Климактерический период (климакс, климактерий) — физиологический период жизни женщины, втечение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. Он характеризуется постепенным снижением и «выключением» функции яичников в связи с истощением запаса яйцеклеток и развитием симптомов эстрогенодефицита. До 60—80% женщин в пери- или постменопаузе беспокоят вазомоторные симптомы, возникновение которых начинается в переходном периоде и достигает своего пика примерно через год после наступления менопаузы [1, 2].
Внезапное ощущение жара в верхней части тела, особенно на коже лица, шеи и груди, называют приливами. Эти эпизоды длятся примерно от 1 до 5 мин и характеризуются потливостью, гиперемией, ознобом, ощущением липкости, тревожностью и иногда учащенным сердцебиением. Вазомоторные симптомы также могут нарушать сон и являться причиной хронической бессонницы у некоторых женщин [2, 3]. Приливы отличаются по частоте и продолжительности: исследования показывают, что у 87% женщин приливы случаются ежедневно, примерно 33% из них ощущают приливы 10 раз в день и более [1]. Эти симптомы значимо снижают качество жизни женщин и заставляют их обращаться за медицинской помощью.
Патофизиология приливов жара до настоящего времени полностью не раскрыта. Известно, что приливы есть у женщин, принимающих тамоксифен по поводу рака молочной железы, после овариэктомии, а также при гипогонадизме у мужчин, на фоне андрогенблокирующей терапии по поводу рака предстательной железы [4, 5]. Понятно, что изменения уровня половых гормонов играют основную роль и являются причиной возникновения вазомоторных симптомов, что подтверждается их исчезновением при приеме эстрогенов. Однако снижение уровня эстрогенов и закономерное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по механизмам обратной связи сами по себе не могут объяснить возникновение приливов, а также разнообразие тяжести и частоты симптомов, поскольку они не коррелируют с уровнем половых гормонов. Кроме того, несмотря на низкий уровень эстрогенов в постменопаузе, у некоторых женщин симптомы присутствуют, а у других отсутствуют. В основном обсуждается нарушение процессов терморегуляции в гипоталамусе в связи с дефицитом эстрогенов, что приводит к сужению терморегуляторной зоны и увеличению ее чувствительности к небольшим изменениям в температуре тела.
При этом еще в 1979 г. в экспериментах [6, 7] было показано, что приливы жара тесно приурочены к импульсам активности лютеинизирующего гормона (ЛГ). Поэтому исследования последних десятилетий были сфокусированы именно на центральных механизмах регуляции репродуктивной функции. Впервые квинтэссенция накопленных знаний по природе приливов жара с акцентом на центральные регулирующие механизмы была доложена на XV Международном конгрессе по менопаузе в Праге, когда данная статья уже была принята в печать.
В 1977 г. группы Schally и Guillemin были удостоены Нобелевской премии за открытие гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В 1978 г. E. Knobil [8] была продемонстрирована важность пульсаторной секреции ГнРГ для адекватной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯ-оси) при половом созревании и ее циклической функции в репродуктивном возрасте. Высвобождение ГнРГ носит пульсативный характер, при этом оно четко коррелирует с импульсами активности ЛГ в периферической крови [9, 10].
Механизмы обратной связи продолжают действовать и в постменопаузе, поэтому закономерно в ответ на снижение синтеза эстрогенов яичниками повышается уровень гонадотропинов. Несмотря на четко определенную роль ГнРГ в период полового созревания и поддержания репродуктивной функции у взрослых, мало известно о том, как изменяется высвобождение ГнРГ в процессе старения и играет ли это роль в инволюции репродуктивной системы женщины [11].
Известно, что высвобождение ГнРГ у стареющих приматов и женщин не контролируется напрямую уровнем гонадотропинов [12—14]. Так, в исследовании M. Woller и соавт. [14] у самок обезьян было показано увеличение пульсативной активности ЛГ по мере старения. У женщин уровень гонадотропинов был выше в ранней постменопаузе в сравнении с пременопаузой [15—17]. Кроме того, гипофиз сам по себе может претерпевать процессы старения, к примеру, изменяя чувствительность к гонадолиберину, что влияет и на синтез гонадотропинов. Поэтому важно напрямую изучить процессы пульсативной активности ГнРГ по мере старения. В связи с недоступностью терминалей ГнРГ-нейронов и невозможностью обнаружения пептида ГнРГ в периферической крови провести такое исследование у женщин не представлялось возможным. В экспериментах на макаках показано, что пульсативная секреция ГнРГ сохранялась в различных возрастных группах, однако для особей в постменопаузе характерно значимое повышение концентрации ГнРГ и наличие импульсов крайне большой амплитуды, при этом частота импульсов оставалась прежней. В ходе эксперимента на одной обезьяне назначение эстрогенов приводило к снижению амплитуды пульсативного высвобождения ГнРГ [11].
В экспериментах на самках обезьян также показано, что применение заместительной терапии эстрогенами снижало высвобождение ГнРГ [18] и экспрессию гена ГнРГ [19, 20]. Назначение эстрогенов женщинам в постменопаузе приводит к снижению уровня ЛГ и ФСГ, при этом ответ женщин в поздней постменопаузе был бо́льшим в сравнении с ранней постменопаузой. Это еще раз доказывает, что отрицательная обратная связь между эстрогенами и центральными регулирующими механизмами не только сохраняется, но даже укрепляется по мере старения [12, 21].
Однако временна́я связь между приливами и пиками секреции ГнРГ/ЛГ не является причинно-следственной. При назначении эстрогенов и их последующей отмене приливы жара у женщин сохранялись даже после хирургического удаления гипофиза [6] или на фоне агонистов ГнРГ, вызывающих подавление секреции ЛГ [22, 23]. Сам по себе ГнРГ также не является причиной вазомоторных жалоб, поскольку приливы жара продолжают иметь место у пациенток с синдромом Кальмана, несмотря на отсутствие ГнРГ-нейронов [24]. Поскольку доказано, что импульсы ЛГ обусловлены импульсами ГнРГ, а приливы жара приурочены к импульсам ЛГ, становится понятным, что механизм возникновения приливов жара тесно связан с гипоталамическим контролем секреции ГнРГ.
Исследования начала 2000-х годов позволили доказать, что пульсативная секреция ГнРГ модулируется субпопуляцией нейронов аркуатного ядра, экспрессирующих альфа-эстрогеновый рецептор (ERα), рецептор к нейрокинину-3, кисспептин, нейрокинин В и динорфин — так называемые KNDy-нейроны [25]. Одним из ярких открытий XXI века в области нейроэндокринологии было доказательство участия кисспептина и его рецептора в инициации пубертата и поддержании репродуктивной функции [26, 27]. Кисспептин является основным стимулятором синтеза гонадолиберина, его секреция также носит пульсативный характер и четко коррелирует с пульсами секреции ГнРГ/ЛГ: после каждого пульса секреции кисспептина происходит пульс секреции гонадолиберина [26, 28]. Нейрокинин вместе с кисспептином оказывает стимулирующее действие на секрецию ГнРГ [26]. Динорфин — эндогенный опиоидный пептид, являющийся медиатором в отрицательной обратной связи между эстрогенами и ГнРГ [29].
Kiss1-нейроны аркуатного ядра инфундибулярной области (группа КNDy-нейронов) участвуют в отрицательной обратной связи между половыми стероидами и гонадотропинами, обеспечивая тоническую секрецию ГнРГ, с участием динорфина (супрессора синтеза ГнРГ) и нейрокинина В (стимулятора синтеза ГнРГ). Они формируют аутосинаптическую петлю обратной связи и модулируют пульсативную секрецию ГнРГ и соответственно синтез ЛГ и ФСГ [30]. Kiss1-нейроны ростральной части поля III желудочка играют ключевую роль в передаче положительной обратной связи эстрадиола на гонадотропины, в первую очередь регулируя пульсативную активность гонадолиберина, в присутствии активированных рецепторов прогестерона, что инициирует преовуляторный пик ГнРГ [3, 25, 31] (рис. 1).
В постменопаузе KNDy-нейроны претерпевают необычную соматическую гипертрофию и экспрессируют в повышенном количестве транкскрипты генов кисспептина и нейрокинина В [3, 25, 32], увеличивается экспрессия гена Kiss1 в инфундибулярном ядре, что повышает секрецию ГнРГ, ЛГ [32—34]. По данным экспериментов на животных, изменения в KNDy-нейронах в постменопаузе являются вторичными по отношению к эстрогенодефициту, а не к старению Perse [3, 32].
При выполнении аблации KNDy-нейронов в эксперименте закономерно нарушалась секреция ЛГ. У крыс группы контроля овариэктомия закономерно приводила к повышению уровня ЛГ, а назначение эстрогенов нормализовало его. В основной группе (абляция KNDy-нейронов) после овариэктомии не происходило значимого повышения уровня ЛГ, при этом он был ниже независимо от назначения эстрогенов. Кроме того, при аблации KNDy-нейронов крысы лучше поддерживали внутреннюю температуру тела [3, 25].
Известно, что KNDy-нейроны соседствуют со структурами, отвечающими за регуляцию температуры тела [3, 35—37], в том числе со срединным преоптическим ядром, важным компонентом термосенсорного пути защиты от перегрева. Таким образом, связи KNDy-нейронов как с преоптическими структурами, отвечающими на терморегуляцию, так и с ГнРГ-нейронами объясняют временну´ю связь между приливами и пульсами секреции ЛГ у женщин в постменопаузе. На основании приведенных экспериментов можно утверждать, что именно KNDy-нейроны играют важную роль в возникновении приливов жара [3, 25].
Известно, что «золотой стандарт» купирования вазомоторных симптомов — менопаузальная гормонотерапия (МГТ), эффективность которой достигает 90—95% [38, 39]. В течение первых 2—3 нед приема МГТ приливы жара купируются практически полностью. По механизмам обратной связи повышение уровня эстрадиола в крови способствует уменьшению гиперактивации KNDy-нейронов, снижению амплитуды пульсовой секреции ГнРГ и уровня гонадотропинов. Прекращается передача гипервозбуждения соседним гипоталамическим структурам, ответственным за температурные и вазомоторные проявления.
Следует помнить, что у МГТ, как у любой медикаментозной терапии, есть свои показания и противопоказания. Так, МГТ противопоказана женщинам с перенесенным ранее инфарктом или инсультом, венозным тромбозом. Кроме того, с позиции баланса положительных эффектов и профиля риска мировое сообщество рекомендует впервые назначать гормонотерапию женщинам не старше 60 лет или при длительности менопаузы не более 10 лет [38, 39]. Однако по данным метаанализа [40] 6 исследований по оценке естественного развития вазомоторных симптомов, было продемонстрировано сохранение приливов жара у 50% женщин через 4 года после менопаузы, а у 10% — даже через 10 лет. Как же можно помочь пациенткам с вазомоторными жалобами, которым противопоказана МГТ или которым уже поздно ее начинать, с учетом того, что эффективность фитопрепаратов в среднем составляет около 30%, а эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина — 50%? Существуют ли иные механизмы для устранения гиперактивации KNDy-нейронов?
Двухтысячный год ознаменовался знаковым событием в области нейроэндокринологии — открыт гонадотропинингибирующий гормон (ГнИГ) [41]. У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре. Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого действия на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсативную секрецию ГнРГ в гипоталамусе [42, 43] (рис. 2). Кроме того, аксоны ГнИГ-нейронов подходят к кисс-нейронам и снижают их активность. Таким образом, уровень и пульсативный ритм секреции гонадолиберина, ФСГ, ЛГ зависят от периодичности воздействия кисспептина и гонадоингибина [44].
По данным экспериментов на овариэктомированных мышах [45], при внутривенном введении ГнИГ происходило значительное снижение плазменного уровня ЛГ, а внутримозговое введение не влияло ни на средний уровень ЛГ, ни на частоту пульсативной секреции. В исследовании [46] на культуре клеток применение ГнИГ не влияло на базальную секрецию, но снижало ГнРГ-стимулированную секрецию ЛГ в среднем на 25%. В исследованиях было замечено, по данным некоторых авторов, что имеет значение именно длительное применение ГнИГ, поскольку единичная инъекция не давала никакого эффекта.
По данным современных исследований [47], деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами. Одним из таких факторов является эндогенный мелатонин. В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессиию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге. На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel1c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина [48] (см. рис. 2). Основной объем мелатонина образуется в секретирующих клетках эпифиза — пинеалоцитах.
В 2015 г. в России зарегистрирован препарат Пинеамин (ООО «Герофарм»). Действующим веществом Пинеамина являются полипептиды эпифиза PPG (Polypeptides of Pineal Gland), восстанавливающие нормальную функциональную плотность пинеалоцитов и стимулирующие синтез эндогенного мелатонина. После внутримышечного введения препарата полипептиды PPG попадают в нижнюю полую вену, минуя портальную систему, попадают в правое сердце и далее в артериальный круг по ветвям средней и задней мозговых артерий, минуя гематоэнцефалический барьер, сразу попадают внутрь пинеалоцитов через аксовазальные синапсы, где активируют синтез мелатонина и серотонина. Как обсуждалось выше, мелатонин стимулирует активность ГнИГ-нейронов и синтез ГнИГ, что в свою очередь способствует устранению избыточной гиперактивации KNDy-нейронов, ГнРГ-нейронов и расположенных рядом отделов срединного преоптического ядра. Соответственно нейровегетативные проявления климактерического синдрома купируются.
Эффективность Пинеамина изучалась в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании под руководством В.Н. Прилепской и соавт. [49] с участием 120 женщин: группа Пинеамин 2 курса — 60 пациенток, группа Пинеамин 1 курс — 30, группа плацебо — 30. В результате исследования продемонстрирована статистически значимое снижение проявлений климактерических жалоб по шкале модифицированного менопаузального индекса Куппермана в сравнении с группой плацебо. При этом было показано, что инъекционная форма Пинеамина обладает высокой способностью удержания эффекта, что позволяет проводить повторные курсы не чаще чем 2—3 раза в год.
Статистически значимой разницы в частоте развития нежелательных явлений по группам (Пинеамин; плацебо) не выявлено: толщина эндометрия по данным ультразвукового исследования, состояние шейки матки не менялись.
Также статистической разницы между группами Пинеамин и плацебо достоверно не отмечалось при измерениях уровня женских половых гормонов: эстрадиола, ФСГ, ЛГ, пролактина.
При оценке параметров системы свертываемости крови (фибриноген, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время и МНО) установлено, что исследуемый препарат Пинеамин не оказывал на них воздействия и их уровень находился в пределах нормы.
При оценке биохимических параметров крови выявлено отсутствие воздействия и на показатели липидного спектра, а также такие показатели метаболизма, как глюкоза, креатинин, аланин-, аспартатинотрансфераза и билирубин.
Таким образом, несмотря на то что новые звенья центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы и основные патогенетические этапы возникновения вазомоторных жалоб были открыты в последние два десятилетия, уже сегодня в арсенале врача есть препарат с инновационным механизмом, позволяющий купировать приливы жара при благоприятном профиле безопасности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .