Лечение локализованных форм рака легкого на сегодняшний день осуществляется в основном хирургическим методом, с которым связан риск серьезных осложнений вплоть до летального исхода, возможных на любом из этапов операции и раннего послеоперационного периода [1]. Наряду с операционным риском, обусловленным техническими сложностями выполнения торакальных вмешательств в непосредственной близости от магистральных сосудисто-нервных пучков и сердечной мышцы, порой, даже вовлеченных в патологический процесс, важным фактором индивидуального прогноза для пациентов является анестезиологический риск. Вероятность осложнений возрастает из-за сопутствующих функциональных расстройств и связанных с основным онкологическим процессом состояний, таких как нарушение гемостаза, водно-электролитный дисбаланс, нутритивная недостаточность и др.

В связи с достижениями противоопухолевого лечения в последние годы существенно увеличилась продолжительность жизни онкологических больных и возросло число больных с несколькими хроническими заболеваниями, что является серьезной проблемой современной онкохирургии и делает поиск путей предотвращения периоперационных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) все более сложным и актуальным. Одними из наиболее жизнеугрожающих осложнений периоперационного периода у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) являются инфаркт миокарда (ИМ) и нарушения ритма сердца (НРС). В ранние сроки после операции диагностика ИМ затрудняется отсутствием характерных жалоб и клинических симптомов из-за продолжающегося действия препаратов для анестезии и анальгетиков [2]. В торакальной хирургии ситуация осложняется тем, что боль за грудиной, в области торакотомной или торакоскопической раны может ошибочно трактоваться как послеоперационная либо как дискомфорт от стояния торакальных дренажей. Поэтому для оценки периоперационных ССО все большее число международных медицинских сообществ рекомендует дополнительное использование лабораторных биомаркеров. Наиболее широко, в том числе в некардиальной хирургии, применяется предсердный натрийуретический пептид (BNP) и его конечная цепь (NT-pro-BNP) [3, 4].

С целью профилактики ССО на этапах анестезии и операции все чаще используются адъювантные препараты, позволяющие снизить напряжение сердечно-сосудистой системы, связанное с воздействием стресса, травмы, возможных нарушений гемодинамики и гомеостаза [5]. В литературе последних лет широко обсуждается кардиопротективная способность фосфокреатина, являющегося важным энергетическим субстратом для мышечной работы, и местного анестетика и антиаритмика лидокаина.

В исследовании у пациентов с сердечной недостаточностью использование экзогенного фосфокреатина приводило к улучшению качества жизни и толерантности к физическим нагрузкам, а также к снижению уровня NT-pro-BNP и улучшению фракции выброса левого желудочка [6]. В эксперименте на животных показано, что применение фосфокреатина может защищать сердечную мышцу от ишемии—реперфузии [7], способствуя стабилизации клеточной мембраны [8], а также снижает уровень маркеров повреждения сердечной мышцы — МВ-фракции креатинкиназы и высокочувствительного тропонина I [9]. В ходе метаанализа G. Landoni и соавт. [10] выявили способность экзогенного фосфокреатина повысить глобальную сократимость сердечной мышцы, уменьшить потребность в инотропной поддержке и его антиаритмический эффект. Также с действием фосфокреатина связывают увеличение частоты спонтанного восстановления работы сердца после операций с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК). Существуют данные о снижении при применении фосфокреатина риска развития несостоятельности кишечных анастомозов у пожилых пациентов, оперированных по поводу рака прямой кишки [11]. Все вышеперечисленное позволяет предположить перспективность использования препарата как адъювантного кардиопротектора при анестезии у больных раком легкого с сопутствующими ССЗ [12].

Применение в качестве кардиопротектора лидокаина находит свое отражение в данных литературы лишь в области кардиохирургии. В работе F. King и соавт. [13] отмечено, что внутривенный болюс лидокаина с последующей инфузией во время операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) с применением АИК снижает частоту желудочковых аритмий (33% против 67% в группе контроля; p<0,05). Исследование M. Sunamori и соавт. [14] оказало, что внутривенная инфузия лидокаина во время АКШ с использованием бедренной вены и АИК приводит к значительному снижению МВ-фракции креатинкиназы (CK-MB) в сравнении с группой контроля (p<0,05). Согласно другому исследованию, использование лидокаина с кардиопротективной целью у пациентов, которым выполнялись некардиальные вмешательства, приводило к значимому снижению числа желудочковых аритмий и достоверному снижению уровня тропонина I и NT-pro-BNP [15]. Приведенные аспекты позволяют предположить, что лидокаин может улучшить результаты хирургического лечения онкоторакальных больных с сопутствующими ССЗ при включении его в схему анестезии.

Таким образом, целью настоящего исследования является на основании динамики уровня кардиального биомаркера NT-pro-BNP оценить кардиопротективные свойства фосфокреатина и лидокаина, включенных в схему общей анестезии пациентов с сопутствующими ССЗ при выполнении им хирургических вмешательств по поводу немелкоклеточного рака легкого.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе МНИОИ им. П.А. Герцена с 2020 по 2023 г. среди пациентов онкоторакального профиля, оперированных по поводу первичного немелкоклеточного рака легкого. Проведение исследования одобрено независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена на заседании №632 от 05.02.21.

Критериями включения в исследование помимо информированного добровольного согласия пациента, возраста старше 18 лет, являлись планируемый объем вмешательства сегментэктомия и более (лоб-, билоб-, пневмонэктомия), а также наличие сопутствующих ССЗ в виде ишемической болезни сердца (ИБС), гипертонической болезни (ГБ) II и более стадии, 2-й и более степени, риск ССО 2 или выше и одного из следующих состояний в анамнезе: перенесенный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (ТИА), перенесенные операции на коронарных сосудах (стентирование или аорто- либо маммарно-коронарное шунтирование), нарушения ритма сердца по типу пароксизмальной либо персистирующей формы фибрилляции предсердий (ФП), а также частой предсердной либо желудочковой экстрасистолии.

К критериям невключения были отнесены: информированный отказ пациента, наличие нарушений сердечного ритма и проводимости в виде синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокады 2-й степени и выше, а также необходимость в установке временного либо наличие постоянного электрокардиостимулятора и планирующаяся операция по поводу метастатической опухоли легких (из любого первичного очага) либо карциноидной опухоли.

Основываясь на указанных выше критериях в исследование включен 71 пациент (56 мужчин и 17 женщин), средний возраст 69 лет (Q1—Q3: 67—72 года), минимальный возраст 56 лет, максимальный — 79 лет. Всем больным были выполнены хирургические вмешательства торакотомическим или торакоскопическим доступом по поводу рака легкого в объеме сегмент-, лоб- или пневмонэктомии.

После получения информированного добровольного согласия на участие в исследовании пациенты были методом случайных чисел распределены между двумя сопоставимыми группами: лидокаина (1-я), n=35 и фосфокреатина (2-я), n=36. Больным 2-й группы за 1 сут до операции назначали фосфокреатин в дозе 2 г/сут внутривенно капельно, в день операции количество препарата увеличивали до 4 г/сут (2 г вводили интраоперационно, 2 г после операции), далее по 2 г/сут в течение 3 сут послеоперационного периода включительно. Пациенты 1-й группы интраоперационно получали лидокаин в дозе 0,75 мг/кг идеальной массы тела внутривенно болюсно (в течение 5—10 мин), затем им проводили инфузию лидокаина через инфузомат со скоростью 1 мг/кг/ч в течение всей операции. Общая характеристика пациентов обследуемых групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Основные характеристики исследуемых групп пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; СД 2-го типа — сахарный диабет 2-го типа; ASA — American Society of Anesthesiologists, классификация физического статуса пациента согласно Американскому обществу анестезиологов; RCRI — Revised Cardiac Risk Index, пересмотренный индекс ССО; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Как видно из представленных в табл. 1 данных, пациенты групп сравнения не имели отличий по полу, возрасту и характеру основной сопутствующей патологии (p>0,05), отмечена тенденция к преобладанию пациентов с очень высоким риском ССО во 2-й группе (p=0,097). В 1-й группе значимо преобладали пациенты с нарушениями ритма сердца в анамнезе (p=0,017).

Для оценки возможных различий при рандомизации групп был проведен анализ характера постоянно получаемой больными терапии (табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных по характеру постоянно получаемой терапии

Примечание. АПФ — ангиотензин-превращающий фермент; АТР — ангиотензиновые рецепторы.

Согласно данным табл. 2, достоверных различий по классам принимаемых на постоянной основе лекарственных средств среди пациентов обследуемых групп получено не было (p>0,05 во всех случаях).

Анализируя сопутствующую кардиальную патологию, стоит отметить отсутствие достоверных различий между средними значениями фракции выброса (ФВ) левого желудочка у пациентов 2-й группы (Me=62%, Q1—Q3: 52—66%) и 1-й (Me=64%, Q1—Q3: 60—67%), однако отмечена тенденция к более низким значениям ФВ (межквартильный размах среди пациентов 2-й группы (p=0,058)).

Возможные существенные различия между рандомизированными пациентами групп сравнения по характеру хирургического доступа и объему оперативного вмешательства проанализированы в табл. 3.

Таблица 3. Распределение больных по характеру хирургического доступа и объему операции

Данные табл. 3 демонстрируют отсутствие достоверных различий групп сравнения по выбору хирургического доступа и объему оперативного вмешательства.

В качестве премедикации накануне вечером и утром за 2 ч до оперативного вмешательства пациенты обеих обследуемых групп получали per os прегабалин (75 мг), омепразол (20 мг) и клемастин (1 мг). При постоянной терапии b-адреноблокаторами или антиаритмическими препаратами их прием сохраняли до дня операции включительно. Профилактика тромбоэмболических осложнений осуществлялась подкожным введением низкомолекулярных гепаринов вечером накануне операции. За 30 мин до подачи в операционную пациентам внутримышечно вводили лорноксикам (8 мг) и дексаметазон (4 мг) с антиэметической целью и для обеспечения мультимодального подхода к анальгезии.

Перед индукцией общей анестезии в обеих группах проводили пункцию и катетеризацию эпидурального пространства. Катетер устанавливали на уровне позвонков ThV—ThVII в положении больного на боку в условиях местной анестезии. Тест-дозу выполняли, вводя 30—40 мг лидокаина. При отсутствии признаков интратекального или интравазального введения в течение 5 мин эпидуральный катетер считался установленным корректно, начинали инфузию 0,375% раствора ропивакаина через инфузомат со скоростью 2—4 мл/ч. Индукция анестезии включала пропофол (1,45±0,50 мг/кг), фентанил (1,95±0,90 мкг/кг), мидазолам (0,04±0,015 мг/кг), для миорелаксации использовался рокурония бромид (0,54±0,21 мг/кг). После достижения требуемого уровня нейромышечного блока проводили интубацию трахеи двухпросветной эндобронхиальной трубкой типа Robertshaw необходимого размера и вида в зависимости от роста пациента и стороны оперативного вмешательства. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) осуществлялась на основании принципов «протективной» ИВЛ и соответствующих изменяемых параметров. Для поддержания анестезии использовался севофлуран с целевой минимальной альвеолярной концентрацией (МАК) 0,7—0,9 в кислородно-воздушной смеси в различных пропорциях. Интраоперационный мониторинг включал параметры ЭКГ в стандартных отведениях, неинвазивное измерение артериального давления (АД), пульсоксиметрию (SpO₂), капнографию, а также периодическую оценку кислотно-щелочного состояния, водно-электролитного баланса и газов капиллярной крови. Поддержание адекватного уровня анальгезии обеспечивалось внутривенным болюсным введением фентанила по 0,05—0,1 мг каждые 30—50 мин в зависимости от этапа операции и потребностей пациента (средняя общая доза 4,92±2,38 мкг/кг), а также постоянной инфузией ропивакаина; при необходимости в дополнительной миорелаксации применялся рокурония бромид по 10—20 мг. Учитывая общесоматический статус пациентов и рестриктивную тактику инфузионной терапии при данном типе хирургических вмешательств, при нестабильности гемодинамики использовалась вазопрессорная поддержка норадреналином в средних дозах 0,05—0,1 мкг/кг/мин.

Образцы крови пациента для анализа динамики NT-pro-BNP брались до момента кожного разреза, а также на 1-е и 3-и сутки раннего послеоперационного периода. Также при развитии клинически зафиксированного осложнения, требующего дополнительного лечения либо перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (Clavien-Dindo ≥2), брался анализ на высокочувствительный тропонин I.

После экстубации трахеи пациенты в сопровождении анестезиологической бригады переводились в ОРИТ, где в раннем послеоперационном периоде осуществлялись анальгезия, мониторинг витальных функций, инфузионная, антибактериальная, респираторная терапия, профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, коррекция сопутствующей патологии, активизация в пределах постели. На первые послеоперационные сутки при удовлетворительных показателях клинического, лабораторного и инструментального обследования пациенты переводились в профильное отделение.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.2 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Результаты

С целью выявления возможных кардиопротективных свойств фосфокреатина и лидокаина был проведен сравнительный анализ течения анестезии, операции и раннего послеоперационного периода у пациентов обследуемых групп.

Сравнение проводилось на основании динамики показателей кровообращения на этапах анестезии и операции, уровня кровопотери, инфузии, продолжительности вмешательства, динамики уровня NT-pro-BNP и осложнений анестезии и операции.

Интраоперационные показатели гемодинамики и течения анестезии у пациентов 1-й и 2-й групп представлены в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительный анализ показателей гемодинамики и течения анестезии у пациентов обследуемых групп

Примечание. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; p — коэффициент достоверности различий между группами;

Как видно из представленных в табл. 4 данных, на этапах анестезии и операции основные гемодинамические параметры пациентов обеих групп не имели значимых различий. Группы не отличались также по продолжительности оперативного вмешательства и анестезии, объему кровопотери и интраоперационной инфузионной терапии (p>0,05 во всех случаях).

Следует отметить, что поддержка гемодинамики с использованием вазопрессоров потребовалась 23 (63,9%) больным из 2-й группы и 16 (45,7%) из 1-й, что также достоверно не различалось (p=0,124).

Экстубация пациентов обеих групп в подавляющем большинстве была проведена в операционной: 34 (94,4%) пациента 2-й группы и 31 (88,6%) 1-й группы пробудили и экстубировали на операционном столе сразу после окончания хирургического вмешательства (p=0,429).

Для оценки кардиопротективных свойств исследуемых адъювантов была проведена сравнительная оценка исходного уровня кардиального биомаркера NT-pro-BNP, а также его значений в динамике на 1-е и 3-и послеоперационные сутки. Полученные данные представлены в табл. 5.

Таблица 5. Динамика уровня (в пг/мл) NT-pro-BNP в обследуемых группах

Примечание. Здесь и в табл. 6 * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Проведенный сравнительный анализ не выявил достоверных различий между уровнем биомаркера в обследуемых группах на дооперационном этапе и на 1-е сутки послеоперационного периода (p=0,298 и p=0,331 соответственно). Однако на 3-и послеоперационные сутки обнаружены существенные различия между группами. Так, у пациентов 1-й группы уровень NT-pro-BNP был значимо ниже, чем у пациентов 2-й группы (p=0,011). Кроме того, наблюдается тенденция к снижению средних значений исследуемого биомаркера в 1-й группе, в то время как во 2-й группе отмечен продолженный рост средних значений NT-pro-BNP.

Анализ осложнений раннего послеоперационного периода показал, что в 1-й группе они имелись у 1 пациента, а во 2-й — у 4 (p=0,357). В структуре осложнений отмечалось развитие дыхательной недостаточности (при пневмонии либо нарастающей подкожной эмфиземе) у 1 пациента 1-й группы и у 3 больных 2-й группы, также у 1 пациента 2-й группы зарегистрировано нарушение ритма сердца (p=0,359). Зафиксирован 1 летальный исход у пациента 2-й группы в связи с развившейся в раннем послеоперационном периоде дыхательной недостаточности на фоне пневмонии единственного легкого. Следует отметить, что уровень высокочувствительного тропонина I при развитии представленных выше осложнений в настоящем исследовании не превышал референсных значений.

В ходе проведенного анализа возможных факторов, влияющих на развитие осложнений с помощью метода бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель вероятности развития осложнений, объясняющая связь возникновения 88,4% осложнений выявленными факторами (нарастание ЧСС во время операции и уровня NT-pro-BNP к 3-м суткам после вмешательства). Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Предикторы развития осложнений в раннем послеоперационном периоде представлены в табл. 6.

Таблица 6. Характеристика связи предикторов модели с вероятностью возникновения осложнений

Как видно из представленных данных, вероятность развития осложнений повышается у пациентов вместе с возрастанием интраоперационной ЧСС (p=0,013); при росте уровня NT-pro-BNP к 3-м послеоперационным суткам также можно ожидать развития осложнений (p=0,006). Вместе с тем наблюдается явная тенденция к зависимости развития осложнений от продолжительности операции (p=0,061).

Обсуждение

Поиск и выбор препаратов с кардиопротективными свойствами (так называемых адъювантов) для использования в некардиальной хирургии осложнены большой вариабельностью выполняемых оперативных вмешательств и, как следствие, проводимого анестезиологического пособия. К тому же присутствует неравнозначность пациентов по имеющимся сопутствующим заболеваниям, принимаемой терапии и приверженности лечению, что делает невозможным внедрение какого-либо единого препарата для всех некардиальных хирургических пациентов с сопутствующими ССЗ. Онкоторакальные больные довольно часто имеют обширную сопутствующую патологию, которая является конкурирующей основному заболеванию: среди данной категории пациентов очень высоко число курящих (согласно данным Американского общества онкологов, около 80% больных раком легкого курят либо курили длительное время [16]), что, в свою очередь, обусловливает имеющееся мультифокальное поражение как коронарных сосудов, так и артерий брахиоцефальной зоны и нижних конечностей, а также низкие резервы СС и респираторной систем. Учитывая упомянутые выше особенности, необходим специальный подход к обеспечению анестезиологической безопасности на всех этапах периоперационного периода [17].

Исходя из результатов проведенного исследования, можно сделать вывод, что при выполнении торакальных онкохиругических вмешательств у пациентов с ССЗ лидокаин обладает более выраженными кардиопротекторными свойствами, чем фосфокреатин. За счет блокады натриевых каналов лидокаин способствует замедлению внутрисердечной проводимости, угнетает продукцию активных форм кислорода, а также улучшает митохондриальную функцию, что в совокупности приводит к кардиопротективному эффекту и выражается в снижении уровня кардиальных биомаркеров [15, 18, 19].

В группе, в которой в качестве кардиопротектора применяли фосфокреатин, наблюдалось в 4 раза большее осложнений (4 против 1) как со стороны дыхательной, так и СС-системы, хотя различия и не были статистически значимыми. Несмотря на достоверно большее число пациентов с нарушениями ритма сердца в анамнезе в группе лидокаина единственный эпизод аритмии в послеоперационном периоде зафиксирован у пациента группы фосфокреатина. Возможно, это связано с изначальными свойствами лидокаина как антиаритмика Ib-класса, хотя описанные в литературе антиаритмические свойства креатина фосфата позволяют рассчитывать и на его эффективность. В настоящем исследовании частота нарушений ритма составила 1,4%, а по данным литературы, она варьирует от 5 до 40% в зависимости от хирургического доступа, сопутствующей патологии, объема резекции легочной ткани, а также от анестезиологической техники [20].

При анализе возможного влияния объема резекции легочной ткани и хирургического доступа на развитие осложнений и уровень NT-pro-BNP на 1-е и 3-и послеоперационные сутки не было выявлено достоверной связи (p>0,05). При оценке зависимости уровня NT-pro-BNP на 1-е послеоперационные сутки от объема операции выявлено, что после выполнения пневмонэктомии уровень NT-pro-BNP повышался сильнее, чем при использовании сегментэктомии, однако данная тенденция не являлась статистически значимой (p=0,078) и нивелировалась к 3-м послеоперационным суткам (p=0,497). При этом следует отметить, что пациенты не различались между группами по объему интраоперационной инфузионной терапии; дополнительный объем инфузии также мог бы способствовать увеличению биомаркера в раннем послеоперационном периоде. Подъем NT-pro-BNP на 1-е сутки послеоперационного периода был связан не только с хирургическим стрессом, но и с редукцией малого круга кровообращения и следующим за ней увеличением нагрузки на правые отделы сердца с пропорциональным повышением секреции исследуемого биомаркера.

Построенная модель предикторов развития осложнений показала, что их возникновение тесно связано с повышением интраоперационной ЧСС. Полученный результат имеет особое значение в связи с тем, что на частоту ритма сердца на этапах анестезии и операции влияет характер получаемой пациентом кардиотропной терапии и прежде всего b-адреноблокаторы, которые являются препаратами выбора для больных с ССЗ. Механизм действия этой группы лекарственных средств состоит в снижении потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС, снижения силы сокращений и замедления проводимости при воздействии на b₁-адренорецепторы миокарда, что обусловливает и их антиаритмический эффект. В проведенном исследовании не было выявлено непосредственной связи между максимальной интраоперационной ЧСС и приемом b-адреноблокаторов (p=0,435), однако их использование рекомендовано пациентам с наличием серьезных ССЗ при выполнении хирургических вмешательств высокого риска [3].

Заключение

Сравнительный анализ кардиопротективных свойств фосфокреатина и лидокаина в настоящем исследовании выявил преимущества последнего при торакальных операциях у онкологических больных с сопутствующими ССЗ. Предикторами возникновения осложнений в данной работе можно считать повышение ЧСС на этапах анестезии и операции, увеличение продолжительности хирургического вмешательства, а также высокий уровень биомаркера NT-pro-BNP к 3-м суткам после операции. Применение кардиопротекторной терапии позволяет улучшить результаты хирургического лечения, поэтому поиск адъювантных препаратов анестезии, обладающих такими свойствами, сохраняет свою актуальность.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Э. Хороненко, Е.А. Александрова, О.В. Пикин

Сбор и обработка материала — Е.А. Александрова, А.С. Маланова, П.А. Суворин

Статистическая обработка — Е.А. Александрова

Написание текста — Е.А. Александрова

Редактирование — В.Э. Хороненко, О.В. Пикин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.