Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание, развивающееся вследствие гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и нарастающей гиперпродукции кортизола корковым веществом надпочечника. В большинстве случаев у больных обнаруживается аденома передней доли гипофиза — кортикотропинома. Выбор тактики лечения (радиохирургические, хирургические, медикаментозные и их комбинация) определяется степенью тяжести заболевания и его длительностью.

В течение последних 30 лет в Эндокринологическом научном центре успешно проводили облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных частиц высоких энергий — протонами (доза облучения не менее 45—60 Гр). Пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц. По сравнению с другими методами радиотерапии протонотерапия имеет некоторые преимущества: возможность локального облучения большой дозой, отсутствие повреждения окружающей ткани, однократный сеанс облучения в случае ремиссии, а в ее отсутствие — возможность повторного облучения гипофиза. Однако как и при любом воздействии на гипофиз сохраняется риск развития гипопитуитаризма.

Цель настоящего исследования — ретроспективная оценка влияния протонового пучка при лечении больных БИК на функцию клеток аденогипофиза и периферических желез-мишеней.

Проанализированы результаты гормонального анализа 197 больных (161 женщина и 36 мужчин) с верифицированной БИК, которым была проведена протонотерапия в Эндокринологическом научном центре. Медиана возраста больных до облучения составляла 30,0 лет (18,0; 46,0 лет), длительность наблюдения — от 1 года до 24 лет. Примерно у 50% больных, по данным магнитно-резонансной томографии, была выявлена аденома гипофиза, у остальных — лишь диффузная неоднородность структуры аденогипофиза или нормальная его структура без признаков очаговых изменений. Поскольку уровни секреции гормонов статистически значимо не различались в этих группах [1], все пациенты до облучения объединены в одну группу.

После протонотерапии пациенты обследовались через полгода, затем ежегодно в течение 5 лет, а после этого — по мере обращения в клинику ЭНЦ.

В контрольную группу вошли 60 практически здоровых людей (30 мужчин и 30 женщин), сопоставимых по возрасту с группой больных (до облучения).

Исследовали содержание в периферической крови тропных гормонов (АКТГ, соматотропного гормона — СТГ, пролактина, лютеинизирующего гормона — ЛГ, фолликулостимулирующего гормона — ФСГ, тиреотропного гормона — ТТГ), а также гормонов периферических желез (кортизола, эстрадиола, тестостерона, свободного тироксина) и уровень свободного кортизола в суточной моче. Содержание АКТГ и кортизола измеряли 2 раза в сутки: в 8 ч утра и 23 ч ночи с целью исследования характера суточной динамики секреции этих гормонов.

Определение гормонов проводили с помощью современных методов иммуноанализа: автоматизированная система Architect — ТТГ и свободный Т₄; автоматизированная система Vitros ECi — ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол и свободный кортизол; автоматизированная система Elecsys 2010 — АКТГ, кортизол; автоматизированная система Liason — СТГ.

Для анализа данных были выбраны только те показатели определения гормонов, которые получены с помощью указанных методов. Эти методы используются в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ с 1998 г. Результаты, полученные другими методами, не вошли в статистическую обработку. Критерии нормальных показателей были определены согласно принятым в лаборатории референсным значениям.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы Statistica (Statsoft Inc., 1999). Данные представлены в виде медианы с указанием процентильного интервала (10-й процентиль; 90-й процентиль). Значимость различий между гормональными показателями в контрольной группе и в группе больных оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различие в показателях считали достоверным при р<0,05.

Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов через 1,5 года (0,5; 3,0 года). У 55 (27,9%) больных ремиссия наступала менее чем через 1 год после облучения, у 35 (17,7%) — менее чем через 1,5 года.

У 43 (21,8%) пациентов вследствие тяжести заболевания до протонотерапии была проведена односторонняя адреналэктомия.

Рецидив заболевания зарегистрирован у 22 (11,2%) больных через 6,0 лет (1,0—10,0 года), у 15 из них проведено повторное облучение протоновым пучком. Ремиссия не наступала у 11 ( 5,6%) человек — вероятно, небольшой срок наблюдения (менее 2,5 лет) исключил возможность наблюдать ремиссию у этих пациентов. Возраст больных представлен в табл. 1.

Ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза наблюдалась у 43 (21,8%) пациентов. У остальных были выявлены следующие нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочечниковая недостаточность у 58 (29,7%), вторичный гипотиреоз — у 66 (33,8%), гипогонадизм — у 93 (47,4%), гиперпролактинемия — у 72 (36,7%).

Сочетание этих побочных реакций облучения в разных вариантах наблюдалось у 100 (50,1%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).

У пациентов с удаленным одним надпочечником частота нарушений была значительно выше, чем у остальных — до 42—51%.

По нашим данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность — 2,5 года (0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз 5,0 лет (1,3; 12,3 года).

Гипофизарно-надпочечниковая система. До начала лечения, как и следовало ожидать, суточный ритм кортизола и АКТГ был нарушен у 80% больных, тогда как количественные параметры и уровень свободного кортизола в моче были достоверно выше нормы у всех больных (табл. 2).

Спустя 6—18 мес после протонотерапии восстанавливался нормальный суточный ритм кортизола и АКТГ и снижался абсолютный уровень этих гормонов в крови (р=0,227 и р=0,404 соответственно по сравнению с контрольной группой здоровых лиц). Нормализовался также уровень экскреции свободного кортизола с мочой, который является интегральным показателем функции коркового вещества надпочечников (р=0,325 по сравнению с контрольной группой) (рис. 1).

В отсутствие положительного эффекта протонотерапии или при наступлении рецидива заболевания концентрация названных гормонов оставалась повышенной (для кортизола р<0,001, для АКТГ р<0,001, для свободного кортизола р=0,001).

Развитие надпочечниковой недостаточности сопровождается постепенным и значительным снижением уровня кортизола в плазме и суточной экскреции свободного кортизола с мочой (для кортизола р<0,001, для АКТГ р=0,009, для свободного кортизола р<0,001). Надпочечниковая недостаточность протекала с субклиническими проявлениями и хорошо компенсировалась малыми дозами глюкокортикоидов (рис. 2).

Репродуктивная система. По гормональным критериям нарушение репродуктивной функции выражалось в снижении уровней гонадотропинов и половых стероидов в крови у отдельных больных, тогда как секреция пролактина оставалась нормальной (табл. 3).

Снижение уровня гонадотропинов (как ЛГ, так и ФСГ) наблюдалось у 17% всех больных. У 90% мужчин регистрировалось снижение уровня тестостерона. У 35% женщин отмечено либо снижение содержания эстрадиола, либо повышение уровня тестостерона.

После протонотерапии сниженный уровень ЛГ и ФСГ сохранялся у 10,1% всех больных (как мужчин — 1,4 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ, так и женщин — 1,2 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ). Вместе с тем у 37,3% больных с нормальным уровнем гонадотропинов до лечения наблюдалось значительное снижение содержания ЛГ и ФСГ в разные сроки после протонотерапии (по сравнению с контрольным уровнем p<0,001) (рис. 3).

Секреция тестостерона начинала восстанавливаться у большинства мужчин уже через 6 мес и возрастала до 16,4 (12,6; 19,1) нмоль/л (р=0,661), тогда как снижение повышенного уровня тестостерона у женщин наступало значительно позднее — через 3—5 лет и достигало 0,9 (0,3; 1,6) нмоль/л (р=0,214) (рис. 4).

Секреция эстрадиола не изменялась у мужчин после протонотерапии и оставалась на уровне, свойственном здоровым мужчинам (р=0,726). У большинства облученных женщин восстанавливался нормальный менструальный цикл, а уровень эстрадиола был в пределах нормы (р=0,159).

Протонотерапия в 36,7% случаев приводит к повышению секреции пролактина (р<0,001), очевидно, вследствие снижения продукции дофамина (рис. 5).

Гипофизарно-тиреоидная система. До начала лечения у большинства пациентов функция гипофизарно-тиреоидной системы была в пределах нормы, за исключением единичных больных, у которых наблюдались различные нарушения функции этой системы (табл. 4).

После облучения гипофиза протоновым пучком у 19,2% пациентов функциональная активность данной системы сохранялась на исходном уровне. В разные сроки после протонотерапии у 33,8% пациентов наблюдался вторичный гипотиреоз, проявляющийся снижением уровня свободного Т₄ при нормальном уровне ТТГ (табл. 5).

Соматотропная функция. До лечения и в разные сроки после облучения содержание СТГ находилось на нижней границе нормы, что свидетельствует о некоторой недостаточности СТГ (р=0,045) (рис. 6).

Цель радиохирургии у пациентов с БИК — воздействие на клетки кортикотропиномы, которые в гиперактивном состоянии более чувствительны к радиации, чем нормальные клетки гипофиза [2]. Однако все типы радиации приводят к повреждению в разной степени не только опухолевой, но и окружающей нормальной ткани, что и вызывает потерю той или иной функции гипофиза [3].

Эффективность радиационного лечения оценивается, как правило, по нескольким биохимическим критериям: абсолютный уровень и суточная динамика содержания АКТГ и кортизола в плазме крови и экскреция свободного кортизола в суточной моче [4, 5]. Наиболее частое осложнение радиохирургии — развитие гипопитуитаризма [2, 5, 6], который при использовании различных видов радиации наблюдается у 56—76% больных [7, 8]. Это связано с дегенеративно-дистрофическими постлучевыми процессами, возникающими в ткани гипофиза с течением времени.

Через 1 год после протонотерапии у больных отмечается уменьшение объема гипофиза [9], в дальнейшем — его постепенное уплощение, уменьшение объема железы с образованием «пустого турецкого седла». В результате снижается функциональная активность клеток гипофиза вследствие различных причин: лучевая атрофия клеточных элементов, образование мелких очагов субкапсульного некроза, склерозирование сосудов и формирование некротической кисты.

После лучевого воздействия снижается секреция дофамина в результате нарушения стебля гипофиза, состоящего из системы портальных сосудов, и понижается гипоталамический контроль аденогипофиза, что приводит не только к гиперпролактинемиии, но и недостаточности синтеза тропных гормонов гипофиза. Из-за медленной постлучевой инволюции гипофиза проявления побочных эффектов могут быть сначала скрытыми, иметь субклинический характер течения и проявляться через 3—5 лет.

По данным разных авторов [10, 11], максимальный срок наблюдения пролеченных больных БИК составлял от 2 лет до 21 года. К 10 годам образуется вторичный гипотиреоз у 35% больных, гипогонадизм — у 22% и хроническая надпочечниковая недостаточность — у 22%. Кроме того, снижается ответ СТГ на функциональную пробу с инсулином. При этом снижение основных симптомов БИК наблюдается от 56 до 85% облученных больных.

Однако небольшая выборка больных (от 11 до 49 человек) не позволила авторам сделать более точные и адекватные выводы о частоте выпадений различных функций гипофиза.

По нашим данным, у 78,1% пациентов в разные сроки после облучения наблюдалось снижение гипофизарной функции, причем сочетание этих осложнений в разных вариантах наблюдалось у 100 (50,7%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).

При этом в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность, затем наблюдается повышение уровня пролактина и снижение содержания гонадотропинов и в последнюю очередь — вторичный гипотиреоз.

Ремиссия основного заболевания по гормональным параметрам наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов, что совпадает с данными литературы [4, 10].

1. Радиохирургия с помощью протонового пучка является адекватным методом лечения больных БИК, в результате которого в 83,6% случаев наблюдается выздоровление.

2. Биохимический гормональный мониторинг наряду с оценкой клинического статуса пациента — необходимая и чрезвычайно важная составляющая в динамическом наблюдении за больными БИК для своевременного выявления признаков гипопитуитаризма и назначения соответствующей терапии.