Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся вследствие повышения продукции АКТГ гипофизом, в большинстве случаев обусловлено наличием кортикотропиномы передней доли гипофиза. Гиперсекреция АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, гиперпродукцию кортизола и надпочечниковых андрогенов, что и определяет клиническую картину болезни.

Эпидемиологические данные. В литературе достаточно широко описаны клинико-лабораторные и патогенетические особенности БИК у взрослых. Данных литературы, касающихся этой проблемы у детей, значительно меньше. Как правило, существующие обзоры представляют собой уникальный опыт работы специализированных национальных центров, где концентрируются такие пациенты. Наибольший опыт в лечении детей с БИК имеют Национальный Институт Здоровья США и больница святого Варфоломея в Лондоне. В нашей стране таким центром является Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ. С 1935 по 1999 г. в СССР и РФ описано 317 случаев данной патологии у детей [1—5]. Среди всех форм гиперкортицизма у детей на долю БИК приходится 75—80% [6]. В подавляющем большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли у детей представлены микроаденомами (менее 5 мм в диаметре) [7]; макроаденомы у детей наблюдаются редко (от 3 до 6%) [8, 9]. БИК может быть диагностирована в любой возрастной группе, но пик заболеваемости приходится на подростковый период. В зарубежной литературе [10, 11] описано несколько случаев развития данного заболевания у детей в возрасте до 1 года. H. Storr и соавт. [12] проанализировали 50 больных с БИК в возрасте от 6 до 30 лет. Эти авторы нашли, что в допубертатный период БИК чаще встречается у мальчиков, в пубертате встречаемость болезни среди мальчиков и девочек одинакова, а в зрелом возрасте увеличивается процентное соотношение женщин.

Клинические проявления БИК у детей. БИК в детском возрасте до настоящего время диагностируется с опозданием. В ряде случаев заболевание манифестирует неспецифическими признаками (задержка роста, прибавка массы тела), что приводит к выбору наблюдательной тактики и отсутствию своевременного лечения. По данным M. Savage и соавт. [7], средняя продолжительность времени от появления симптомов до постановки диагноза составляет 2,5 года (от 0,5 до 6,6 года), сходные данные описаны и в отечественной литературе [5].

Рост и костный возраст. Снижение скорости роста у детей с БИК чаще всего является первым и долгое время единственным симптомом [13]. Длительно существующий гиперкортицизм приводит к истинной низкорослости (<–2 SDS). На момент диагностики заболевания низкорослость (рост < –2 SDS) наблюдается у 40—42% детей. У подавляющего большинства детей с БИК (82—97%) рост оценивается ниже среднего [14]. Чем меньше возраст ребенка и больше продолжительность заболевания, тем более выражено отставание в росте [14]. Хронический гиперкортицизм подавляет созревание костей. Костный возраст в большинстве случаев отстает от паспортного. Однако сопутствующее повышение уровня андрогенов создает потенциальный резерв для ростового скачка после ликвидации гиперкортицизма.

Ожирение и нарушение углеводного обмена. Характерная особенность течения БИК у детей — резкое замедление скорости роста с параллельным увеличением массы тела. Поэтому важно оценивать не столько сам рост, сколько его скорость и динамику прибавки массы тела. Внимательное и тщательное мониторирование основных антропометрических показателей у ребенка с регулярной фиксацией их на специальных перцентильных кривых позволяет вовремя заподозрить патологию и своевременно начать лечение. Увеличение массы тела и/или ожирение является одним из наиболее типичных проявлений БИК у детей: жалобы на избыточную массу тела, по данным разных авторов [2, 5, 14], встречаются в 61,3—98% случаев. Если границей между избыточной массой тела и ожирением рассматривать SDS ИМТ=+2, то собственно ожирение у детей с БИК встречается в 49—75% случаев [6, 14]. Центральное ожирение играет особо важную роль в развитии метаболических осложнений и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 64—85% больных [2].

Артериальная гипертензия. Одним из постоянных признаков БИК является артериальная гипертензия; ее выявляют у половины больных детей и подростков, страдающих этим заболеванием [15]. В 1997 г. M. Magiakou и соавт. [16] изучили показатели артериального давления у детей с эндогенным гиперкортицизмом до и после транссфеноидальной аденомэктомии (ТСА). Через 1 год после ТСА все пациенты имели нормальное диастолическое АД (ДАД) и только у 3,2% сохранялась систолическая артериальная гипертензия. Гипертония рассматривается как один из наиболее частых и мощных факторов риска внутримозговых кровоизлияний. В 2008 г. впервые появилось описание ишемического инфаркта головного мозга у 10-летнего мальчика с БИК после ТСА [17]. Американские исследователи проанализировали случаи синдрома Кушинга у детей (в 74% БИК) до и через 1 год после хирургического лечения. Отмечено значительное снижение систолического артериального давления (САД) в ближайшем послеоперационном периоде. Через 1 год после ТСА у детей с БИК частота систолической и диастолической гипертензии составила 16 и 4% соответственно. При этом у 68% пациентов уровень кортизола был в пределах нормы, 32% получали заместительную терапию по поводу вторичного гипокортицизма. Эти данные позволили предположить, что сохраняющаяся после ТСА артериальная гипертензия является следствием ремоделирования сосудистого русла на фоне длительного гиперкортицизма [18].

Остеопороз. Системный остеопороз представляет собой распространенное и нередко тяжелое проявление эндогенного гиперкортицизма. По данным разных авторов [2, 5, 19], частота остеопороза у детей с БИК колеблется от 80 до 100%. Остеопения поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости у детей с БИК выявляется в 38 и 23% соответственно. Снижение МПКТ обратимо [20—22]. Однако C. Di Somma и соавт. [19] показали, что МПКТ и концентрация биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования на фоне ремиссии БИК не достигают контрольных показателей. Основной задачей при лечении стероидного остеопороза у детей являются устранение причины гиперкортицизма и адекватная заместительная терапия гипопитуитаризма, который может возникать после любого метода лечения БИК у детей.

Изменения кожи. Патогномоничным симптомом гиперкортицизма является появление на коже багрово-синюшных полос растяжения (стрий). Частота возникновения стрий у детей с БИК колеблется от 40 до 70% [2, 5, 6, 14]. Отсутствие данного симптома у детей не исключает наличия гиперкортицизма. Угри и себорея являются проявлением гиперандрогении и встречаются у 42—47% детей с БИК [2, 6].

Половое созревание. Половое созревание при БИК часто нарушено [6, 14]. У допубертатных детей повышенный синтез андрогенов корой надпочечников приводит к развитию синдрома «неправильного пубертата». При этом наблюдается появление лобкового оволосения при допубертатном объеме яичек у мальчиков и допубертатном состоянии молочных желез у девочек. Частота адренархе у детей с БИК колеблется от 34 до 100% [5, 6, 14]. Подавляющее действие избытка надпочечниковых андрогенов на гонадотрофы гипофиза обусловливает снижение уровня гонадотропинов в крови [6]. При этом как у мальчиков, так и у девочек часто наблюдается задержка полового развития. У девочек нарушения менструального цикла по типу аменореи и олигоменореи развиваются в 73—100% случаев [5, 6].

Психоневрологические нарушения. В клинической картине БИК у детей ведущими являются эндокринные, а не неврологические нарушения. Вероятно, это обусловлено тем, что причиной БИК у детей практически всегда являются микроаденомы. Головная боль выявляется в 33—74% случаев [23]. Психические изменения наблюдаются довольно часто. К ним относятся расстройства сна (6—11%) [2, 6, 23], эмоциональная лабильность, эйфория или психическая астения (12—53%) [2, 14]. Тяжелые психические нарушения у детей с БИК встречаются крайне редко, но своевременная адекватная психотропная терапия обязательна.

Диагностика. До настоящего времени не существует международного консенсуса в отношении диагностики и лечения эндогенного гиперкортицизма у детей. Детские эндокринологи используют рекомендации, принятые для взрослых, с учетом возрастных особенностей [24, 25]. Прежде всего необходимо получить лабораторное подтверждение гиперкортицизма. Для этого применяют различные диагностические тесты и методы: ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, 48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона, определение содержания свободного кортизола в суточной моче, определение кортизола в слюне, исследование ночного уровня кортизола в крови, объединенный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона и кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), а также тест с десмопрессином. В нашей стране препараты КРГ и десмопрессина не зарегистрированы.

48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона (ПТД 2) (классический малый тест Лиддла) и ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПТД 1). У здоровых лиц введение глюкокортикоидов подавляет секрецию АКТГ и синтез кортизола по механизму обратной связи. При назначении низких доз дексаметазона в условиях эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит [26]. У детей с массой тела больше 40 кг используется взрослый протокол ПТД 2, а за порог нормального подавления принимаются уровни кортизола в крови менее 50 нмоль/л (1,8 мг/дл). Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 30 мкг/кг/сут [27]. При использовании указанного критерия подавления чувствительность теста у детей составляет 94% [28]. При снижении порога кортизола до 38 нмоль/л (1,4 мг/дл) чувствительность снижается до 90% [29]. Однако в некоторых исследованиях [30, 31] отмечается невысокая диагностическая точность данного теста.

ПТД 1 легко выполним даже в амбулаторных условиях. Хотя данный тест используется для скрининга эндогенного гиперкортицизма, достоверных данных о его точности и интерпретации у детей нет. С целью исключения ложноположительных и ложноотрицательных результатов некоторые авторы [32] предлагают проводить одновременное измерение кортизола и дексаметазона.

Содержание свободного кортизола в суточной моче (СКМ). СКМ отражает суммарную экскрецию кортизола за сутки. В норме с мочой выделяется не более 1% кортизола [33]. При проведении данного исследования измеряется свободный, т.е. биологически активный кортизол, не связанный с транскортином. Поскольку уровень СКМ у пациентов с БИК достаточно вариабелен, необходим, как минимум, двукратный сбор мочи. Некоторые авторы [34] рекомендуют трехкратное проведение теста у детей. Можно использовать нормальные значения показателя для взрослых лиц, так как у большинства подростков с БИК масса тела превышает 45 кг [35]. Ряд авторов [34] предлагают рассчитывать СКМ у детей на площадь поверхности тела. В норме она должна быть меньше 70 мкг/м2 (193 нмоль/сут) [36]. Ложноположительные результаты определения СКМ возможны при повышенном потреблении жидкости (более 5 л/сут) [37], ложноотрицательные — при снижении почечной фильтрации и нарушении правил сбора мочи. Нормальный уровень СКМ отмечается у некоторых пациентов с мягким течением гиперкортицизма; в таких случаях целесообразнее определять ночной уровень кортизола в слюне [38].

Ночной уровень кортизола в слюне (КС). Биологически активный (свободный) кортизол в крови находится в равновесии с кортизолом в слюне; его концентрация не зависит от количества слюны. Изменения уровня кортизола в крови сопровождаются аналогичными изменениями его концентрации в слюне уже через несколько минут [39]. Тест прост в выполнении, безболезнен, не вызывает негативной реакции со стороны ребенка и служит хорошей альтернативой определению кортизола в плазме у детей. Для адекватной оценки теста рекомендуется 2—3-кратное его повторение [40]. Для измерения кортизола в слюне используются методы с различными диапазонами референсных значений, что отражается на чувствительности и специфичности методов [41—43]. Данный показатель у детей обладает высокой диагностической ценностью при гиперкортицизме (чувствительность: 92—100%, специфичность: 93—100%) [41, 42]. Показана высокая чувствительность (100%) и специфичность (95,2%) теста при проведении дифференциальной диагностики гиперкортицизма и ожирения у детей [44].

Ночной уровень кортизола. Определение ночного уровня кортизола во время сна впервые предложили в 1995 г. J. Newell-Price и соавт. [45]. У детей с гиперкортицизмом этот способ обладает большей чувствительностью, чем СКМ (99% против 88%) [37]. У пациентов с нормальным СКМ и отрицательным тестом с дексаметазоном уровень ночного кортизола во время сна более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) или уровень вечернего кортизола во время бодрствования более 7,5 мг/дл (207 нмоль/л) увеличивает вероятность наличия гиперкортицизма [45]. В таких условиях уровень ночного кортизола во время сна менее 1,8 мг/дл делает диагноз эндогенного гиперкортицизма маловероятным [31]. Определение уровня ночного кортизола в сыворотке во время сна применяется для исключения гиперкортицизма (при уровне менее 1,8 мг/дл) при ложноположительных результатах подавляющего теста с дексаметазоном на фоне приема антиконвульсантов [46]. Определение уровня ночного кортизола во время сна производится редко. Тем не менее применение этого метода увеличивает точность диагностики [47].

Ночной (вечерний) уровень кортизола во время бодрствования. Метод проще предыдущего. В некоторых исследованиях [48] продемонстрирована его высокая чувствительность (более 96%) при уровне кортизола более 7,5 мг/дл (более 207 нмоль/л). Для повышения специфичности рядом авторов [49] были предложены более жесткие диагностические критерии, что, однако, сопровождается снижением чувствительности: при уровне кортизола более 8,3—12 мг/дл чувствительность составляет 90—92%, специфичность — 96%. Чтобы избежать ложноположительных результатов, необходима предварительная госпитализация пациента. Возможен также забор крови через заранее установленный катетер [40]. У маленьких детей (в связи с особенностями режима сна и бодрствования) наименьший уровень кортизола в норме наблюдается в более раннее время, и возможен более ранний забор крови [40]. Учитывая все это, определение ночного уровня кортизола в плазме (согласно консенсусу 2008 г.) рекомендуется только в качестве дополнительного метода диагностики [50]. Несмотря на высокую точность, ни один из предложенных тестов в отдельности не является универсальным для окончательной диагностики гиперкортицизма. При положительных результатах двух тестов переходят ко второму этапу диагностики.

Определение причины гиперкортицизма. После лабораторного подтверждения гиперкортицизма необходимо провести дифференциальную диагностику между его формами. С этой целью применяют несколько методов. Большинство из них основано на разделении АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма. Для подтверждения центрального генеза гиперкортицизма необходимо проведение не менее двух тестов. Топическая диагностика (МРТ головного мозга, КТ или УЗИ надпочечников) позволяет визуализировать патологический процесс и подтвердить данные лабораторного обследования.

Уровень АКТГ в плазме. Оценка уровня АКТГ в плазме позволяет выяснить, является ли процесс АКТГ-зависимым или АКТГ-независимым. Уровни АКТГ более 15 пг/мл почти всегда отражают АКТГ-зависимый гиперкортицизм. В то же время нормальная концентрация АКТГ в крови может наблюдаться как при БИК, так и при опухолях надпочечников [51] и, таким образом, пограничные значения АКТГ от 5 до 15 пг/мл трудно интерпретировать. По данным D. Batista и соавт. [34], при использовании в качестве критерия уровня АКТГ 29 пг/мл (6 пмоль/л) специфичность метода составляет 100%, а чувствительность — 70%. Нарушение суточного ритма секреции встречается у 100% детей с БИК [34]. Несмотря на редкость АКТГ-эктопированного синдрома у детей и учитывая возможность получения спорных пограничных показателей, измерение уровня АКТГ является не единственным способом дифференциальной диагностики причины гиперкортицизма.

Большая проба с дексаметазоном (БДП). Эта проба была разработана Лиддлом (Liddl) и в настоящее время в силу своей простоты широко используется. Тест основан на различной чувствительности аденомы гипофиза и периферических опухолей к глюкокортикостероидам. Единственное отличие БДП от ПТД 2 заключается в использовании более высокой дозы дексаметазона. В ходе 2-дневного теста вместо 0,5 мг дексаметазона назначают 2 мг каждые 6 ч. Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 120 мкг/кг/сут. Примерно в 80% случаев у больных с БИК уровень свободного кортизола в моче снижается более чем на 50% [47]. По данным D. Batista и соавт. [34], у детей чувствительность метода составляет 97,5% при специфичности 100%, если критерием служит снижение уровня кортизола на 20% от базального. Данный тест прост, не требует специальных навыков и оборудования. Однако он часто не позволяет четко разграничить БИК и эктопированный АКТГ-синдром у детей [52]. Кроме того, недавно показано, что результаты БДП сходны с таковыми ПТД 2, что явилось причиной отказа от проведения БДП в ряде зарубежных клиник [14].

Тест с кортиколиберином (КРГ). КРГ стимулирует синтез АКТГ кортикотрофами гипофиза. При БИК чувствительность кортикотрофов к КРГ сохранена, и обычно регистрируется нормальный или даже повышенный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ. У детей чувствительность метода составляет 81%, если критерием служит повышение уровня АКТГ более чем на 35%, и 74%, если критерием служит повышение уровня кортизола более чем на 20% [34].

Топическая диагностика. МРТ головного мозга.В большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли при БИК у детей — микроаденомы (менее 5 мм в диаметре), поэтому их визуализация с помощью МРТ затруднена. По данным разных авторов [34, 40], аденома при БИК у детей визуализируется в 55—63% случаев. Отмечается низкая предикторная ценность определения местоположения аденомы с помощью МРТ по сравнению с данными операции. Данные МРТ совпадали с результатами операции у 9 (52%) из 17 детей [40]. Таким образом, нормальная картина МРТ не исключает БИК. Более того, инциденталомы гипофиза встречаются у 10% здоровых людей [40] и у 8% детей с гиперкортицизмом надпочечникого генеза [34], что требует более тщательной дифференциальной диагностики. В то же время МРТ в комплексе с другими методами является важным компонентом диагностики БИК.

Изменения надпочечников при БИК. Изменения надпочечников при БИК могут быть выявлены с помощью УЗИ или КТ. Наиболее частым вариантом является диффузная двусторонняя гиперплазия, как правило, умеренно выраженная. По данным D. Batista и соавт. [34], двусторонняя гиперплазия надпочечников наблюдается у 53% детей с БИК.

Двусторонняя катетеризация нижнего каменистого синуса (ДКНКС) с определением АКТГ на фоне стимуляции КРГ. Техника ДКНКС была разработана в 80-е годы прошлого века в США и стала рутинным методом диагностики у взрослых больных. С помощью этого метода решаются две задачи: 1) проводится дифференциальная диагностика БИК с АКТГ-эктопированным синдромом и 2) определяется локализация аденомы гипофиза [53]. У детей АКТГ-эктопированный синдром встречается крайне редко и главная цель ДКНКС — определение положения аденомы (если она не выявляется при МРТ). Исследование должно выполняться опытным нейрохирургом. Для повышения диагностической точности процедуры применяют стимуляцию КРГ. Считается, что у детей данная методика позволяет лучше определить местоположение аденомы, чем МРТ [54]. Первый опыт использования ДКНКС в педиатрической практике опубликован в США [6]; предикторная ценность метода составила 75—80%. По данным M. Savage и соавт. [7], латерализация опухоли наблюдалась в 79% случаев. Данные ДКНКС совпадали с результатами операции у 20 (83%) детей. Ремиссия наблюдалась у 18 (75%) детей. В то же время недавнее исследование показывает, что данные ДКНКС совпадают с результатами операции лишь в 58% случаев. Это лишает применение данной методики необходимости [9]. Однако в том же исследовании процент латерализации возрос до 70 после исключения 22 пациентов с центрально расположенными аденомами гипофиза. Причиной ложноотрицательных результатов может быть влияние пролактина на концентрацию АКТГ [55]. В отсутствие КРГ можно использовать десмопрессин. Для определения причины гиперкортицизма необходимо выполнение по крайней мере двух из предложенных методов. С их помощью в настоящее время в подавляющем большинстве случаев удается точно установить причину патологического процесса.

У детей с БИК значительным изменениям подвергаются практически все органы и системы. В основе нарушений, степень которых определяется тяжестью и длительностью процесса, лежат многие факторы, связанные с гиперкортицизмом. Современные диагностические возможности позволяют в короткие сроки выявить данное заболевание и выбрать для каждого больного наиболее рациональный метод лечения. Своевременная диагностика и успешное лечение БИК у детей — залог высокого качества жизни в будущем.