Раcпространенность генитальных инфекций, инвазивных вмешательств на половых органах, а также длительное присутствие в организме хронических очагов экстрагенитальной инфекции становятся платформой для формирования инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза [1—4]. При этом расстройства фертильности часто ассоциированы с «маточным фактором», и патология эндометрия, прежде всего воспалительной природы, играет определяющую роль в генезе бесплодия, невынашивания беременности, неудач вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [5—12]. Кроме того, даже в случае наступления беременности увеличивается частота осложнений гестационного процесса, в частности в связи с внутриутробным инфицированием, при этом среди причин антенатальной смертности смешанные инфекции составляют 75% [13—15]. В течение последних десятилетий существенно возрос исследовательский интерес в отношении хронического эндометрита — отдельной нозологической формы воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), что объясняется наличием целого спектра проблем, касающихся особенностей этиопатогенеза, диагностических критериев и подходов к терапии данной патологии. Персистирующий воспалительный процесс в полости матки нередко становится одним из механизмов репродуктивных нарушений, расстройств менструального цикла, формирования гиперпластических или атрофических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Особое значение проблема хронического эндометрита (ХЭ) приобретает в Российской Федерации в связи с высокой частотой хирургических искусственных прерываний беременности, распространением лечебных и диагностических инвазивных внутриматочных манипуляций, широким использованием (зачастую без должного учета противопоказаний) и длительным пребыванием внутриматочного контрацептива в полости матки, ростом числа неразвивающихся беременностей, популярностью нетрадиционных сексуальных отношений, распространенностью генитальных и экстрагенитальных инфекционно-воспалительных процессов, а также нежеланием обращаться за медицинской помощью, самолечением.

Нарушения микробиоценоза влагалища способны запускать и поддерживать прогрессирование патологических изменений в верхнем отделе полового тракта. Вероятно, в ходе развития воспаления инициирующий микробный агент изменяет функционирование локальных иммунных механизмов, что создает условия для дальнейшей контаминации другими микроорганизмами. В настоящее время в формировании и персистировании ХЭ лидирующие позиции занимает условно-патогенная флора. Установлено, что половым путем могут передаваться около 20 возбудителей, при этом ведущая роль принадлежит ассоциациям микроорганизмов [6, 10, 16—19]. Смешанная инфекция может утяжелять течение заболевания и затруднять его лечение [7].

В ответ на внедрение этиологического фактора цитокиновый каскад и последующие клеточные реакции приводят к нарушению сосудистого тонуса, микроциркуляции и реологических свойств крови в очаге воспаления. В тканях возникают ишемия и гипоксия, активируется свободнорадикальное окисление липидов, что ведет к повреждению мембран клеток, нарушению активности ферментных систем, белково-липидного обмена и процессов клеточной пролиферации и апоптоза [16]. При этом состояние иммунитета больных с хроническим, длительно текущим воспалением характеризуется вторичным дефицитом, фагоцитарная система функционирует неэффективно [8, 17, 20]. Структурные изменения в эндометрии постепенно усугубляются из-за прогрессирующего подавления локальной фибринолитической активности под влиянием провоспалительных факторов, что усиливает ангиогенез в первичных фибринозных сращениях и становится причиной образования внутриматочных синехий [9]. Инициирующий микробный фактор с течением времени нередко элиминируется из полости матки в связи со сменой микробного пейзажа под воздействием неоднократных курсов антибактериальной терапии. Однако при этом морфофункционального самовосстановления ткани эндометрия не происходит, воспалительный процесс не ликвидируется, а приобретает черты аутоиммунного, что связано с молекулярной мимикрией, обусловленной сходством микробных антигенов условно-патогенной группы и макроорганизма [4, 8, 17].

Поскольку иммунный ответ слизистой оболочки несостоятелен, то условно-патогенная флора в полости матки со временем часто становится ведущим инфекционным фактором, поддерживая патологический процесс и имея способность формировать микробные сообщества — биопленки [19]. Таким образом, в отличие от острого воспаления хроническое постепенно теряет свой биологический смысл, так как способность ткани к эрадикации повреждающего фактора и к полноценной регенерации значительно снижается.

Проблемы диагностики и лечения ХЭ связаны с отсутствием выраженной клинической картины заболевания. Это может явиться причиной несвоевременного обращения к врачу, неполного обследования и отсроченного начала лечения, ухудшающего прогноз восстановления функции эндометрия. Для объективного и адекватного суждения о предполагаемых этиологических факторах целесообразно использовать комплексную лабораторно-инструментальную диагностику с целью максимально достоверного качественного и количественного определения возбудителей, этапа развития заболевания и обоснования необходимости назначения антимикробных препаратов [9, 17, 21]. Для минимизации диагностических ошибок в ходе оценки результатов исследования необходимо учитывать пороги чувствительности и специфичности каждого метода, особенности забора, хранения, транспортировки и обработки материала. Важно отметить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами по себе могут приводить к трансформации заболевания в латентную, персистирующую форму, что может существенно затруднить последующее лечение.

Полагаем, что в современных условиях с учетом возросших возможностей лабораторной идентификации микроорганизмов, а также формирования антибиотикорезистентности микрофлоры следует пересмотреть эмпирическую направленность при назначении этиотропной химиотерапии в ряде случаев (в особенности при хронических процессах), сконцентрировавшись на применении антимикробных препаратов узкого спектра с максимально специфичным действием. Необходимость санации полости матки при наличии контаминированного эндометрия не вызывает сомнений. Однако проведение традиционной антибактериальной терапии ХЭ зачастую не обеспечивает ожидаемого эффекта, принимая во внимание постепенную смену картины микробиоценоза, формирование микробных сообществ — биопленок, низкую концентрацию химиопрепаратов в непосредственном очаге воспаления из-за нарушения их транспорта к месту назначения, а также развитие устойчивости к ним [1, 9, 19, 21, 22]. Все это так или иначе может определять неудовлетворительные результаты лечения, в том числе в долгосрочной перспективе.

Помимо этиотропного воздействия, необходимо устранение последствий вторичных нарушений: коррекция иммунных расстройств, микроциркуляторных и метаболических нарушений, восстановление чувствительности рецепторного аппарата в расчете на улучшение функции эндометрия [8, 17, 20, 23—25]. Немаловажный аспект терапии — это нормализация влагалищной микрофлоры, что является залогом устойчивого лечебного эффекта в плане восстановления состоятельности эндометрия.

Нами в течение последнего времени для лечения хронического неспецифического эндометрита применяются процедуры бактериофаготерапии и лазеротерапии. Это позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия.

Улучшение микроциркуляции, поглощения кислорода и стимуляция пролиферативной активности клеток, а также антиоксидантное воздействие инфракрасного лазера активизируют репаративные процессы в тканях. На органном уровне изменяется рецепторная чувствительность, уменьшаются интерстициальный отек и напряжение тканей, нормализуется скорость кровотока, происходит образование новых коллатералей. Кроме того, излучение лазера оказывает бактериостатическое действие на некоторые виды патогенной флоры, а также повышает ее чувствительность к антибактериальным препаратам [24, 25]. Использование в клинической практике низкоинтенсивного лазерного излучения с дозозависимыми эффектами на локальном и системном уровнях позволяет достигнуть требуемых в данной клинической ситуации воздействий на иммунный ответ, состояние микроциркуляторного русла, антиоксидантную систему защиты, регенераторную активность эндометрия [16, 23—25].

Преимуществами бактериофагов являются их высокая чувствительность и специфичность в отношении гомологичных микроорганизмов, в том числе находящихся в составе биопленок и резистентных к антибиотикам [26]. В соответствии с высокой селективностью действия бактериофаги не влияют на нормальную микрофлору, не оказывают токсического и угнетающего реактивность организма воздействия. Они способны к самокопированию, репликации в соответствии с объективными «потребностями» и реализации таким образом принципа «автоматического дозирования» [13, 14, 27]. Активность бактериофагов по отношению к возбудителям воспаления довольно высока — от 72 до 90%, что сравнимо с современными антимикробными химиопрепаратами. Назначение бактериофагов является особенно целесообразным в терапии длительных инфекционно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом, поскольку инициирует факторы специфического и неспецифического иммунитета посредством содержащихся в биосредах фрагментов бактериальных клеток [14, 28].

Возможность совместного применения лазера и бактериофагов в лечении ВЗОМТ обоснована нами опытным путем в доклиническом эксперименте. После облучения бактериофагов лазером с частотой80—1500 Гц и 3-минутной экспозицией установлено, что бактерицидная (литическая) активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения по отношению к ряду клинически значимых микроорганизмов (стафилококки, кишечные и синегнойные палочки) не угнетается, а в отдельных случаях даже имеет выраженную тенденцию к усилению.

Цель исследования — повышение эффективности и безопасности лечения хронического неспецифического эндометрита у пациенток с расстройствами фертильности.

Обследованы 115 пациенток с репродуктивными нарушениями в анамнезе (бесплодие, невынашивание беременности, неудачи экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов) на фоне неспецифического воспаления эндометрия, что рассматривалось в качестве ведущего фактора проблем с детородной функцией.

Больные произвольно разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 62 женщины, которым проводили сочетанную бактериофаготерапию—лазеротерапию, во 2-ю группу — 53 пациентки, получавшие традиционное лечение с включением антибиотиков широкого спектра действия (доксициклин + метронидазол в стандартных дозах), дезагрегантов, иммуномодуляторов, витаминно-минеральных комплексов, физиотерапии. Пациентки обеих групп сопоставимы по клинико-анамнестическим данным и исходным параметрам обследования.

В качестве критериев исключения приняты специфическая этиология эндометрита, синехии в полости матки (до гистерорезектоскопии), гиперпластический патогенетический вариант хронического эндометрита, сопутствующие аденомиоз и миома матки.

В предложенной нами методике курс лечения начинали после окончания менструации, на 5—7-й день цикла. Препарат бактериофагов (Пиобактериофаг комплексный) вводили внутриматочно медленно через тонкий гибкий катетер с помощью шприца в количестве 4—6 мл через день 3 раза. В задний свод влагалища устанавливали пропитанный бактериофагом тампон для предупреждения вытекания препарата из матки и реализации его противомикробного действия на уровне вагинальной слизистой. Затем проводили сеанс инфракрасной лазерной терапии с помощью аппарата Улан-БЛ (Россия) общей продолжительностью 10 мин (на проекцию матки и придатков, кубитальные ямки и яремную вырезку — по 2—3 мин) по контактно-зеркальной методике с длиной волны излучения 0,89 мкм, частотой следования импульсов80—1500 Гц. Лазеротерапию проводили ежедневно, всего на курс 7—10 процедур.

Средний возраст больных составил 32,5±0,4 года. В нашем исследовании лидирующими микроорганизмами в эндометрии у пациенток обеих групп оказались Staphylococcus spp. (23%), Escherichia сoli (17%), Enterococcus (12%). С меньшей частотой встречались Streptococcus spp., Klebsiella и другие в виде монокультур — у 6,8% или ассоциаций из 2—3 микроорганизмов — в 93,2% случаев. Ряд условно-патогенных микробов статистически значимо преобладал в эндометрии по сравнению с влагалищем (кишечные палочки, энтерококки, стрептококки). В 80,7% случаев у женщин с ХЭ имелся дисбиоз влагалища.

Результаты лечения оценивались нами спустя2,5—3 мес после курса терапии с учетом выраженности клинических проявлений заболевания, повторного микробиологического исследования эндометрия и нижнего отдела полового тракта, определения уровней провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (ИЛ-6) в менструальной крови, динамики ультразвуковых и допплерометрических показателей состояния эндометрия.

При использовании сочетания препарата Пиобактериофага комплексного и лазерной терапии в комплексном лечении ХЭ, по нашим данным, выраженный клинический регресс заболевания в виде уменьшения болевых ощущений и исчезновения белей произошел в 92% случаев, нормализация менструальной функции у 78,9% женщин 1-й группы, тогда как у женщин 2-й группы — в 62 и 67% случаев соответственно.

У пациенток 1-й группы удалось достигнуть полной эрадикации возбудителей и санации эндометрия в 93,4% наблюдений, и лишь в 6,6% микробиологический эффект признан недостаточным. Стоит отметить, что в 2 случаях для купирования вторичного обострения воспалительного процесса на фоне инфракрасной лазеротерапии мы прибегли к использованию антибиотиков, к которым выделенная ранее флора демонстрировала хорошую чувствительность. Деконтаминация полости матки произошла у 72% пациенток 2-й группы.

Динамика изменений допплерометрических параметров, характеризующих перфузию субэндометриальной зоны, представлена в таблице.

Индекс резистентности (RI) радиальных артерий исходно повышен у 90,32% пациенток 1-й группы и составлял в среднем 0,67±0,05. После лечения данный параметр улучшился на 11,95% и оказался равным 0,59±0,03 (p=0,000578). Доля пациенток, у которых показатель RI радиальных артерий пришел в норму, составила 64,52%. У пациенток 2-й группы до лечения RI радиальных артерий составлял 0,71±0,06. После проведения общепринятого курса лечения показатель RI радиальных артерий снизился на 7,05% (p=0,00061), составив 0,66±0,06, и нормализовался у 9,43% пациенток.

RI базальных артерий у пациенток, которым проведена сочетанная бактериофаготерапия и лазеротерапия, изначально был повышен в 91,93% случаев и составлял в среднем 0,6±0,05. После лечения показатель снизился на 13,03% и составил 0,52±0,03 (p< 0,05). Доля пациенток, у которых показатель RI базальных артерий пришел в норму, составила 62,9%.

У пациенток 2-й группы до лечения RI базальных артерий составлял в среднем 0,59±0,05. После проведения традиционного лечения данный параметр составил 0,54±0,03, т. е. снизился на 9,5% (p=0,000001) по сравнению с исходным значением, а нормализовался у 43,4% пациенток.

У 90,32% больных 1-й группы перед проведением сочетанной терапии Пиобактериофагом комплексным и лазеротерапии спиральные артерии либо не лоцировались, либо определялись единичные локусы кровотока в субэндометриальной зоне. В остальных случаях RI был повышен. Спустя 3 мес по окончании лечения в 100% случаев визуализация сосудов при ультразвуковом исследовании восстановлена. RI изменился с 0,53±0,03 до 0,48±0,06, т. е. снизился на 9,44% (p=0,0000593).

При проведении допплерометрии сосудов матки спиральные артерии изначально не лоцировались у 98,11% пациенток 2-й группы. После проведения лечения у 20,75% больных кровоток в спиральных артериях по-прежнему не определялся. Изменения RI спиральных артерий были менее выражены — статистически незначимое снижение с 0,53±0,04 до 0,52±0,02 (p=0,48).

Показатель М-эхо до лечения был в норме только у 2 (3,22%) пациенток 1-й группы, в 96,77% случаев данный показатель был снижен и составлял в среднем 4,59±1,36 мм. Через 3 мес после лечения толщина эндометрия увеличилась почти в 2 раза и составила в среднем 8,74±1,58 мм (p<0,05). Доля пациенток, у которых М-эхо пришел в норму, составила 95,2%.

До лечения размер М-эхо был в норме только у 13% женщин 2-й группы, составляя у остальных 5,02±1,97 мм. После проведения традиционного лечения показатель М-эхо увеличился до 7,87±2,59 мм, т. е. в 1,5 раза (p<0,05) по сравнению с исходным значением. Доля пациенток, у которых показатель М-эхо пришел в норму, составила лишь 11,1% (рис. 1).

Что касается концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-6 в менструальной крови у пациенток с ХЭ, то изначально данный параметр был повышен у 87,1% женщин 1-й группы и составлял в среднем 14674,52±18642,59 пг/мл. После лечения показатель улучшился на 73,55% и составил в среднем 3882,18±3929,11 пг/мл (p=0,01898). Доля пациенток, у которых уровень ИЛ-6 пришел в норму, составила 51,61% (рис. 2).

У пациенток 2-й группы до лечения уровень ИЛ-6 составлял 13 298,66±13 753,99 пг/мл. После проведения традиционного лечения уровень ИЛ-6 снизился на 18,55% и составил 10 831,64±11 834,65 пг/мл (p=0,32) по сравнению с исходным значением, что статистически незначимо. Доля пациенток, у которых уровень ИЛ-6 пришел в норму, составила 28,3% (рис. 3, 4).

Таким образом, предложенная нами методика лечения хронического эндометрита с использованием сочетания терапии Пиобактериофагом комплексным и лазеротерапии позволяет обеспечить эффективность и безопасность лечения за счет подавления роста неспецифической микрофлоры, улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, устранения отека и инфильтрации эндометрия, оптимизации иммунного ответа, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов (от назначения традиционной терапии). Объективно эти изменения проявляются в улучшении эхоструктуры, увеличении толщины эндометрия до оптимальных показателей, восстановлении его адекватной перфузии, нормализации параметров местного иммунитета, что служит залогом успешной последующей имплантации эмбрионов.

При совместном применении бактериофагов и лазерного излучения происходит их комплексное положительное воздействие на очаг хронического неспецифического воспаления и организм в целом. Поэтому возможен отказ от назначения антибактериальных химиопрепаратов, дезагрегантов, иммуностимуляторов, что имеет позитивный экономический эффект. Данная методика запатентована (патент № 2493863 «Способ лечения хронического неспецифического эндометрита» зарегистрирован в ГРИ РФ 27.09.13) и внедрена в работу научно-клинических баз кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава Российской Федерации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.М., Т.К.

Сбор и обработка материала — Т.М., Ю.Г.

Статистическая обработка — Ю.Г.

Написание текста — Т.М., Г. Г.

Редактирование — Т.М., Т.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Мотовилова Т.М. — к.м.н, доц. кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, врач высшей квалификационной категории; e-mail: tatyana.m.motovilova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3795-2852

Качалина Т.С. — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, врач высшей квалификационной категории; https://orcid.org/0000-0002-3459-5335

Гречканев Г.О. — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, врач высшей квалификационной категории; https://orcid.org/0000-0003-0021-030X

Гагаева Ю.А. — ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0003-0866-8972

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Гречканев Г.О., Гагаева Ю.А. Клиническая эффективность бактериофаготерапии и лазеротерапии в лечении хронического неспецифического эндометрита. Проблемы репродукции. 2019;25(5):-77. https://doi.org/1017116/repro201925051

Автор, ответственный за переписку: Мотовилова Т.М. —
e-mail: tatyana.m.motovilova@gmail.com