Список сокращений
ИК — индекс Карновского
ИР — интерквартильный размах
ЛК — локальный контроль
ЛР — локальный рецидив
ЛМП — лептоменингеальная прогрессия
НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
ОВГМ — облучение всего головного мозга
О+ГФ — послеоперационная стереотаксическая радиотерапия
РХ+О — предоперационная стереотаксическая радиохирургия
СЛН — симптоматический лучевой некроз
СОД — суммарная очаговая доза
Введение
Метастатическое поражение возникает у 15—30% пациентов с онкологическим заболеванием и может стать причинной смерти [1]. В комплекс лечения входят хирургия, лучевая терапия, таргетная и иммунотерапия для определенных типов рака [3—5]. Хирургическое удаление рассматривается в следующих ситуациях: 1) необходима морфологическая диагностика; 2) имеется большой (>2 см в диаметре) метастаз в мозге; 3) выраженный масс-эффект со смещением срединных структур [10]. Частота локальных рецидивов (ЛР) в 1-й год после только оперативного лечения достигает 59% [11, 12].
Облучение всего головного мозга (ОВГМ) после операции может снизить риск ЛР и дистантных метастазов [7—9], но по причине нейрокогнитивных нарушений и ухудшения качества жизни пациентов сегодня не рекомендовано. Оптимальным методом считается стереотаксическая радиотерапия полости резекции метастаза [12—14].
Недостатком послеоперационной стереотаксической радиотерапии является необходимость увеличения мишени на 1—2 мм и включения в объем облучения зоны хирургического доступа, что увеличивает лучевую нагрузку на нормальный мозг [16]. Кроме того, до 20% пациентов не получают запланированного адъювантного лучевого лечения по разным причинам [13], лептоменингеальная прогрессия (ЛМП) после операции и стереотаксического облучения в течение 1 года наблюдается в 28—45% случаев [12, 17, 18]. Симптоматический лучевой некроз (СЛН) через 1 год развивается от 6 до 18—26% случаев в зависимости от дозы и объема облучения.
Предоперационная стереотаксическая радиохирургия (СРХ) проводится на интактный метастаз в головном мозге перед хирургическим удалением. Опухоль легко идентифицируется при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и не требует расширения границ облучения, также сокращаются сроки комбинированного лечения и исключается влияние на них осложненного послеоперационного периода [19, 25—30].
Цель исследования — сравнение эффективности предоперационной СРХ и традиционной послеоперационной стереотаксической радиотерапии (СРТ) по параметрам общей выживаемости, частоты локального контроля, лептоменингеальной прогрессии, хирургических и постлучевых осложнений.
Материал и методы
Дизайн исследования
В исследование вошли 66 пациентов с подтвержденным одиночным метастазом рака в головной мозг, проходившие лечение в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с 2019 по 2023 г. Из них 34 пациентам проведено удаление опухоли с последующей СРТ в режиме гипофракционирования на ложе удаленной опухоли (1-я группа) и 32 — неоадъювантная СРХ с последующим удалением опухоли в течение 72 ч.
Лучевое лечение осуществлялось на аппаратах: гамма-нож («Elekta», Швеция); кибернож («Accuray», США); TrueBeam STx («Varian», США); Novalis («BrainLab», Германия). Для послеоперационного облучения использовался режим гипофракционирования от 3 до 5 фракций. Объем облучения определялся по результатам магнитно-резонансной томограммы и включал ложе удаленной опухоли с дополнительным краевым захватом 2 мм.
Для планирования предоперационной СРХ использовали протокол RTOG 90-05, при этом очаговая доза была увеличена на 20%. Объем мишени определяли по итогам магнитно-резонансной томограммы как очаг, накапливающий контрастный препарат, без краевого захвата.
Критерии включения в исследование: пациент с верифицированным первичным онкологическим диагнозом, подтвержденный по МРТ солитарный (одиночный) метастаз в головном мозге, ИК ≥70 баллов и расчетная выживаемость >3 мес по диагнозспецифической градуированной оценке прогноза (DS-GPA) [31].
Критерии исключения из исследования: лимфома, множественная миелома, мелкоклеточный рак легкого, неметастатическое (первичное) новообразование головного мозга, предшествующее лечение опухоли центральной нервной системы, лептоменингеальная диссеминация по данным МРТ.
Возраст больных варьировал от 36 до 75 лет, медиана 49,5 года. Обследование проводилось по стандартному протоколу, включавшему клинико-лабораторные исследования и методы нейровизуализации. В течение 24 ч после оперативного вмешательства пациентам выполнялась бесконтрастная компьютерная томография (КТ) с целью исключения послеоперационных осложнений.
Катамнестическое обследование проводилось каждые 3 мес, включало МРТ-контроль, общий и неврологический осмотр.
Статистический анализ осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016 и программе Statistica 13.3 («StatSoft Inc.», США). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей, измерением центральной тенденции (среднее значение, медиана (Me), межквартильный размах). Был проведен анализ выживаемости с использованием метода множительных оценок Каплана—Мейера. Полученные кривые выживаемости сравнивались между собой с использованием лог-рангового критерия.
Результаты
Клинические данные. Изучены данные клинической картины 66 пациентов. Подробная характеристика больных представлена в таблице. Все пациенты наблюдались и получали лечение по основному онкологическому процессу и имели стабилизацию экстракраниальной онкологической болезни. В изучаемых группах супратенториальное поражение головного мозга выявлено у 52 (78,8%) пациентов, субтенториальное — у 14 (21,2%). По индексу Карновского (ИК) медианное значение при поступлении и выписке у больных не изменялось, составило 80% (интерквартильный размах (ИР) 80—90). В 3 случаях отмечено повышение ИК с 70 до 80%, а также единичное снижение с 80 до 70%. Me DS-GPA составила 3 (ИР 2,5—3).
Клиническая характеристика пациентов
| Пациенты | Общее число, n (%) | РХ+О, n (%) | О+ГФ, n (%) |
| 66 (100) | 32 (48,5) | 34 (51,5) | |
| Пол | М 22 (33,3%) Ж 44 (66,7%) | н/д | н/д |
| Основное заболевание | |||
| рак молочной железы | 28 (42,4%) | 12 | 16 |
| НМРЛ | 11 (16,7%) | 6 | 5 |
| меланома | 11 (16,7%) | 6 | 5 |
| рак почки | 6 (9%) | 2 | 4 |
| гастроинтестинальный рак | 10 (15,2%) | 6 | 4 |
| Экстракраниальное состояние | Стабильное (100%) | ||
| Возраст | 49,5 года | ||
| DS-GPA | 3 (ИР2,5—3) | ||
| Локализация метастаза | |||
| супратенториальные | 52 (78,8%) | 28 | 24 |
| лобная доля | 27 | 15 | 12 |
| височная доля | 4 | 1 | 3 |
| теменная доля | 9 | 5 | 4 |
| затылочная доля | 12 | 7 | 5 |
| субтенториальные | 14 (21,2%) | 4 | 10 |
| ИК до операции | 90 (17—25,8%) 80 (41—62,1%) 70 (8—12,1%) | н/д | н/д |
| ИК после операции | |||
| увеличился | 3 пациента — с 70 до 80% | ||
| уменьшился | 1 пациент — с 80 до 70% | ||
| Средний размер метастаза | 10,9 см3 | 13,04 см3 | |
Примечание. РХ+О — предоперационная стереотаксическая радиохирургия; О+ГФ — послеоперационная стереотаксическая радиотерапия; НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого; ИК — индекс Карновского; ИР — интерквартильный размах.
Me объема облучения в группе О+ГФ составляет 27,75 см3 (ИР 14,65—37,1). Me времени до начала лучевой терапии — 34 дня (ИР 28—42). Использовались режимы фракционирования от 5 до 8 Гр за 3—7 фракций. В группе РХ+О Me объема облучения составляет 12,84 см3 (ИР 8,14—12,8) с Me дозы облучения — 20 Гр (ИР 18—22). Хирургическое лечение после радиохирургии пациентам выполнялось в течение 72 ч, наиболее часто — в течение 24 ч (у 21 из 32 пациентов). Пример проведенного предоперационного стереотаксического радиохирургического лечения у пациентки с раком молочной железы представлен на рис 1.
Рис. 1. Пациентка Б., 50 лет.
а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга с контрастным усилением. Визуализируется метастаз рака молочной железы в правую затылочную долю в аксиальном срезе; б — предоперационное создание объемной визуализации и оконтуривание мишени и критических органов с последующим 3D-объемным планированием лечения в системе Multiplan; в — контрольное исследование после проведенного лечения через 12 мес.
Локальный контроль (ЛК)
У всех 66 пациентов был изучен ЛК. Средний срок наблюдения обеих групп составил 20 (1—60) мес. В группе О+ГФ ЛК на сроке 3 мес, 6 мес и 1 год составил 88,2, 79,4, 42,9% соответственно. ЛК в группе пациентов РХ+О на сроке 3 мес, 6 мес и 1 год составил 100, 93,3, 66,7% соответственно. При сравнении групп были выявлены статистически значимые различия между ними (p=0,021) (рис. 2).
Рис. 2. Вероятность развития локальных рецидивов в зависимости от метода лечения метастазов в головной мозг.
Лептоменингеальная прогрессия (ЛМП)
ЛМП отмечена у 11 (16,7%) из 66 пациентов. В группе О+ГФ ЛМП развилась у 8 (23,5%) пациентов, тогда как в группе РХ+О — у 3 (9,4%). Me времени развития ЛМП составила 7,3 мес (ИР 5,9—10,5). В группе О+ГФ Me=10,1 мес (ИР 5,3—11,2), в группе РХ+О Me=6,6 мес (ИР 6,4—7,3).
Выживаемость
На момент проведения анализа 20 из 66 (30,3%) пациентов скончались. Me общей выживаемости не достигнута. Однолетняя выживаемость составила 73,5% в 1-й группе и 84,4% во 2-й группе. Статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,33) (рис. 3).
Рис. 3. Выживаемость пациентов в зависимости от метода лечения.
Осложнения
Из 66 пациентов у 12 (18,2%) возникли послеоперационные осложнения. Остеомиелит костного лоскута развился у 4 (6,1%) больных: у 2 (5,9%) — в группе О+ГФ и у 2 (6,3%) — в группе РХ+О. У 1 (2,9%) больного в группе О+ГФ наблюдалось длительное заживление раны с периодическим воспалением. Лучевой некроз развился у 7 (10,6%) лиц: у 3 (9,4%) — в группе РХ+О и у 4 (11,8%) — в группе О+ГФ. Для подтверждения лучевого некроза использовались перфузионные исследования (МРТ или КТ головного мозга) и позитронная эмиссионная томография с 18F-фторэтилтирозином.
Обсуждение
Развитие метастазов в головной мозг оказывает негативное влияние на общую выживаемость и качество жизни пациентов. В ряде случаев они считаются первым проявлением онкологического заболевания. А при нарастании неврологического дефицита хирургическое лечение является жизнеспасающим и положительно коррелирующим с общей выживаемостью. Однако после только операции риск развития ЛР в течение 1—2 лет составляет до 59% [11, 12].
С целью снижения ЛР после проведения только хирургического лечения начали использовать ОВГМ. В публикации R. Patchell и соавт. было показано снижение уровня локальных рецидивов с 46% случаев до 10% (p<0,001) [20]. Однако ОВГМ связано со снижением нейрокогнитивных функций, выпадением волос, повышением утомляемости [8]. В связи с этим стандартным методом лечения, не снижающим ЛК, стала адъювантная стереотаксическая лучевая терапия на ложе удаленного метастаза [11]. Результаты P. Brown и соавт. продемонстрировали, что разницы в общей выживаемости между послеоперационным ОВГМ и стереотаксическим облучением не было, но снижение когнитивных функций было более частым при ОВГМ [14]. По данным ретроспективного исследования 282 пациентов E. Bander и соавт., ГФ+О обеспечивает уровень ЛК от 93,9 до 72,7% в зависимости от сроков облучения, однако не влияет на общую выживаемость пациентов, Me выживаемости составила 18 мес [6]. По данным A. Mahajan и соавт., ЛК в течение 1 года составил 72,5% [12]. В нашем исследовании 1-годичная выживаемость составила 73,5% у пациентов в группе О+ГФ и 84,4% — в группе РХ+О. Me выживаемости не была достигнута в процессе наблюдения, что является сопоставимым с данными литературы [14, 19, 21, 27]. ЛК у пациентов в группе О+ГФ за 3 и 6 мес составил 88,2 и 79,4% соответственно, что сопоставимо с данными других исследований [22], однако в нашей работе показатели 12-месячного ЛК оказались ниже — 42,9%. Данные ЛК при проведении РХ+О в нашем исследовании составили 100, 93,3 и 66,7% через 3, 6 и 12 мес. Полученные результаты на сроке 12 мес могут оказаться промежуточными в связи с тем, что часть пациентов находятся в процессе наблюдения менее 1 года.
Важной проблемой после проведения операции является риск развития ЛМП. Вероятно, это связано с «миграцией» жизнеспособных опухолевых клеток по ликворным пространствам во время операции. СРТ не в состоянии контролировать оболочки головного мозга вне зоны проведенного облучения, в связи с чем уровень ЛМП остается высоким. В исследовании P. Brown и соавт. продемонстрировано, что ОВГМ влияет на снижение частоты ЛМП [14]. Е.Р. Ветлова и соавт. и T. Nguyen и соавт. доказали, что у пациентов О+ГФ в сравнении с только стереотаксической лучевой терапией риск ЛМП был выше в группе хирургического лечения [15, 23].
СРХ может снизить риск развития ЛМП, не снижая ЛК, в связи с девитализацией опухолевых клеток, которые могут распространяться во время операции. В исследовании K. Patel и соавт. продемонстрировано, что ЛМП у пациентов в группе РХ+О по сравнению с группой ОВГМ была низкой для обеих групп — 3,5% против 9% в течение 2 лет. Аналогичные данные были получены и в нашей работе. ЛМП у больных в группе РХ+О развивается реже (9,4%), чем в группе О+ГФ (23,5%). Эти данные сходны с приведенными выше исследованиями [6, 14, 19, 23, 24, 27].
Потенциальный недочет СРХ — это непреднамеренное лечение опухолей, являющихся не метастазами в мозг, а скорее каким-либо другим патологическим процессом. Риск ошибочного диагноза составляет <3% [19]. В проведенном нами исследовании таких пациентов не встречалось. Вторым недостатком считается проблема с заживлением послеоперационной раны. Это связано с тем, что после операции у пациентов есть период «отсрочки» перед началом лучевой терапии, позволяющий сформироваться рубцу, в то время как этот период отсутствует при предоперационном облучении. В нашей когорте пациентов в группе РХ+О из 32 больных раневых осложнений не отмечено, но данное осложнение встречалось у 1 пациента в группе О+ГФ и было связано с периодическим воспалением послеоперационной раны. В нашем исследовании мы столкнулись с отдаленными хирургическими осложнениями, потребовавшими хирургического вмешательства: в группе О+ГФ у 1 пациента развился остеомиелит костного лоскута, у 1 — гигрома, требующая ликворошунтирующей операции. В группе РХ+О у 2 пациентов развился остеомиелит костного лоскута. Частоту встречаемости радионекроза можно уменьшить с помощью гипофракционированного режима облучения, который позволяет увеличить дозу облучения, обеспечивая хороший ЛК, и снизить частоту развития радионекроза [2]. В исследованиях A. Asher и соавт., K. Patel и соавт. и R. Prabhu и соавт. частота радионекроза не превышала 10% [19, 25, 27]. В нашей работе радионекроз развился у 7 (10,6%) пациентов, что сопоставимо с предыдущими исследованиями: у 3 (9,38%) больных из группы РХ+О и у 4 — из группы О+ГФ. У всех пациентов лучевой некроз потребовал консервативного лечения.
Заключение
В нашем исследовании выявлено, что предоперационная СРХ с последующим хирургическим удалением у пациентов с одиночным метастазом в головной мозг является эффективным методом лечения и обеспечивает более высокий уровень ЛК заболевания, меньшую частоту развития лемптоменингеального прогрессирования в сравнении с послеоперационным стереотаксическим облучением. Требуется продолжить наблюдения для уточнения данных ЛК и ЛМП.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Остапенко М.Ю.
Сбор и обработка материала — Кобяков Н.Г., Остапенко М.Ю., Дургарян А.А.
Статистическая обработка данных — Кобяков Н.Г., Остапенко М.Ю., Ветлова Е.Р.
Написание текста — Остапенко М.Ю., Ветлова Е.Р.
Редактирование — Усачев Д.Ю., Голанов А.В., Лукшин В.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена актуальной проблеме — лечению пациентов с метастатическим поражением головного мозга. В статье представлены результаты ретроспективного исследования итогов предоперационного стереотаксического радиохирургического лечения и стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования метастазов в головном мозге. Сравнительный анализ результатов лечения проводится с точки зрения локального контроля, выживаемости, лептоменингеальной прогрессии. В работе отражена проблема развития послеоперационных и постлучевых осложнений.
Объем клинического материала, проведенный статический анализ, полученные результаты достаточны для оценки эффективности применения предоперационной стереотаксической радиохирургии в лечении пациентов с метастазами в головном мозге и определения их оптимальных режимов.
Продемонстрированные авторами результаты собственного исследования позволяют оптимизировать лечение пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Работа представляет несомненный интерес для практикующих нейрохирургов и радиотерапевтов, которые сталкиваются с лечением пациентов с метастазами в головном мозге.
А.Х. Бекяшев (Москва)