 6,6%, при этом носил распространенный характер с поражением двух и более структур ротоглотки у 30,8% соответственно. Распространение опухолевого процесса на другие органы (полость рта, надгортанник, гортаноглотку) отмечено в 10% случаев. По данному критерию группы также являются сравнимыми (p=0,536).

Двустороннее поражение лимфатических узлов шеи отмечено у 6 (8,5%) больных в ретроспективной группе и у 4 (8%) в проспективной.

В проспективной группе всем больным иммуногистохимическим методом определялась экспрессия белка p16 в опухоли, при этом p16-позитивный подтип определялся у 36 (72%) больных, тогда как p16-негативный подтип — у 14 (28%) больных.

Все больные получали химиолучевое лечение до радикальных доз с (22,5%) или без (77,5%) предшествующей индукционной химиотерапией (ИХТ). В ретроспективной группе ИХТ+ХЛТ проведена у 6 (8,5%) больных, самостоятельная ХЛТ — у 64 (91,4%). В проспективной группе ИХТ+ХЛТ проведена у 21 (42%) больного, самостоятельная ХЛТ— у 29 (58%). В ретроспективной группе у 6 (8,5%) больных на первом этапе проведено 3 курса ИХТ по схеме TPF. В проспективной группе у 12 (52%) больных из 21 в рамках внутреннего протокола проведена ИХТ по схеме TP, у остальных 11 (48%) больных проведено 3 стандартных курса ИХТ по схеме TPF.

Всем пациентам выполнена ХЛТ в рекомендованных объемах до радикальных доз согласно существующим на время проведения исследования стандартам лечения и клиническим рекомендациям АОР.

В ретроспективной группе вне зависимости от противоопухолевого ответа произведена лимфаденэктомия на шее. Число удаленных лимфатических узлов составило 25±13,7. В проспективной группе лимфаденэктомию проводили только в случае выявления остаточной опухоли в регионарных лимфатических узлах после морфологического подтверждения. Больным в проспективной группе с полным ответом (RECIST), а также частичным ответом (RECIST), но отрицательной цитологией в остаточных лимфатических узлах проводили ПЭТ-КТ через 1 мес (через 3 мес после завершения ХЛТ). В случае SUV <2 пациенты оставались под динамическим наблюдением. В итоге лишь у 5 (10%) из 50 пациентов на втором этапе в рамках комбинированного лечения была выполнена шейная лимфаденэктомия. Число удаленных лимфатических узлов составило 24±5.

Результаты

В ретроспективной группе у всех больных отмечен полный ответ первичной опухоли. По лимфатическим узлам шеи полный ответ отмечен у 24 (34,2%) больных, частичный — у 33 (47,1%), стабилизация процесса — у 10 (14,2%), прогрессирование — у 3 (4,2%) больных.

Вне зависимости от противоопухолевого ответа всем больным на втором этапе выполнена лимфаденэктомия на шее. Из 70 больных у 46 (65,7%) отмечен лечебный патомороз IV степени, у 16 (22,8%) — III степени, у 7 (11,4%) — II степени, у 1 (1,4%) — I степени.

Необходимо отметить значимое расхождение в оценке степени резорбции регионарных метастазов по данным инструментального обследования и морфологического заключения. Из 46 больных ретроспективной группы с лечебным патоморфозом IV степени только у 24 (51%) был до операции клинико-рентгенологически зафиксирован полный ответ метастатических очагов на шее.

В проспективной группе у всех больных после ХЛТ был отмечен полный ответ первичной опухоли. По лимфатическим узлам шеи полный ответ отмечен у 18 (36%) больных, частичный ответ — у 30 (60%), стабилизация процесса — у 1 (2%), прогрессирование — у 1 (2%) больного.

Больным с полным ответом (RECIST) через 1 мес (через 3 мес после завершения ХЛТ) проводили ПЭТ-КТ (21, или 42%).

Больным с частичным ответом, стабилизацией, прогрессированием была выполнена пункция остаточных лимфатических узлов (29, или 58%). Из 29 больных у 5 (17,2%) цитологически подтверждена опухоль в остаточных лимфатических узлах на шее. Из них у 1 больной выявлено отдаленное метастазирование в легкие, в связи чем пациентке назначена вторая линия химиотерапии. У 4 больных выполнена односторонняя модифицированная лимфаденэктомия на шее. У 1 больного отмечен лечебный патоморфоз III степени, у 3 — II степени. У остальных 24 больных не была верифицирована опухоль в остаточных лимфатических узлах, в связи с чем этой группе больных выполняли ПЭТ-КТ через 1 мес (через 3 мес после завершения ХЛТ) (рис. 2).

Результаты оценки качества жизни больных по опросникам EORTC

Рис. 2. Результаты лечения пациентов в проспективной группе.

В итоге в нашем исследовании ПЭТ-КТ через 3 мес после ХЛТ было проведено у 38 больных с плоскоклеточным раком ротоглотки (7 пациентам не смогли выполнить рекомендованное исследование по немедицинским причинам): из них у 17 (47,3%) больных отмечено повышение SUV в диапазоне от 2 до 5,2. У 9 (23,6%) больных в области первичного очага, у 2 (5,2%) в области первичного очага и лимфатических узлах шеи, у 6 (15,7%) больных изолированно в лимфатических узлах шеи. Ни у одного больного морфологически не была подтверждена остаточная опухоль в лимфатических узлах и ротоглотке. Таким образом, ни у одного больного не потребовалось выполнение лимфаденэктомии на шее.

При анализе отдаленных результатов лечения в ретроспективной группе общая 2-летняя выживаемость составила 88,6 против 92% в проспективной группе (p=0,918). В ретроспективной группе 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 80 против 78% в проспективной группе (p=0,613). По результатам анализа отдаленных онкологических результатов, а именно 2-годичной безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), мы не выявили статистически значимых различий между ретроспективной и проспективной группами (p=0,653) (рис. 3).

Рис. 3. Отдаленные результаты лечения, кривые Каплана—Мейера.

а — 2-летняя общая выживаемость; б — 2-летняя безрецидивная выживаемость.

Всего в исследовании из 120 больных местный рецидив выявлен у 24 (20%), из них: в области первичного очага у 4 (3,3%), регионарных лимфоколлекторов — у 17 (14,1%), у 4 (3,3%) как в области первичного очага, так и в области регионарных лимфоколлекторов. В ретроспективной группе местный рецидив выявлен у 14 (20%) больных, в проспективной — у 11 (22%).

Максимальный срок наблюдения за пациентами в проспективной группе составил 41 мес. Расчетные сроки 3-летней общей выживаемости согласно формуле Каплана—Майера составляют 90%. Расчетные сроки 3-летней безрецидивной выживаемости согласно формуле Каплана—Мейера составляют 78%.

Предикторами высокого риска регионарного рецидива являются: отсутствие экспрессии белка p16 в опухоли ротоглотки (p=0,04), стаж курения более 5 пачка/лет (p=0,03), объем регионарного поражения более 20 см³, распространение первичной опухоли в полость рта и переход на гортаноглотку (p=0,04). Также выделены патоморфологические предикторы высокого риска регионарного рецидива после комбинированного лечения в объеме ХЛТ с последующей лимфаденэктомией: число удаленных лимфатических узлов менее 20 (p=0,04), лечебный патомофроз I—III степени (p=0,01), экстракапсулярное распространение (pENE) (p=0,03).

Такие клинические факторы, как пол, возраст, стадия онкологического процесса, число пораженных лимфатических узлов, переход за среднюю линию, зоны некроза в лимфатических узлах шеи, степень дифференцировки опухоли, слияние узлов в конгломерат не были статистически значимыми в оценке взаимосвязи с регионарным рецидивом (p>0,09).

В исследовании мы изучили отдельно качество жизни больных после реализации радикального курса ХЛТ и хирургического лечения согласно результатам опросников EORTC. Получили статистически значимые различия качества жизни больных (p<0,01) по таким параметрам, как социальное функционирование, эмоциональное функционирование, физическая функциональность, общее состояние здоровья.

Также согласно опроснику EORTC QLQ H&N35 мы получили статистически значимо худшие показатели качества жизни в группе лимфаденэктомии по разделу «затруднение при социальных контактах» и «ощущение себя больным» (p<0,01). При этом мы не получили статистически значимых различий (p>0,05) в оценке таких параметров, как общее состояние здоровья, ролевое функционирование, когнитивная функция, усталость.

Обсуждение

Полученные высокие показатели выживаемости пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки также коррелируют с зарубежными данными. Сводные показатели общей и безрецидивной выживаемости больных раком ротоглотки через 2 и 4 года составили 90 и 80% и 79,2 и 74,2% соответственно.

Тем не менее анализ мировой литературы показал неоднозначность в вопросе оценки резорбции регионарных метастазов после ХЛТ и показаний к выполнению лимфаденэктомии на шее.

Согласно международным стандартам (NCCN, ASCO), ПЭТ-КТ является основным диагностическим методом в оценке противоопухолевого ответа после ХЛТ при плоскоклеточных опухолях головы и шеи. Однако, как показывает зарубежный, а также наш опыт, несмотря на высокую специфичность метода, ПЭТ-КТ обладает низкой чувствительностью и не может являться единственным методом в оценке резорбции опухоли в лимфатических узлах шеи.

Стоит отметить значимое расхождение в оценке степени резорбции опухоли регионарных лимфатических узлов по данным МРТ, УЗИ и морфологического заключения. Из 46 больных ретроспективной группы с лечебным патоморфозом IV степени только у 24 (51%) клинически была зафиксирована полная резорбция опухоли.

Клинико-инструментальное описание опухолевого массива в нашем исследовании было связано с восприятием в качестве опухоли отечно-воспалительных изменений в нормальной ткани, а также неполной резорбцией опухолевого массива на момент обследования.

В нашем исследовании при принятии решения вопроса о лимфаденэктомии у больных после ХЛТ основывались на цитологическом подтверждении опухоли в остаточных лимфатических узлах шеи. Из 5 оперированных больных ни у 1 не был достигнут лечебный патоморфоз IV степени.

Таким образом, выполнение лимфаденэктомии на основании цитологического подтверждения опухоли в остаточных лимфатических узлах является оправданным.

Учет особенностей характеристик опухоли, клинических параметров и параметров лечения у каждого больного позволил адекватно оценить результаты лечения с и без лимфаденэктомии, а также исследовать информативность потенциальных предикторов эффективности ЛТ и ХЛТ.

Предикторами высокого риска регионарного рецидива являются: отсутствие экспрессии белка p16 в опухоли ротоглотки (p=0,04), стаж курения более 5 пачка/лет (p=0,03), объем регионарного поражения более 20 см³, распространение первичной опухоли в полость рта и переход на гортаноглотку (p=0,04).

Согласно зарубежным данным, число пораженных лимфатических узлов может являться предиктором регионарного рецидива, однако, по нашим данным, этот параметр не был статистически значимым. При этом мы получили статистически значимую корреляцию между объемом поражения регионарных лимфоколлекторов более 20 см³ и регионарным рецидивом.

Таким образом, обязательное выполнение лимфаденэктомии на шее после ХЛТ не дает достоверного приоритета в показателях выживаемости больных раком ротоглотки. Выполнение лимфаденэктомии на основании клинико-инструментальной картины в сочетании с морфологическим подтверждением остаточной опухоли в лимфатических узлах является наиболее оправданным.

Заключение

Анализ полученных данных химиолучевого лечения больных с регионарными метастазами рака ротоглотки позволил выделить следующие предикторы регионарного рецидива: отсутствие экспрессии белка p16 в опухоли ротоглотки (p=0,04), стаж курения более 5 пачка/лет (p=0,03), объем регионарного поражения более 20 см³, распространение первичной опухоли в полость рта и переход на гортаноглотку (p=0,04). В дальнейшем эти предикторы могут быть использованы при составлении персонализированного плана лечения пациентов раком ротоглотки с регионарными метастазами после химиолучевой терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.М. Лемешко, А.Р. Геворков, А.В. Боко, А.П. Поляков

Сбор и обработка материала — А.М. Лемешко, А.Р. Геворков

Статистическая обработка — А.М. Лемешко, А.Р. Геворков

Написание текста — А.М. Лемешко, А.Р. Геворков, А.В. Боко, А.П. Поляков, И.В. Новикова

Редактирование — А.В. Боко, А.П. Поляков, И.В. Новикова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.