Меланин в организме человека в первую очередь отвечает за цвет кожных покровов, волос и глаз. Он синтезируется меланоцитами посредством процесса, называемого меланогенез. Тем не менее аномальное накопление меланина (меланиновый тип гиперпигментации) приводит к ряду дерматологических проблем, таких как солнечные лентиго (возрастные пятна), мелазма, эфелиды (веснушки). Эти состояния, а также посттравматическая гиперпигментация, в ряде случаев являясь косметическим дефектом, в значительной степени снижают качество жизни пациента. Хотя к нарушению пигментации могут приводить многие этиологические факторы, на сегодняшний день не было представлено различий в методе лечения этих расстройств. Таким образом, можно предположить, что в разные виды гиперпигментации кожи могут быть вовлечены общие патогенетические механизмы.

В коже человека меланоциты располагаются на линии дермо-эпидермального соединения, являющегося пограничной структурой между двумя основными отделами кожи — эпидермисом и дермой. Меланоциты базального слоя эпидермиса производят разное количество и различные виды меланина (эумеланин/феомеланин), синтезирующиеся в органеллах — меланосомах. Меланосомы перемещаются в отростки меланоцитов и передаются в соседние базальные кератиноциты. По мере дифференцировки кератиноцитов меланосомы начинают деградировать в зависимости от типа кожи, что приводит либо к мелкодисперсным остаткам меланосом в светлой коже, либо меланосомы остаются неизмененными, вплоть до самых внешних слоев эпидермиса, в коже черного цвета [1].

Синтез меланина регулируется внутренними факторами: медиаторами воспаления, факторами роста, нейромедиаторами, нейропептидами и гормонами (в частности, эстрогенами и глюкокортикоидами).

В коже меланоциты находятся в плотном контакте с соседними кератиноцитами. Большим количеством исследований подчеркивается роль кератиноцитов в контроле пигментации кожи [2, 3]. Например, кератиноциты способствуют транзиторному индуцированному ультрафиолетом (УФ) меланогенезу (загар), секретируя паракринным путем многочисленные факторы роста, такие как αMSH, эндотелин-1 (ЕТ-1), фактор стволовых клеток (SCF) и цитокины. Тем не менее появляется все больше доказательств роли дермальных компонентов в регуляции пигментации [4].

В исследованиях было продемонстрировано [5], что дермальные фибробласты оказывают регулирующую роль в пигментации посредством секреции растворимых факторов. Предполагается, что физиологические изменения фибробластов с течением времени, в частности в результате фотостарения, могут влиять на пигментирование кожи. Фотостарение кожи, индуцированное хроническим воздействием солнечных УФ-лучей, связано с пигментными изменениями и образованием актинического кератоза (старческого лентиго), являющегося отличительной чертой фотоповрежденной возрастной кожи.

Также были проведены исследования о межклеточных взаимодействиях при формировании посттравматической гиперпигментации [6]. Эпидермальная пигментация после повреждения кожных покровов возникает вследствие пролиферации меланоцитов, их миграции в рану, выработки меланина, а также передачи пигмента в ближайшие кератиноциты. Получены данные, показывающие тесное взаимодействие меланоцитов с фибробластами, которые участвуют в совместной регуляции репарации кожных покровов [5]. Это эпидермально-мезенхимальное взаимодействие может быть особенно актуальным для изучения медленно заживающих ран, когда несформировавшаяся базальная мембрана может обеспечивать прохождение паракриновых медиаторов между дермой и эпидермисом.

В качестве основных причин гиперпигментации традиционно рассматриваются генетические данные, хроническое воздействие УФ-излучения, женские половые гормоны. Каждый из вышеуказанных факторов одновременно может вызывать разные нозологические нарушения пигментации, такие как пигментация, вызванная хроническим УФ-облучением (фотостарение), пигментация вследствие приема оральных контрацептивов или поствоспалительная гиперпигментация. Наблюдается одновременное присутствие разных видов гиперпигментации у одних и тех же пациентов, однако их клинические характеристики при этом отличаются.

Поствоспалительная гиперпигментация развивается в любом возрасте на месте воспаления, вызванного физической или химической травмой, раздражением кожи вследствие контактного дерматита или различных дерматозов.

Пигментация, индуцированная хроническим УФ-облучением, может сопровождаться характерными проявлениями фотостарения, такими как морщины, шероховатость, потеря упругости и тонуса кожи [7].

По результатам гистологических исследований было отмечено сходство признаков мелазмы и солнечного эластоза, таких как дилатация капилляров кожи, частичное разрушение базальной мембраны с выпячиванием меланоцитов в дерму [2]. Сходство микроскопических особенностей между кожей с хроническим воздействием УФ-излучения и мелазмой подчеркивает потенциальную роль кожного фотостарения и кумулятивного воздействия солнца в патогенезе меланодермии.

Генетическая предрасположенность считается одной из главных причин, влияющих на развитие гиперпигментации. Данные эпидемиологических исследований показывают, что существуют различия в появлении мелазмы у представителей разных рас [8]. Кроме того, отмечается влияние отягощенного семейного анамнеза по данному типу пигментных расстройств.

Склонность к расстройствам пигментации, в частности к мелазме и поствоспалительной гиперпигментации, описывается во всех расовых и этнических группах, однако чаще всего встречается у лиц с более темным типом кожи (III—V тип по Фитцпатрику), живущих в районах интенсивного УФ-излучения [2].

Женские половые гормоны способны влиять на возникновение гиперпигментации. Мелазма является распространенным физиологическим изменением кожи во время беременности, а также побочным эффектом приема оральных контрацептивов. Эпидемиологические данные разных стран позволили диагностировать мелазму у 14,5—56% беременных и 11,3—46% женщин, использующих оральные контрацептивы [2, 9].

Несмотря на недавний прогресс в понимании патогенеза нарушений пигментации, связь между появлением гиперпигментации и каждым этиологическим фактором определена на сегодняшний день лишь частично. До сих пор остается неясным, какие факторы играют главную роль в запуске патогенетического механизма. Кроме того, не каждый пациент с гиперпигментацией имеет сходные клинические и гистологические признаки. Предполагается, что развитие гиперпигментации может включать в себя различные этиологические и патогенетические факторы.

cтандартный план лечения обычно включает удаление провоцирующих факторов, использование фотозащиты и проведение активной редукции пигмента с помощью средств для местного применения или использования физических методов.

Из местных осветляющих агентов наиболее широко применяются гидрохинон, кислоты азелаиновая, койевая, гликолевая, аскорбиновая, транексамовая, ретиноиды, производные лакрицы (солодки) и сои, арбутин, ниацинамид.

Из физических методов лечения широкое распространение получила лазерная терапия. Лечение гиперпигментации с применением лазерных и световых источников основано на наблюдениях за биологическими свойствами пигмента в эпидермисе и дерме.

Согласно теории селективного фототермолиза, селективность лазера по отношению к коже обусловлена тем, что световые волны разной длины поглощаются разными хромофорами кожи. Это позволяет «селективно» уничтожать структуры-мишени без повреждения окружающих тканей. Тремя основными хромофорами кожи являются вода, гемоглобин и меланин [10, 11].

Наиболее популярными из ныне используемых электрооптических лазеров являются александритный лазер (755 нм), Nd: YAG лазер (1064 нм), Nd: YAG лазер с удвоенной частотой (532 нм).

Селективный фототермолиз с помощью разных типов лазеров является весьма действенным при эпидермальных и дермальных пигментных поражениях. Также для этих целей часто используют и IPL-системы (Intensive Pulse Light), что подразумевает применение высокоинтенсивного импульсного света.

Более длинные волны проникают глубже и могут быть нацелены на пигмент, расположенный в дерме, однако меланин лучше поглощает волны более короткой длины. Тем не менее лечение с помощью лазера является довольно сложной задачей из-за высокого риска повреждения окружающих тканей, а также побочного эффекта в виде длительной и стойкой поствоспалительной гиперпигментации. Кроме того, терапия дермальной формы мелазмы и поствоспалительной пигментации представляет некоторые трудности в связи с тем, что влияние этиологических факторов возникновения патологических состояний может сохраняться и приводить к рецидивам.

В настоящее время появляются все новые исследования на тему сочетанного применения различных видов лазерной терапии, а также в комбинации с другими методами лечения [12, 13].

В большинстве случаев гиперпигментации лазеры следует применять в качестве терапевтических средств 2-й и 3-й линий. Терапия с помощью лазеров может характеризоваться непредсказуемым ответом, частыми рецидивами и высокой степенью риска поствоспалительной как гипер- так и гипопигментации. Правильное консультирование пациента в отношении побочных эффектов и его ожиданий вместе с тестовым применением лазера всегда должно проводиться до любой лазерной процедуры.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии гиперпигментации неодимовым лазером (1064 нм) и топическим средством, содержащим гликолевую и аскорбиновую кислоты и корень солодки.

Обследовали 32 пациентов с очагами гиперпигментации в возрасте от 29 до 62 лет (средний возраст 42,3±4,2 года): 26 (81,2%) женщин и 6 (18,7%) мужчин. Преимущественно процесс локализовался на коже лица, в области декольте и тыльной поверхности кистей — у 24 (75%) пациентов, на коже туловища или конечностей у 8 (25%). У 16 (50%) пациентов отмечалась связь образования гиперпигментации с УФ-облучением (солнечная инсоляция, солярий) — солнечное лентиго, у 8 (25%) больных появление гиперпигментации было связано с разрешением воспалительного кожного процесса (красный плоский лишай, атопический дерматит, токсидермия) — поствоспалительная гиперпигментация, у 4 (12,5%) пациентов причиной образования гиперпигментации были лазерные воздействия (шлифовка, фракционное лазерное омоложение кожи, удаление сосудистых или пигментных элементов) с последующим применением неадекватной фотозащиты (нерегулярное использование фотозащитных средств, низкая степень фотозащитных средств — SPF <20), еще у 4 (12,5%) — наружное применение косметологических средств (кортикостероиды, ретиноиды).

У всех пациентов было выявлено очаговое отложение меланина в поверхностных эпидермальных слоях кожи, что подтверждалось дерматоскопическим исследованием: диффузное равномерное распределение пигмента в очагах (дерматоскоп Heine Delta 20, «Heine Optotechnik», Германия).

Критериями включения в исследование являлись наличие участков эпидермальной гиперпигментации кожи, обусловленной УФ-излучением, лазерным воздействием, применением наружных препаратов, поствоспалительная гиперпигментация; фенотип кожи II—IV (в соответствии с классификацией Фитцпатрика); добровольное информированное согласие.

В процессе лечения у пациентов применялись наружные средства, содержащие гликолевую и аскорбиновую кислоты, корень солодки, как в виде монотерапии, так и в комбинации с лазерной терапией неодимовым лазером (1064 нм).

В зависимости от проводимой терапии пациенты методом рандомизации были распределены на две группы. В 1-ю группу вошли 16 пациентов, которым в течение 3 мес наносили топическое средство, содержащее гликолевую и аскорбиновую кислоты и корень солодки, 2 раза в сутки (утро/вечер) непосредственно на очаги гиперпигментации. Лазерная терапия в 1-й группе не применялась. Во 2-ю группу также включили 16 пациентов, которым проводилась комбинированная терапия: нанесение топического средства по аналогичной схеме (как и в 1-й группе) в сочетании с лазерной терапией неодимовым лазером (1064 нм). Всего было проведено 3 процедуры лазерной терапии с интервалом в 1 мес. Параметры лазерного излучения не изменялись в течение исследования и составляли: пятно 10 мм, величина флюенса 8—10 Дж/см², частота 7—10 Гц, количество проходов от 1 до 8 до появления легкой эритемы.

Выраженность пигментации оценивали до, через 1 мес и после завершения курса терапии (3 мес). Контроль эффективности применения терапии проводился в обеих группах через каждые 4 нед (всего 4 визита). Итоговый контроль выраженности пигментации и эффективности применения терапии был проведен через 1 мес после прекращения курса терапии в обеих группах.

Неодимовый лазер (1064 нм) широко применяется для терапии различной кожной патологии, в том числе гиперпигментаций. Он способен испускать световые волны с длиной 1064 нм, что соответствует ближнему инфракрасному спектру. Модулятор добротности (Q-Switch) позволяет формировать световые импульсы очень короткой протяженности (до 6 нс) при большой мощности световой энергии, что дает возможность воздействовать на ткани организма с минимальным повреждающим эффектом. Во время лазерной вспышки происходит фотокавитация пигмента, находящегося в эпидермальных и дермальных слоях кожи, которая делает доступной утилизацию частиц пигмента макрофагальной системой.

Гликолевая кислота, имея самую маленькую из α-гидроксикислот (alpha hydroxy acids — AHA) молекулярную массу, обладает наилучшей проникающей способностью. В небольших концентрациях она ослабляет сцепление корнеоцитов в нижней части рогового слоя, ускоряя тем самым обновление эпидермиса. В результате действия гликолевой кислоты роговой слой становится тоньше, а дерма утолщается. Таким образом, за счет сочетания отшелушивающего и пролиферативного эффектов применение гликолевой кислоты способствует выравниванию текстуры и цвета кожи.

Аскорбиновая кислота обладает антиоксидантными свойствами и способностью тормозить меланогенез, ингибируя тирозиназу (связывая медь в активном центре тирозиназы). Являясь сильным восстановителем, аскорбиновая кислота способна восстановить DOPA-хром до DOPA-хинона. Аскорбиновая кислота часто используется в составе комбинированной терапии.

Кроме того, в состав наружного средства входил другой ингибитор тирозиназы — экстракт корня солодки. Экстракт обладает противовоспалительными свойствами и содержит вещество глабридин, которое способно ингибировать тирозиназу в культуре клеток меланоцитов человека, не влияя при этом на синтез ДНК и РНК.

По данным многочисленных исследований [2, 15], для достижения выраженного и стабильного результата необходимо воздействовать на все звенья патогенеза патологического процесса. Сочетание в одном препарате нескольких ингредиентов с однонаправленным действием позволяет снизить концентрацию агрессивных компонентов и ведет к усилению желаемого результата и уменьшению побочных эффектов.

В настоящем исследовании был проведен сравнительный анализ монотерапии гиперпигментации топическим средством, содержащим гликолевую и аскорбиновую кислоты и корень солодки, и сочетанной терапии с применением неодимового лазера (1064 нм) и топического средства.

Так, уже при 2-м визите в обеих группах у пациентов (у 31,2 и 50% в 1-й и 2-й группах соответственно) отмечалось улучшение состояния с точки зрения выраженности пигментации. Через 1 мес после окончания курса терапии полное исчезновение или значительное уменьшение пигментации наблюдалось у 75 и 87,5% пациентов соответственно.

Побочные эффекты в виде эритемы и чувства жжения, возникающие непосредственно после нанесения топического средства, возникли у 1 (6,2%) пациента 1-й группы, нежелательные явления носили преходящий характер и не требовали дополнительной коррекции. У всех пациентов 2-й группы переносимость как топической, так и лазерной терапии была высокой, побочных эффектов не наблюдалось.

Общая терапевтическая эффективность применения двух видов терапии в коррекции гиперпигментации оценивалась по модифицированной шкале общей оценки состояния (Investigators’ Global Assessment — IGA). Оценка общей интенсивности гиперпигментации проводилась по 5-балльной шкале: от 0 — чистая кожа, до 5 — очень интенсивная пигментация. Параметры пациентов в обеих группах после проведенного курса терапии показали значительное улучшение по шкале IGA и были сопоставлены между собой. До проведения монотерапии топическим средством (1-я группа) показатель по IGA составлял 1,8±0,4 балла; после проведенной терапии значения по шкале IGA стали ниже на 27,7% и достигли 1,3±0,1 балла. Во 2-й группе исходно значение по шкале IGA составляло 1,7±0,3 балла; после завершения комбинированной терапии (неодимовый лазер и топическое средство) значения по IGA стали ниже на 35,2% и составили 1,1±0,3 балла. По данным дерматоскопии и фотографирования была подтверждена клиническая эффективность обоих методов терапии.

Поскольку очаги пигментации, особенно локализующиеся на открытых участках кожи, в значительной степени снижают качество жизни, был также проанализирован психосоматический статус пациентов до и после лечения на основании динамики дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). До лечения ДИКЖ составил в среднем 8,5±1,4 балла, причем более высокие значения отмечались у пациентов с локализацией процесса на коже лица (11,2±1,3 балла), что свидетельствовало о выраженном неблагоприятном влиянии этого косметического дефекта на качество жизни пациентов. После применения монотерапии топическим средством ДИКЖ в среднем улучшился на 71,7% и составил 2,4±0,5 балла. После применения комбинированной терапии (неодимовый лазер и топическое средство) ДИКЖ в среднем улучшился на 81,1% и составил 1,6±0,5 балла.

Таким образом, по оценке врачами и самими пациентами эффективности и комфортности проводимого лечения, использование представленных видов терапии является высокоэффективным и безопасным методом эстетической коррекции гиперпигментации, однако комбинированная терапия показала значительно более высокую терапевтическую эффективность, что было подтверждено результатами исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no Bodys of interest.

Сведения об авторах

Стенько А.Г. — https://orcid.org/0000-0002-6686-4253

Иконникова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-8813-9132

Круглова Л.С. — https://orcid.org/0000-0002-5044-5265

Автор, ответственный за переписку: Иконникова Евгения Владимировна — e-mail: evikonnikova@bk.ru