На современном этапе в мировой литературе известно небольшое число исследований, посвященных изучению связи между состоянием инсулинорезистентности у беременных женщин и массой тела новорожденных детей (при отсутствии диагноза сахарного диабета).

Цель настоящего исследования — оценка корреляционного анализа связи между состоянием инсулинорезистентности у женщин с физиологически протекающей беременностью во II триместре с помощью гомеостатической модели резистентности к инсулину (HOMA-IR) и массой тела новорожденных. В данном ретроспективном исследовании измеряли уровень HOMA-IR у беременных женщин, прошедших пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ, 75 г глюкозы) и имеющих положительный результат диабетического скрининга. Используя различные аналитические методы, методы диагностики таких состояний и заболеваний, как ожирение/избыточная масса тела до беременности, набор массы тела во время беременности, уровень глюкозы в плазме крови, срок родоразрешения и др., мы оценивали наличие связи НOMA-IR с массой тела новорожденных в неонатальном периоде.

Все беременные женщины прошли скрининг на гестационный сахарный диабет (ГСД) в период между II и III триместром беременности (24—28 нед гестации) с применением ПГТТ (75 г глюкозы). В исследование были включены здоровые первобеременные с физиологическими результатами ПГТТ. За норму уровня глюкозы в крови были приняты следующие показатели: <100 мг/дл натощак, <180 мг/дл через 1 ч, <150 мг/дл через 2 ч после проведения ПГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы. Во время ПГТТ измеряли уровень сывороточного иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак. Также использовали HOMA-IR как косвенный показатель инсулинорезистентности у беременных женщин, который вычислялся по формуле: уровень глюкозы в плазме натощак × уровень ИРИ натощак/405. Данные о динамике роста младенцев были приведены к 90-перцентильной шкале оценки физического развития детей грудного возраста, принятой в Российской Федерации.

Критерии исключения: женщины с ГСД (их участие требовало индивидуальных методов диагностики и профилактики перинатальных осложнений, связанных с ГСД, особенно неонатальной макросомии); с гипертензивными нарушениями; с системной красной волчанкой; заболеваниями щитовидной железы, с многоплодными беременностями, беременностью, наступившей после программы ВРТ, а также с врожденными пороками развития плода. У включенных в исследование женщин изучали связь между массой новорожденного и такими критериями, как уровень глюкозы в плазме натощак, HOMA-IR, ПГТТ, индекс массы тела (ИМТ) до беременности, набор массы тела во время беременности (с регрессивным анализом после родов). Затем проводили тестирование на наличие взаимосвязи между уровнем HOMA-IR у матери и риском макросомии плода при помощи регрессионного моделирования. Данная зависимость считалась достоверной при уровне вероятности p<0,05.

Данные о 100 беременных женщинах, прошедших исследование с применением ПГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы, и сведения об их новорожденных детях представлены в табл. 1. Средний срок проведения ПГТТ — 28,3±6,3 нед беременности, 34 и 66% пациенток прошли ПГТТ во II триместре беременности. Среднее значение HOMA-IR у всех пациенток составило 1,4±0,8. Во II триместре на сроке беременности 24 и 28 нед средние значения HOMA-IR составили 1,34±0,92 и 1,46±0,79 соответственно.

В ретроспективном анализе мы попытались сопоставить такие факторы, как срок беременности на момент родов, количество новорожденных — двойня или один (r²=0,35; p=0,001), ИМТ до беременности (r²=0,36; p<0,001), набор массы тела во время беременности (r²=0,37; p<0,001), уровень глюкозы в плазме крови натощак (r²=0,35; p<0,001), через 1 ч в ходе проведения ПГТТ (r²=0,34; p<0,001), через 2 ч в ходе проведения ПГТТ (r²=0,34; p<0,001), HOMA-IR (r²=0,36; p<0,001) с массой новорожденных. Изучали связь между HOMA-IR и массой тела новорожденных с использованием вышеперечисленных факторов для регрессионного анализа. Уровень HOMA-IR у матерей оказался тесным образом связан с массой тела новорожденных (p<0,05), ИМТ до беременности (p<0,0001), набором массы тела во время беременности (p<0,001). При этом перечисленные факторы имели независимые связи с массой тела новорожденных. С другой стороны, никакой связи между уровнем глюкозы в плазме крови и макросомией плода в ходе нашего исследования выявлено не было.

У 14 (14%) женщин родились дети с макросомией (см. табл. 1). В ходе выполнения настоящей работы мы попытались изучить различные шансы рождения детей с данной патологией с учетом таких факторов, как уровень глюкозы в плазме крови, число плодов у одной беременной, ИМТ до беременности, набор массы тела во время беременности, уровень глюкозы в плазме крови в разных состояниях (в моделях I—III) и в общей модели (IV). В каждой модели HOMA-IR был показан как явно независимый фактор риска возникновения макросомии плода. Например, в модели IV данное событие имеет шанс произойти с индексом вероятности (OR) 1,53 (95% интервал вероятности 1,10—2,15; p=0,012) на одно тестирование HOMA-IR. В каждой модели была обозначена связь как ИМТ до беременности, так и набора массы тела матери во время беременности с рождением плода с макросомией (табл. 2). Однако ни число плодов, ни уровень глюкозы в плазме крови не выявили достоверно значимых различий.

По сравнению с периодом вне беременности у беременных патологическая концентрация глюкозы в сыворотке венозной плазмы измеряется в срок 24—28 нед гестации в рамках ПГТТ [1, 5—7]. Именно уровень глюкозы в сыворотке крови после еды имеет первоочередное значение. Возникающая после еды гипергликемия позволяет увеличить поступление глюкозы от матери к плоду, что повышает шансы нормальной динамики роста плода. На ранних сроках беременности увеличение частоты резистентности к инсулину может привести к физиологически постоянному состоянию гипергликемии после любых приемов пищи. Теоретически такая ситуация может привести к снижению поступления глюкозы от матери к плоду, типичный пример — ГСД. К данному заболеванию приводит дисфункция β-клеток поджелудочной железы, сопровождающаяся инсулинорезистентностью, вследствие чего развивается гипергликемия, гиперинсулинемия и соответственно макросомия плода [4]. Однако на сегодняшний день данной проблеме в мировой литературе посвящено лишь небольшое число исследований.

Целью нашего исследования было определить с помощью гомеостатической модели резистентности к инсулину (HOMA-IR), как повышенная инсулинорезистентность матери может влиять на массу тела плода при отсутствии диагноза СД/ГСД. Изучив случаи беременности одним плодом при отсутствии любых нарушений углеводного обмена в анамнезе, мы обнаружили, что HOMA-IR у матерей во II и III триместрах беременности отчетливо коррелирует со значением массы тела плода, особенно после прибавки массы тела и при высоком показателе ИМТ до беременности. Повышенный уровень HOMA-IR был выявлен как независимый фактор риска, приводящий к развитию крупного плода, причем независимо от наличия у матери ожирения или уровня гликемии.

По данным зарубежных авторов, какой-либо зависимости между уровнем инсулина у матери и массой тела новорожденного при/без наличия ГСД обнаружено не было. Так, N. Voldner и соавт. [8] изучали связь макросомии с метаболическим спектром беременных на сроке 30—32 нед гестации, включая уровень глюкозы в плазме крови натощак, инсулина натощак, HOMA-IR. Выборка включала 553 женщины европеоидной расы без ГСД. Установлено, что только повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак положительно коррелирует с макросомией плода, т. е. ни уровень глюкозы, ни HOMA-IR не влияют на развитие данного осложнения. D. Bomba-Opon и соавт. [9] исследовали зависимость между уровнем HOMA-IR у матери в III триместре беременности и массой новорожденных у 121 пациентки с ГСД, не выявив никакой корреляционной связи. S. Das и соавт. [10] нашли явную зависимость между уровнем HOMA-IR у матери в III триместре беременности и ростом плода в период 24—28 нед беременности, согласно показаниям экспертного УЗИ у 68 пациенток с нормальной толерантностью к глюкозе. Однако, взяв под контроль уровень глюкозы в плазме крови у матери, авторы не учитывали наличие ожирения у матерей и массу тела новорожденных. Самая низкая частота встречаемости женского ожирения в период до беременности (в развитых странах) обнаружена в Японии (среднее значение ИМТ 22,0 кг/м²). По данным нашего исследования [12], ИМТ матери четко ассоциирует с массой тела новорожденного вне зависимости от уровня глюкозы, а ожирение, в свою очередь, — с инсулинорезистентностью. Мы объединили данные о гомеостатической модели HOMA-IR, собранные во II и III триместрах беременности, поскольку полученные данные принципиально друг от друга не отличались. По сравнению с периодом до беременности уровень инсулинорезистентности у матерей резко возрастает в период ранней гестации [2, 3]. И хотя данные о разнице между II и III триместром беременности еще не опубликованы ни в одном источнике, некоторые авторы сообщают об отсутствии такой разницы при нормальной глюкозотолерантности [13]. O. Cohen и соавт. [14] рекомендуют определение уровня HOMA-IR во II и III триместрах беременности даже у пациенток с ожирением.

Относительно связи между гипергликемией у матери и массой тела новорожденных N. Voldner и соавт. [8] выявили, что уровень глюкозы в плазме крови у матерей является фактором риска, независимым от макросомии новорожденных. Обширное ретроспективное исследование HAPO подтвердило, что уровень глюкозы при проведении ПГТТ во II триместре беременности показал серьезную связь данного фактора с рождением детей с макросомией [15]. Однако в исследовании не определяли уровень инсулина у матерей. Анализ нашего исследования зафиксировал максимальное повышение уровня глюкозы в ходе проведения ПГТТ с 75 г глюкозы. В то же время при использовании модели HOMA-IR и с учетом ИМТ до беременности данной связи выявлено не было. Измерение HOMA-IR во II триместре беременности дает наибольшую гарантию в определении вероятности макросомии и массы тела плода, так как является наиболее удобным в использовании в клинической практике по отношению к неосложненным беременностям [8].

Документально подтверждено, что ИМТ женщин до беременности и набор массы тела во время беременности независимо друг от друга связаны с макросомией плода при неосложненной диабетом беременности [16—18]. Субанализ исследования HAPO показал, что ожирение беременных пациенток было связано с макросомией плода независимо от уровня глюкозы в плазме крови [19]. В нашем исследовании установлено, что ИМТ до беременности индивидуально связан с шансом возникновения макросомии, вне зависимости не только от уровня глюкозы в плазме у матери, но и от статуса инсулина. Однако ожирение у матери, усиленный набор массы тела во время беременности и инсулинорезистентность взаимосвязаны, и эксперимент показал их прямое влияние на усиленный рост плода во время нормальной беременности [20, 21].

К нашему исследованию были применены некоторые ограничения. Во-первых, мы не измеряли прямым методом уровень инсулинорезистентности. Хотя международные стандарты рекомендуют проводить данную процедуру in vivo (клэмп-метод) [22], но из-за его сложности мы решили использовать косвенные показатели инсулинорезистентности, которые часто применяются в клинической практике. HOMA-IR известен как хороший индикатор инсулинорезистентности только при условии использовании клэмп-метода у небеременных взрослых пациенток [23—25]. Однако сама по себе данная модель хуже коррелирует с уровнем инсулинорезистентности при использовании клэмп-метода, ее целью является обнаружение абсолютной чувствительности к инсулину в период беременности [14, 26]. Во-вторых, мы не выявляли долю новорожденных с ожирением. Ожирение у новорожденных хорошо диагностируется у детей, родившихся от матерей с ГСД, и является надежным показателем макросомии плода [27, 28]. J. Walsh и соавт. [29] сообщали, что повышенный уровень глюкозы в плазме у беременных на 24-й неделе гестации при ГСД приводит как к повышенной массе тела, так и к ожирению новорожденного, даже при отсутствии сахарного диабета у матери в анамнезе. Дальнейшие исследования в этой области необходимы, так как HOMA-IR является косвенным маркером инсулинорезистентности и есть перспектива его использования в диагностике развития ожирения у новорожденных, родившихся у матерей с/без ГСД.

Чтобы соблюсти клиническую значимость исследования, мы имели возможность использовать уровень HOMA-IR для исключения риска рождения крупного плода у женщин без ГСД. Однако мы не включали в выборку родителей с ГСД из-за трудности подбора индивидуального лечения; определение уровня HOMA-IR могло бы быть полезным для установления риска развития макросомии плода [6].

В целом уровень HOMA-IR у матерей во II триместре имеет явную связь с рождением новорожденных с повышенной массой тела, что было показано с учетом таких параметров, как срок беременности, ИМТ до беременности, набор массы тела во время беременности и уровень глюкозы в плазме крови при неосложненной беременности. Наши результаты подтверждают, что инсулинорезистентность играет особую роль в формировании состояния крупного плода при нормальной беременности, вне зависимости от наличия ожирения у матери и уровня глюкозы в сыворотке крови.

Конфликт интересов отсутствует.