Эндокринная система плода начинает функционировать на самых ранних сроках развития. Она находится под влиянием гормонов и других биологически активных веществ, продуцируемых организмом матери и плацентой. Роль собственной эндокринной системы прогрессивно возрастает с увеличением срока беременности, что обеспечивает подготовку плода к постнатальной жизни [1].

Уже в начале имплантации эмбрион активно продуцирует хорионический гонадотропин человека (чХГ), который может определяться в крови матери с 8-го дня после овуляции. Уникальная роль этого гормона состоит в поддержании активности желтого тела, которое продуцирует прогестерон, обеспечивающий адекватное беременности морфофункциональное состояние эндометрия. В процессе имплантации зародыш продолжает продуцировать чХГ и другие белки беременности, а также начинает секретировать стероидные гормоны.

Децидуальная оболочка, представляющая собой модифицированный эндометрий периода беременности, является местом продукции материнских стероидов и белков, необходимых для поддержания беременности и защиты плода от иммуноопосредованного отторжения. В частности, кортизол децидуального происхождения совместно с вырабатываемыми зародышем чХГ и прогестероном подавляет направленный против зародыша иммунный ответ организма матери. Помимо этого, децидуальная оболочка продуцирует пролактин, белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста и другие белки [2].

Плацента играет первостепенную роль в создании баланса между ростом и развитием плода и гомеостазом матери. Дыхание, питание и выделительная функция плода обеспечиваются плацентой. В каком-то смысле функционирование плаценты напоминает работу оси гипоталамус — гипофиз — орган-мишень с активирующими и ингибирующими механизмами обратной связи. Однако в плаценте нет прямых нервных афферентных путей, что имеет место в случае зрелой гипоталамо-гипофизарной системы, поэтому точные механизмы, ответственные за регуляцию выработки плацентой гормонов, аналогичных гормонам гипоталамуса, неизвестны.

Изменения концентрации гормонов в крови матери чрезвычайно важны для модулирования метаболических и иммунных изменений, необходимых для нормального течения беременности. Плод и плацента секретируют стероиды и белки, поступающие в кровоток матери и влияющие на выработку материнских гормонов. Количество и источники (плод или плацента) продукции гормонов беременности очень существенно изменяются с течением беременности.

Плацента, как орган активного стероидогенеза, характеризуется высокой ароматазной, сульфатазной активностью и активностью 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, но при этом не обладает 17α-гидроксилазной и 17/20-лиазной активностью. Кроме того, плацента — главный источник прогестерона во время беременности. Холестерин для продукции стероидов децидуальной оболочкой и плацентой поступает в основном от матери в форме липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [3].

Прогестерон обеспечивает нормальную имплантацию, поддержание беременности и нормальные роды: стимулирует децидуализацию эндометрия; подавляет сокращение гладкомышечных клеток; снижает продукцию простагландинов; подавляет иммунный ответ, подобный реакции отторжения трансплантата. Предполагается, что вместе с чХГ и кортизолом, продуцируемым децидуальной оболочкой, прогестерон подавляет опосредованную Т-лимфоцитами реакцию отторжения, обеспечивая иммунную толерантность к имплантированному зародышу и развивающейся плаценте. Прогестерон также используется в качестве субстрата для образования глюкокортикоидов (таких как кортизол) и минералокортикоидов (альдостерон) в надпочечниках плода. Эта важная функция прогестерона является следствием дефицита 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (одного из ключевых ферментов стероидогенеза) в надпочечниках плода [4].

В ранние сроки беременности эстрон в основном продуцируется органами матери (яичники, надпочечники, периферическая конверсия). Затем основным источником эстрона (за счет конверсии циркулирующего дегидроэпиандростерона матери и плода) становится плацента.

В табл. 1 представлены гормоны и биологически активные вещества, продуцируемые фетоплацентарным комплексом. Основная масса этих гормонов во время беременности синтезируется в плаценте.

Гипоталамус формируется в течение первых недель жизни плода, достигая хорошего развития к 12-й неделе. Большинство гипоталамических рилизинг-гормонов, а также дофамин, норэпинефрин и соматостатин определяются на 6—8-й неделе. Передний гипофиз развивается из кармана Ратке и с 7-й недели способен секретировать гормон роста (ГР), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ). В то же время гипоталамо-гипофизарная портальная сосудистая система, доставляющая рилизинг-гормоны от гипоталамуса к гипофизу, развивается только к 18-й неделе гестации.

Во время беременности гипофиз матери увеличивается в 2—3 раза, давая гиперинтенсивный сигнал при магнитно-резонансной томографии (МРТ) [5]. Увеличение обусловлено, главным образом, гипертрофией и гиперплазией лактотрофов под действием эстрогенов, так что параллельно с течением беременности возрастает уровень пролактина. Количество гонадотрофов уменьшается, а кортикотрофов и тиреотрофов остается неизменным. Соматотрофы подавляются по механизму отрицательной обратной связи за счет продукции плацентарного соматотропина и могут функционировать, как лактотрофы. Размер гипофиза, по данным МРТ, к концу беременности и в первые дни после родов может достигать 12 мм, однако быстро уменьшается, возвращаясь к норме в течение полугода [6—8].

Плацентарный гормон роста (ПГР), синтезируемый синцитиотрофобластом, отличается от гипофизарного соматотропина на 13 аминокислот. Механизмы регуляции образования плацентарного соматотропина неизвестны, его концентрация увеличивается до 10—20 мкг/л в течение второй половины беременности. Он оказывает сходное с гипофизарным соматотропином влияние на углеводный и жировой обмен, на рост, однако обладает меньшей лактогенной активностью. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), образование которого стимулируется соматотропином и который опосредует практически все периферические эффекты ГР, повышается во второй половине беременности, чем обусловлены акромегалоидные изменения внешности беременной женщины. Физиологическое значение изменений уровня и источника ГР во время беременности неизвестно [9].

Кортиколиберин синтезируется в основном цитотрофобластом плаценты и децидуальной оболочкой, в течение беременности его уровень увеличивается в сотни раз (табл. 2). Он стимулирует продукцию АКТГ как плацентой, так и гипофизом, вследствие чего уровень АКТГ возрастает с течением беременности и в родах. Соотношение гипофизарного и плацентарного АКТГ неизвестно. Продукция плацентарного АКТГ не подавляется дексаметазоном. Уровень кортизола во время беременности также прогрессивно нарастает с пиковым повышением во время родов. Одновременно под действием эстрогенов увеличивается концентрация кортизолсвязывающего глобулина, вследствие чего концентрация кортизола к концу беременности возрастает в 2—3 раза. Также в 2—3 раза увеличивается уровень «свободного» кортизола и его экскреция с мочой, что существенно затрудняет диагностику и лечение заболеваний гипофизарно-надпочечниковой системы во время беременности [10] (см. табл. 1, 2).

Во время беременности отмечается низкий уровень вазопрессина в крови матери. Предполагается, что он не играет важной роли в поддержании беременности. Содержание окситоцина также сохраняется на низком уровне, повышаясь лишь во время родов.

Продукция гормонов щитовидной железы (трийодтиронин — Т₃ и тироксин — Т₄) контролируется гипофизом, который синтезирует тиреотропный гормон (ТТГ) под действием гипоталамического тиролиберина — классическая система, регулируемая по принципу обратной связи. Циркулирующие в крови Т₃ и Т₄ в основном связаны с транспортными белками, главный из которых — тироксинсвязывающий глобулин. На периферии гормоны щитовидной железы дейодируются, и биологически активный Т₃ активно поступает в клетку.

Захват йода и формирование фолликулов в щитовидной железе плода начинаются с 11-й недели гестации, однако продукция гормонов щитовидной железы плодом определяется только со второй половины беременности [11]. Перенос гормонов щитовидной железы через плаценту осуществляется с помощью транстиретина. Поступление материнских гормонов щитовидной железы к плоду жестко регулируется дейодиназами плаценты, однако даже к моменту родов 30% тироксина и трийодтиронина плода имеют материнское происхождение [12—14]. Учитывая, что йод — обязательный компонент гормонов щитовидной железы, содержание йода в организме матери — чрезвычайно важный параметр, определяющий развитие плода, особенно в условиях возрастающего в период беременности клиренса йода. Поддержание эутиреоза матери во время беременности совершенно необходимо для нормального роста и развития плода, особенно для созревания нервной системы. Даже незначительные изменения тиреоидного статуса беременной и кормящей матери могут серьезно навредить плоду или ребенку [15].

Плацента мало проницаема для ТТГ и Т₄, таким образом гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось плода развивается и функционирует относительно независимо. Уровень ТТГ и Т₄ в крови плода остается низким до середины беременности, с 24—28-й недели уровень Т₄ и уровень биологически неактивного реверсивного Т₃ возрастают, одновременно достигает пика концентрация ТТГ. Во время родов происходит резкий выброс ТТГ и гормонов щитовидной железы с развитием относительного гипертиреоза, что, по всей видимости, необходимо для терморегуляции в новых внеутробных условиях.

Тиреоидный статус матери существенно изменяется во время беременности. Во-первых, чХГ обладает ТТГ-подобной активностью, так что резкое повышение уровня чХГ в I триместре беременности может приводить к повышению продукции гормонов щитовидной железы и снижению уровня ТТГ. Во-вторых, физиологическая гиперэстрогения обусловливает повышение уровня тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к физиологическому повышению уровня Т₄ на 50%. Во II и III триместрах чХГ-индуцированная стимуляция щитовидной железы снижается, в то время как уровень Т₄ в крови матери остается повышенным — у верхней границы нормы для небеременных женщин или выше, а уровень ТТГ — у нижней границы нормы небеременных [16, 17]. Во время беременности повышается почечный клиренс йода, объем циркулирующей крови матери, в то время как материнские гормоны щитовидной железы захватываются плацентой для передачи плоду и метаболизма. Вследствие повышенного запроса щитовидная железа матери гиперплазируется, увеличиваются ее размеры и васкуляризация. Развитие истинного зоба зависит от поступления йода и селена, а также от воздействия других способствующих формированию зоба факторов. При достаточном потреблении йода во время беременности поддерживается эутиреоз. Уровень Т₃ и Т₄ повышается, однако гипертиреоз не развивается, благодаря тому, что одновременно возрастает уровень тироксинсвязывающего глобулина [18].

Сывороточная концентрация свободных гормонов щитовидной железы и ТТГ должна оставаться в пределах физиологической нормы, за исключением короткого промежутка, когда продукция ТТГ подавляется вследствие стимулирующей активности чХГ. В то же время референсные пределы для гормонов щитовидной железы в обычном состоянии не годятся для оценки тиреоидного статуса во время беременности. Более того, повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина сказывается на результатах лабораторного анализа на уровень свободных и связанных гормонов щитовидной железы. Таким образом, во время беременности высока вероятность неверной интерпретации результатов исследования функции щитовидной железы [19, 20].

Сложность оценки результатов функции щитовидной железы при беременности усугубляется неадекватной унификацией нормативных показателей, так как они разнятся у разных популяций (и зависят, в частности, от потребления йода), а кроме того, зависят от метода лабораторного исследования. Следовательно, каждая лаборатория должна представлять свои нормативные значения. Более того, существуют индивидуальные генетически детерминированные «установочные точки» уровня тиреоидных гормонов, колебания вокруг которых происходят в достаточно узких пределах, в том числе во время беременности, поэтому более информативна оценка динамики уровня ТТГ и тиреоидных гормонов в течение беременности, чем сравнение их единичных измерений с нормативными по триместру показателями. В заключение следует отметить, что для оценки функции щитовидной железы во время беременности врачу следует использовать все доступные лабораторные тесты и соблюдать большую осторожность при их интерпретации, так как неверное заключение может привести к необратимым нарушениям развития нервной системы плода [16].

Во время беременности следует использовать как минимум два из трех приведенных выше тестов по оценке уровня Т₃ и Т₄ с применением референсных значений по триместрам.

Морфология надпочечников плода уникальна. К середине беременности их размеры непропорционально велики — превышают размер почек плода, в то же время к моменту рождения они принимают свойственные для взрослого размеры и массу — около 10 г. Основную часть — 80—85% надпочечника плода составляет внутренняя фетальная зона, которая обусловливает невероятные размеры и функциональную активность органа во внутриутробном периоде. Фетальная зона быстро регрессирует после родов, полностью исчезая к годовалому возрасту, вследствие чего размер надпочечников уменьшается в 2 раза. Помимо фетальной зоны в надпочечнике плода наружный слой клеток формирует кору надпочечника (зрелая зона). Фетальная зона существенно отличается от зрелой как гистологически, так и функционально. Так, в фетальной зоне содержится мало 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, в связи с чем она продуцирует в основном С-19 стероиды (главным образом дегидроэпиандростендион), в то время как кора секретирует кортизол. Надпочечники зрелого плода секретируют большое количество стероидных гормонов, около 200 мг в сутки — скорость надпочечникового стероидогенеза плода приблизительно в 5 раз выше, чем у взрослого в состоянии покоя. Образуемые С-19 стероиды используются в качестве субстрата для синтеза эстрогенов в плаценте. Клинические данные подтверждают, что главным трофическим фактором для надпочечников плода является АКТГ.

Надпочечники матери существенно не изменяются во время беременности. Уровень надпочечниковых стероидов в крови матери прогрессивно увеличивается с развитием беременности. В то же время повышение уровня кортизола связано в основном с увеличением содержания кортизолсвязывающего глобулина. Уровень кортизола в плазме и в моче увеличивается приблизительно в 2—3 раза, однако клинических проявлений гиперкортицизма нет. Уровень ренина и ангиотензина также значительно повышается, что ведет к увеличению концентрации ангиотензина-II и альдостерона.

Главным лимитирующим фактором для продукции гормонов в надпочечниках плода является доступность холестерина ЛПНП — основного субстрата стероидогенеза. Показано высокое сродство надпочечников плода к ЛПНП, но низкая способность к связыванию этих липопротеидов, повышающаяся под действием АКТГ. Последний регулирует продукцию гормонов в обеих зонах надпочечников плода. В начале II триместра уменьшается активность рецепторов АКТГ в фетальной зоне, в это время возрастает влияние других факторов, таких как чХГ. Примечательно, что уровень АКТГ во время беременности не коррелирует с динамикой размеров и функциональной активностью фетальных надпочечников, в том числе с резким повышением уровня стероидов, типичным для III триместра беременности. Гипофизарный АКТГ плода определяется с 9-й недели гестации, уровень его неуклонно растет до 20-й недели, затем остается стабильным до 34-й недели, после чего значительно снижается к моменту родов [21].

Плацента является важным корегулятором функции надпочечников плода за счет продукции кортикотропин-рилизинг-гормона, плацентарного чХГ, прогестерона и эстрадиола. В опытах invitro и invivo показано наличие рецепторов к чХГ в фетальной зоне, под действием этого гормона увеличивается продукция дегидроэпиандростерона. Однако после 20-й недели гестации основным регулятором фетальной зоны становится АКТГ. Плацентарный кортиколиберин во взаимодействии с плацентарным АКТГ усиливает эффекты гипоталамуса и гипофиза плода, что приводит к резкому повышению уровня фетальных глюкокортикоидов в поздние сроки III триместра для обеспечения роста и созревания органов и систем к моменту родов [22].

Плацентарный прогестерон подавляет переход D5-стероидов в D4-форму в фетальной зоне надпочечников плода. Это еще один механизм, объясняющий дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках плода. Продуцируемый плацентой эстрадиол модифицирует образование и метаболизм кортикостероидов и прогестерона. Invivo плацента регулирует взаимопревращения материнских кортизола и кортизона, а также продукцию АКТГ гипофизом плода. Этот эффект опосредуется изменением транспорта материнского кортизола плоду через плаценту. С прогрессированием беременности надпочечники плода становятся более чувствительными к циркулирующему АКТГ, между 32-й и 36-й неделей масса надпочечников плода увеличивается. Факторы роста модулируют пути образования надпочечниковых стероидов в направлении, характерном для взрослых [23].

В начале беременности толерантность к глюкозе и чувствительность периферических тканей к инсулину обычно остаются в пределах общепопуляционной нормы. Чувствительность к инсулину во время беременности может изменяться в зависимости от исходного метаболического статуса беременной женщины. Так, выраженность исходной инсулинорезистентности может уменьшаться, в то время как слишком высокая чувствительность к инсулину до беременности также может снижаться в период беременности. С течением беременности выброс инсулина в ответ на употребление углеводов усиливается, в то время как толерантность к глюкозе изменяется незначительно. Баланс поддерживается за счет прогрессивного увеличения базальной и постпрандиальной концентрации инсулина в ответ на возрастающую инсулинорезистентность. Ближе к концу беременности базальная и средняя суточная концентрация инсулина может увеличиваться в 2 раза по сравнению с уровнем до беременности, а первая и вторая фазы секреции инсулина возрастают в 3 раза. C нарастанием инсулинорезистентности увеличивается концентрация нутриентов (глюкоза, жиры и аминокислоты), доступных для плода [24, 25].

Продукция глюкозы печенью увеличивается приблизительно на 30%. Даже несмотря на это, концентрация глюкозы натощак снижается, вероятно, за счет фетоплацентарной утилизации. Потребности в глюкозе плода и плаценты могут достигать 150 г в сутки в III триместре. Голодание во время беременности приводит к быстрому истощению запасов гликогена в печени матери, через 12 ч происходит переход с метаболизма углеводов на повышенный катаболизм жиров, интенсивный липолиз и образование кетонов.

Физиологическим изменениям во время беременности подвержен и обмен жиров. Характерно повышение уровня холестерина, триглицеридов, свободных жирных кислот и липопротеидов. Гипертриглицеридемия обусловлена эффектами эстрогенов и инсулинорезистентностью. На молекулярном уровне взаимосвязь между обменом жиров и инсулинорезистентностью опосредуется цитокинами. Так, содержание фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в крови матери, в противоположность плацентарным гормонам, жестко коррелирует с уровнем чувствительности к инсулину. Продуцируемый плацентой ФНО-α может играть важную роль в снижении чувствительности к инсулину во время беременности через влияние на пострецепторный инсулиновый сигнальный каскад. Также инсулинорезистентность усиливается под действием плацентарного соматотропина [26].

Транспорт глюкозы через плаценту прямо пропорционален уровню глюкозы в крови матери, в то же время плацента способна резко усиливать поступление глюкозы к плоду даже в отсутствие гипергликемии у матери. Фетоплацентарные ткани используют глюкозу в качестве основного источника энергии, в связи с чем транспорт глюкозы через плаценту количественно преобладает над транспортом всех других веществ. В случае недостаточности поступления глюкозы вследствие гипогликемии матери или плацентарной недостаточности плод может использовать альтернативные источники энергии, такие как кетоновые тела, образующиеся при бета-окислении жирных кислот.

Инсулин не переходит через плаценту, так что плод достаточно рано начинает продуцировать инсулин самостоятельно. Секреция инсулина плодом зависит как от среднего уровня глюкозы, так и от пиковых его колебаний. Фетальный инсулин — важный фактор роста плода.

В последнее время все больше внимания уделяется обмену липидов во время беременности, так как увеличивается количество страдающих ожирением женщин, с крупным к сроку гестации плодом, несмотря на нормальную толерантность к глюкозе. Предполагается возможность прямой передачи избытка липидов от матери плоду, что ведет к его ожирению [27].

Количество кальция, поступающего к плоду, регулируется плацентой за счет изменения транспорта кальция от матери. Изменения в организме матери направлены на обеспечение роста костей плода: запасание кальция за счет повышения его потребления с пищей, удвоения скорости всасывания в тонкой кишке к 12-й неделе гестации, повышения уровня 1,25-дигидроксивитамина D₃ и уровня паратгормона. С течением беременности содержание кальция и фосфора в организме плода неуклонно нарастает за счет активного транспорта через плаценту. Более того, к моменту родов уровень общего и ионизированного кальция и фосфора в крови плода превышает аналогичные показатели матери. На самом деле, уровень общего кальция и фосфора в крови матери во время беременности снижается, однако концентрация ионизированного кальция остается неизмененной. Примечательно, что удвоение скорости интестинальной абсорбции кальция в I триместре беременности превышает потребности плода в это время, так что избыток кальция либо запасается в скелете матери, либо выводится с мочой. Кроме того, повышение суточной экскреции кальция с мочой обусловлено возрастанием уровня кальцитонина во время беременности, что увеличивает риск развития уролитиаза во время беременности. С другой стороны, запасание кальция в скелете матери в I триместре может быть направлено на обеспечение возрастающих потребностей в минерализации костей плода на более поздних сроках беременности.

Минерализация костей матери также увеличивается к моменту родов, что позволяет обеспечивать потребности в кальции новорожденного. Приблизительно с 10—12 нед гестации паращитовидные железы плода секретируют паратиреоидный гормон. Во время беременности его концентрация в крови плода низка, однако существенно возрастает после родов. В противоположность неизменному уровню кальцитонина в крови матери в течение беременности щитовидная железа плода продуцирует много кальцитонина. Паратиреоидный гормон не проходит через плаценту и, таким образом, изменения содержания кальция в крови плода наиболее вероятно связаны с колебаниями выработки паратиреоидного гормона и кальцитонина самим плодом и соответствуют потребностям роста костей плода. В то же время предполагается, что на обмен кальция могут влиять и другие ассоциированные с беременностью гормоны, такие как половые стероиды, пролактин, плацентарный лактоген и ИФР-1 [28].

При использовании современных методов анализа уровень интактного паратиреоидного гормона матери остается постоянным в течение беременности. В то же время в нескольких исследованиях показано повышение уровня некоторых предшественников и метаболитов паратиреоидного гормона.

Таким образом, характерные для беременности изменения кальциевого обмена могут привести к неверной интерпретации физиологических колебаний уровня связывающих белков, концентрации кальция, суточной экскреции кальция с мочой и уровня витамина D. После родов уровень кальция и фосфора в крови новорожденного уменьшается. В течение 48 ч после родов уровень паратиреоидного гормона возрастает. В течение нескольких следующих дней уровень кальция и фосфора возрастает, что зависит от их содержания в материнском молоке [29—31].

Резюмируя приведенные выше данные, можно сделать следующие практические замечания:

— исследование глюкокортикоидного статуса матери затруднено, так как уровень кортизола во время беременности физиологически повышен за счет увеличения содержания кортизолсвязывающего глобулина;

— измерение уровня свободного кортизола мочи и слюны более информативно, хотя эти показатели также повышаются во время беременности;

— во время беременности у матери развивается относительная инсулинорезистентность, что направлено на обеспечение плода глюкозой и жирными кислотами;

— оценка метаболизма кальция во время беременности должна проводиться с учетом физиологических изменений содержания связывающих белков, концентрации кальция, суточной экскреции кальция с мочой и уровня витамина D;

— чХГ обладает ТТГ-подобной активностью;

— продукция тироксинсвязывающего глобулина и объем циркулирующей крови, в котором распределен тироксин, во время беременности увеличиваются, что приводит к повышенной продукции тироксина для установления нового равновесного состояния;

— недостаток йода и селена в организме матери, а также поступление зобогенных веществ во время беременности могут привести к развитию клинически значимого зоба;

— следует проявлять осторожность при оценке тиреоидного статуса во время беременности, принимая во внимание специфические по сроку гестации референсные значения, учитывая больше индивидуальные колебания уровня гормонов, а не популяционный разброс, а также влияние множества связанных с беременностью изменений на метаболизм гормонов и влияние связывающих белков на биохимические реакции, лежащие в основе лабораторных тестов;

— необходимо использовать все доступные лабораторные методы исследования для оценки функции щитовидной железы во время беременности во избежание неверной интерпретации отдельных тестов.

Основные направления дальнейших исследований:

— необходимо продолжить исследования физиологических эндокринных изменений периода беременности, чтобы более уверенно дифференцировать патологические состояния от нормы;

— разработка новых методов оценки эндокринных функций во время беременности;

— решение указанных проблем возможно только во взаимодействии клиницистов и медицинских биохимиков.

Уже к 8—10-й фетальной неделе определяются характерные для аденогипофиза типы клеток, и к 12-й неделе из аденогипофиза плода можно выделить все гормоны, которые продуцирует гипофиз взрослого человека. На 8—10-й неделе беременности уже присутствуют и гипоталамические рилизинг-гормоны ТРГ, ГнРГ и соматостатин. Непосредственные циркуляторные связи между гипоталамусом и гипофизом формируются позже, капиллярная сеть становится заметной только в 16-й неделе. Роль гипофиза плода в органогенезе различных органов-мишеней во время I триместра беременности кажется незначительной. До 20-й недели беременности ни один из гипофизарных гормонов не секретируется в кровоток плода в больших количествах. Даже Г.Р. не является столь необходимым. Напротив, неопределяемые концентрации ГР в этот период являются показателем нормального развития плода к рождению. Развитие половых желез и надпочечников в I триместре беременности происходит не под влиянием гипофизарных гормонов, а под прямым влиянием чХГ. Во время II триместра беременности происходит значительное повышение секреции всех гипофизарных гормонов и в то же время становление гипофизарной портальной системы. В это время наблюдается существенное повышение продукции ГР и увеличение концентрации ТТГ в сыворотке крови плода, что сочетается с повышением захвата йода щитовидной железой плода. Продукция гонадотропинов также увеличивается, причем содержание ФСГ повышается у девочек в 2 раза больше, чем у мальчиков. Гонадотропины плода не оказывают непосредственного влияния на раннее развитие половых желез; однако необходимы для их дифференцировки и нормального формирования наружных гениталий. Во II триместре беременности концентрация АКТГ значительно повышается, что отражает возрастающее прямое влияние этого гормона на формирование и дифференцировку надпочечников плода. Как было показано, у плодов с анэнцефалией отмечается атрофия надпочечников после 20-й недели беременности. После 20-й недели также увеличивается фетальная продукция пролактина, однако функциональное значение этого гормона — если есть какое-либо — остается неизвестным. В течение III триместра беременности происходит становление функциональных взаимодействий между гипоталамусом и гипофизом, что приводит к снижению концентрации всех гипофизарных гормонов, кроме пролактина [2, 9, 26].

Показано, что вазопрессин и окситоцин начинают определяться в задней доле гипофиза к 12—18-й неделе беременности, что совпадает по времени с развитием гипоталамических структур, отвечающих за их продукцию, — супраоптического и паравентрикулярного ядер соответственно. Содержание гормонов в нейрогипофизе постепенно повышается к родам, обратной регуляции секреции гормонов не выявлено. Во время родов содержание окситоцина в пупочной артерии выше, чем в пупочной вене. Это позволяет предположить, что нейрогипофиз плода может участвовать в инициации или поддержании родовой деятельности [19, 32].

Семейство генов ГР человека представлено 5 генами, кодирующими гипофизарный гормон роста (ГР-N), плацентарный вариант гормона роста (ГР-V) и хорионические соматотропины (ХС-A, ХС-B, ХС-L). Эти гены локализованы на длинном плече 17-й хромосомы (q22–q24), предполагается, что их множественность является следствием дупликаций [32].

Гормональная функция плаценты характеризуется постепенным повышением уровня хорионического соматотропина (ГР-V) с течением беременности, что отражает увеличение массы синцитиотрофобласта. К концу беременности суточная продукция холестерина достигает 1—3 г/сут. Однако физиологическая роль холестерина изучена плохо [33]. ПГР является продуктом экспрессии гена GH-V и синтезируется синцитиотрофобластом. ПГР-V отличается от гипофизарного ГР-N последовательностью из 13 аминокислот и, кроме того, имеет один сайт гликозилирования. ПГР обладает большей соматотропной активностью и меньшей лактотропной. Начиная с 12—20-й недели до конца беременности ПГР постепенно замещает гипофизарный ГР в кровотоке матери, уровень которого снижается до лабораторно неопределяемого. ПГР секретируется не дискретными порциями, а непрерывно. Такой тип секреции важен для приспособления организма матери к беременности, в первую очередь в плане контроля уровня материнского ИФР-1. Секреция ПГР зависит от уровня глюкозы. Снижение уровня ПГР ассоциировано с задержкой роста плода. Плацентарный гормон — один из гормонов трофобласта, обеспечивающих адаптацию метаболизма матери к беременности, снабжение плода нутриентами без существенных вариаций уровня глюкозы в крови матери. Результаты недавно проведенных исследований показывают, что на ворсинах хориона имеются рецепторы ПГР, а трофобласт вне ворсин продуцирует этот гормон, что подтверждает непосредственное его воздействие на развитие плаценты через ауто- и паракринные механизмы [32, 34, 35].

Регуляция продукции ПГР существенно отличается от регуляции гипофизарного Г.Р. Соматолиберин не оказывает влияния на его уровень. В опытах invitroпоказано, что продукция ПГР снижается под действием глюкозы. Эти данные получили подтверждение в эксперименте invivo: во время проведения орального глюкозотолерантного теста концентрация ПГР у больных гестационным диабетом снижается, в то время как уровень чХГ, хорионического плацентарного лактогена и лептина остается неизмененным [36]. Во время эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста у больных инсулинзависимым сахарным диабетом беременных уровень ПГР увеличивается в среднем на 27%. Это говорит о том, что синцитиотрофобласт, находящийся в прямом контакте с кровью матери и экспрессирующий главный транспортер глюкозы, Glut1, отвечает на быстрые колебания уровня глюкозы в крови матери через изменение секреции ПГР.

Уровень ПГР-V в крови матери одинаков при анэнцефалии плода и при его нормальном развитии, что свидетельствует о независимости продукции ПГР от гипоталамо-гипофизарной оси плода [37]. У женщин с делецией гена CS-A-B-GHV с отсутствием хорионического пролактина наблюдается нормальная беременность и рождение здорового ребенка. Однако при этом отмечается повышение экспрессии гипофизарного ГР-N в плаценте [38], что свидетельствует о способности плаценты компенсаторно увеличивать продукцию гормонов, обладающих аналогичной соматогенной активностью. L. Ghizzoni и соавт. [39] наблюдали 4 новорожденных с делецией генов GH-N, GH-V, CS-A и CS-L, у которых наблюдалось укорочение туловища. Однако жизнеспособность плода не зависела от плацентарного синтеза ГР.

Рост плода на поздних сроках беременности напрямую зависит от обеспечения организма матери питательными веществами, ПГР — один из гормональных механизмов, обеспечивающих ад