Исследования, выполненные в последние годы, существенно расширили представления о структуре гинекологической патологии. Согласно отечественным и зарубежным источникам, довольно широко распространены такие гормонозависимые заболевания, как миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия (ГЭ); нередко они сочетаются у одной и той же пациентки, что усложняет диагностику и лечение. В структуре гинекологических заболеваний на долю ГЭ приходится 15—40% [1, 2]. ГЭ у женщин репродуктивного возраста является потенциальной причиной снижения фертильности и фактором риска развития онкологической патологии [3]. В основе ГЭ лежит изменение железисто-стромальных взаимоотношений, которое сопровождается расстройством координации между железистыми и стромальными компонентами, обусловленным нарушением действия стероидных гормонов на субклеточном уровне [4, 5].

С 1994 по 2003 г. специалисты ВОЗ выделяли типичную ГЭ и атипическую ГЭ и подразделяли каждую из них на простую и сложную. Однако данная классификация требовала существенного пересмотра в связи с тем, что гиперпластические процессы эндометрия представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих изменения, распределяющиеся от доброкачественной эстрогензависимой пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани [6]. В России в 2007 г. Е.А. Коган и соавт. [7—9] предложили новую классификацию патологии эндометрия, в которой выделили: простую ГЭ, комплексную ГЭ без атипии, комплексную ГЭ с атипией и высокодифференцированную аденокарциному эндометрия. В последней классификации ВОЗ (2014) приведены только 2 категории ГЭ: без атипии и атипичная/эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия.

ГЭ без атипии не ассоциирована с генетическими изменениями и прогрессирует в карциному не более чем в 2% случаев при условии аномального эндокринного воздействия. ГЭ с атипией трансформируется в карциному в 23% случаев [10].

Морфологическая структура ГЭ без атипии характеризуется увеличением числа как железистых, так и стромальных элементов. Железы в строме распределены относительно неравномерно. Размер их варьирует — от мелких до крупных, кистозно-расширенных. Выстилающий железы эпителий чаще всего высокий призматический, ядра гиперхромные, располагаются на разных уровнях клетки, что делает выстилку желез ложномногорядной. Строма клеточная, богата аргирофильными волокнами и капиллярами. Аспират из эндометрия при железистой гиперплазии обычно бывает обильным. Атипическая железистая ГЭ отличается очаговым или диффузным тесным расположением желез, утратой стромы между ними и выраженной многорядностью эпителия. Ядра с полиморфизмом утрачивают базальную ориентацию. Количество митозов варьирует, и ядрышки неразличимы. Стромальные клетки нередко приобретают веретенообразную форму из-за сдавления их железами [11, 12].

Классификация ГЭ, предложенная ВОЗ, максимально приближена к Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в которой выделены следующие гиперпластические процессы эндометрия: N84.0. Полип тела матки; N85.0. Железистая гиперплазия эндометрия; N85.1. Аденоматозная гиперплазия эндометрия [13].

Одним из недостатков системы классификации ВОЗ является ее несовершенство в отношении диагностики предраковых поражений, поскольку она основана на множестве морфологических и цитологических характеристик, которые часто могут носить субъективный характер и приводить либо к недооценке тяжести поражения, либо к гипердиагностике. Именно данное обстоятельство способствовало появлению альтернативной классификации, в которой выделены группа доброкачественных заболеваний с незначительным риском озлокачествления и группа заболеваний с высоким риском трансформации в инвазивную карциному — интраэпителиальная неоплазия эндометрия (EIN — endometrial intraepithelial neoplasia). Диагностические критерии EIN разработаны с учетом выявленных корреляций между гистопатологией и клиническими исходами. Система EIN опирается на ряд исследований, в которых изучена экспрессия фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) железами эндометрия, что отражает их пролиферативную активность [14—16]. Между тем EIN не получила широкого распространения в нашей стране, так как не имеет соответствий с морфологической классификацией, предложенной ВОЗ, и для ее практической реализации необходимо применение компьютерной морфометрии.

Многофакторность патогенеза ГЭ создает затруднения в выборе терапии, поскольку до конца не ясны механизмы неэффективности лечения гормональными препаратами отдельных пациенток с ГЭ, а также причины возникновения рецидивов заболевания. Согласно литературным данным, частота озлокачествления при ГЭ колеблется в достаточно широких пределах (0,25—5%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациенток [17]. По данным эпидемиологических исследований [17], ежегодно в мире выявляют примерно 150 тыс. новых больных раком тела матки, из которых 42 тыс. умирают. Поэтому проблема раннего выявления предраковых заболеваний, таких как атипическая ГЭ, аденоматозные полипы, железисто-кистозная ГЭ в менопаузе, заслуживает особого внимания.

Гистологическое исследование соскобов слизистой оболочки матки — наиболее информативный метод диагностики гиперпластических процессов по сравнению с ультразвуковым исследованием, однако и он имеет ряд недостатков, основным из которых является его инвазивность. В связи с этим возникает необходимость разработки диагностических и прогностических критериев, включая биомолекулярные маркеры, которые с высокой точностью даже при небольшом количестве материала позволят установить правильный диагноз.

Классическим методом определения пролиферативной активности является подсчет количества митозов в гистологическом препарате (митотический индекс), который позволяет выявить клетки в фазе конденсации и расхождения хромосом, если видны характерные фигуры митоза [18].

Другим способом выявления пролиферативной активности служит оценка рецептивности эндометрия к биологически активным веществам. Эндометрий проявляет высокую чувствительность к гормонам, особенно к эстрогенам, прогестерону, в меньшей степени к андрогенам и глюкокортикостероидам, морфологические изменения ткани напрямую зависят от количества гормонов. ГЭ отличается не только характерной морфологической картиной, но и специфическим иммуногистохимическим профилем.

Эстроген вызывает морфологические изменения в матке, проявляющиеся нарушением структуры люминального и железистого эпителия, увеличением количества и изменением формы желез, морфологическими изменениями в эпителиальных клетках. L. Deligdisch и S. Silverberg в 2000 г. описали эти изменения слизистой матки при гиперэстрогении, а в 2001 г. A. Gunin и соавт. подтвердили этиологическую связь ГЭ с повышенной чувствительностью эндометрия к эстрогену на мышиных моделях [19—22]. Аналогичные результаты получены в работе В.Н. Прилепской [23], доказавшей, что в эндометрии женщин без ГЭ содержание рецепторов эстрадиола существенно ниже, чем в образцах ткани при железисто-кистозной ГЭ. В то же время количество рецепторов прогестерона в эндометрии при прогрессировании гиперплазии уменьшается.

G. Huang и соавт. [24] установили, что экспрессия рецепторов эстрогена при аденокарциноме эндометрия не отличалась от таковой при атипической, простой и комплексной Г.Э. Доля рецепторов эстрогена типа β была значительно ниже при атипической ГЭ и аденокарциноме эндометрия по сравнению с простой и сложной ГЭ, а также ниже, чем в нормальном эндометрии. Авторы сделали вывод, что снижение уровня рецепторов эстрогена типа β играет важную роль в прогрессировании аденокарциномы эндометрия. И.О. Макаров и соавт. [25] приводят данные о том, что у женщин с атипической ГЭ повышается уровень рецепторов не только эстрадиола, но и прогестерона.

Наряду с рецепторами эстрогена как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия присутствуют рецепторы прогестерона в двух изоформах PR-A и PR-B. Роль стромы в антипролиферативном действии прогестерона на эпителий эндометрия изучали при исследовании тканевой рекомбинации с использованием мышей с блокированными рецепторами прогестерона, которые, как было показано, нечувствительны к ингибирующему действию прогестерона на индуцированную эстрогеном Г.Э. Эти результаты ясно показали, что прогестерон ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия через рецепторы стромальных клеток, тогда как наличие рецепторов на эпителиальных клетках не является необходимым условием для проявления подавляющего воздействия прогестерона на индуцированную эстрадиолом пролиферацию. Для объяснения этих результатов предложены три вероятных механизма: прогестерон блокирует синтез митогенных медиаторов клетками стромы; прогестерон активирует паракринные ингибиторы роста; и/или прогестерон ингибирует действие рецепторов эстрогена ER типа α посредством механизмов, не связанных с транскрипцией. Однако все они ведут к тому, что относительный или абсолютный недостаток прогестерона вызывает избыточную пролиферацию железистых клеток [26].

Молекулярная биология, клиническая иммунология и медицинская генетика позволили расширить представление о клеточном взаимодействии и процессах внутри клеток. Установлено, что в регуляции клеточной пролиферацией принимают участие не только эстрогены, но и цитокины, факторы роста, продукты обмена арахидоновой кислоты. Определено, что в развитии ГЭ важную роль играет цитокиновый дисбаланс [27]. В литературе приводятся весьма противоречивые данные о роли фактора некроза опухоли α (TNF-α) в развитии гиперплазии эндометрия. А.В. Жданов и соавт. [28] выявили связь между развитием атипической ГЭ и уменьшением продукции TNF-α, ядерного маркера пролиферирующих клеток, мРНК эпидермального фактора роста и усилением продуцирования мРНК Fas. Авторами также показано, что экспрессия TNF-α, интерлейкинов IL-1β и IL-12 уменьшается только при ГЭ без атипии, тогда как экспрессия инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGF-1) снижалась только при атипической Г.Э. На уменьшение содержания TNF-α при атипической ГЭ и раке эндометрия указывают также данные T. Vaskivuo и соавт. [29]. Другие авторы [30] описывают увеличение продукции и активирующее воздействие TNF-α на пролиферацию эндометрия и стимуляцию неоангиогенеза под воздействием эстрогенов. Отдельные зарубежные источники приводят данные о том, что, несмотря на зависимость от половых стероидных гормонов, TNF-α сам по себе может усилить локальный синтез эстрогенов в клетках эндометрия путем стимуляции стероидогенного фактора 1-го типа и индукции экспрессии ароматазы [31]. Что касается IGF-1, то на современном этапе изучения эндометрия сформировано понятие о системе IGF, в которую входят рецепторы IGF-1, IGF-2 и шесть белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs), и расщепляющие их протеиназы [32]. Установлено, что синтез IGF-1 индуцируется эстрадиолом, поэтому его уровень выше в эндометрии при ГЭ и аденокарциноме, чем в нормальном эндометрии в фазу пролиферации [33, 34].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что существуют разные подходы к классификации гиперплазии эндометрия.

Сведения о механизмах развития пролиферативных процессов в эндометрии остаются отрывочными и недостаточно систематизированными. Избыточную пролиферацию связывают не только с гиперэстрогенией, нарушениями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с выраженным влиянием биологически активных веществ, стимулирующих пролиферативную активность, а также с нарушением генетических механизмов регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Поэтому при оценке и интерпретации полученных данных о пролиферативной активности клеток необходимо учитывать уровень отдельных маркеров и их экспрессию, а также весь спектр реакций, в которых они принимают участие. Отсутствие унифицированной классификации гиперплазии эндометрия затрудняет единый подход к диагностике, лечению и прогнозу развития и течения данной патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ч.Г.

Сбор и обработка материала — Г. А.

Статистическая обработка — Г. А.

Написание текста — Г. А.

Редактирование — Р.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.