Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тапильская Н.И.

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Джемлиханова Л.Х.

ФГБНУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034

Крихели И.О.

ФГБНУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034

Мекина И.Д.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия

Лесик Е.А.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия

Комарова Е.М.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия

Гзгзян А.М.

ФГБНУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034

Коган И.Ю.

ФГБУ "НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" СЗО РАМН, Санкт-Петербург

Комбинированное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациенток с повторными неудачами имплантации

Авторы:

Тапильская Н.И., Джемлиханова Л.Х., Крихели И.О., Мекина И.Д., Лесик Е.А., Комарова Е.М., Гзгзян А.М., Коган И.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2020;26(2): 62‑68

Просмотров: 5070

Загрузок: 159


Как цитировать:

Тапильская Н.И., Джемлиханова Л.Х., Крихели И.О., и др. Комбинированное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациенток с повторными неудачами имплантации. Проблемы репродукции. 2020;26(2):62‑68.
Tapil'skaia NI, Dzhemlikhanova LKh, Krikheli IO, et al. Combined use of granulocyte colony stimulating factor in repeated implantation failure. Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(2):62‑68. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro20202602162

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пре­дик­то­ры ус­пе­ха экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния с кри­опе­ре­но­сом у па­ци­ен­ток с хро­ни­чес­ким эн­до­мет­ри­том по дан­ным ла­зер­но­го кон­вер­си­он­но­го тес­ти­ро­ва­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):62-73
Вспо­мо­га­тель­ные реп­ро­дук­тив­ные тех­но­ло­гии и риск при­ра­ще­ния пла­цен­ты. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):43-49
Каль­ций-фос­фор­ный об­мен и вспо­мо­га­тель­ные реп­ро­дук­тив­ные тех­но­ло­гии: точ­ки пе­ре­се­че­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):19-28
Эн­до­мет­риоид­ные кис­ты и бес­пло­дие: ди­лем­ма при вы­бо­ре так­ти­ки (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):29-37
Ком­плексный под­ход к об­сле­до­ва­нию эн­до­мет­рия при пов­тор­ных не­уда­чах в цик­лах вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):51-58
Ис­кусствен­ные ин­тел­лек­ту­аль­ные сис­те­мы в раз­ви­тии вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(2):19-29
Роль гис­те­рос­ко­пии в ди­аг­нос­ти­ке ма­точ­ной па­то­ло­гии при бес­пло­дии у па­ци­ен­ток с се­мей­ной сре­ди­зем­но­мор­ской ли­хо­рад­кой. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(2):74-80
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Прог­но­зи­ро­ва­ние рис­ка сни­же­ния ова­ри­аль­но­го ре­зер­ва пос­ле хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с глу­бо­ким ин­фильтра­тив­ным эн­до­мет­ри­озом с ис­поль­зо­ва­ни­ем ис­кусствен­но­го ин­тел­лек­та. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):92-102
Кор­ре­ля­ци­он­ная за­ви­си­мость уров­ней тка­не­во­го ин­ги­би­то­ра ме­тал­лоп­ро­те­ина­зы-1 и осо­бен­нос­тей мор­фо­ло­гии фол­ли­ку­ляр­ной жид­кос­ти у па­ци­ен­ток с со­че­тан­ным (ми­ома мат­ки и эн­до­мет­ри­оз) бес­пло­ди­ем в прог­рам­мах ВРТ. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(4):21-28

Успешная имплантация возможна при условии сложного биологического взаимодействия между имплантирующимся полуаллогенным эмбрионом и эндометрием [1], при этом в данный процесс вовлечено множество факторов клеточной адгезии, а также факторов, способствующих формированию иммунологической толерантности. Именно последнее обстоятельство определяет научно-исследовательский поиск доступных и безопасных лекарственных средств, применение которых направлено на преодоление иммунологической агрессивности; это является одним из направлений экспериментальной и клинической репродуктологии [2].

К настоящему времени накоплен достаточный объем теоретических знаний об иммунорегуляторных эффектах одного из ключевых факторов формирования иммунологической толерантности — гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [3]. Основной точкой приложения данного цитокина является контроль над пролиферацией и дифференцировкой Т-лимфоцитов, которые отвечают на стимуляцию Г-КСФ смещением удельного веса своих субпопуляций в сторону преобладания Т-хелперов 2-го типа, а также увеличения генерации CD4+ и CD25+ регуляторных T-клеток (Treg) и Treg-клеток, продуцирующих секрецию интерлейкина 10-го типа. Тканевая клональная экспансия данных субпопуляций способствует повышению толерантности макроорганизма к антигенам, образующимся в нем, особенно в топически локализованных мукозальных отделах иммунной системы, к которым, безусловно, относится и эндометрий [4].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность адъювантной терапии Г-КСФ в модифицированном естественном цикле переноса размороженных эмбрионов.

Проведено одноцентровое открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности применения и комбинированного режима введения Г-КСФ в качестве адъювантной терапии в модифицированном естественном цикле переноса размороженных эмбрионов. Исследование выполнено на неслучайной (когортной) выборке (=66), позволяющей максимально исключить влияние других факторов. Всего проведено 66 циклов лечения по одному на каждую пациентку с диагнозом первичное бесплодие трубно-перитонеального происхождения длительностью 3 и более лет. При дообследовании супружеской пары с целью выяснения причины вторичного бесплодия другие причины бесплодия исключены. Социальные и клинические данные пациенток после рандомизации представлены в .

* — по данным локальной лаборатории, референсные значения уровня ФСГ составляли 1,8—11,3 МЕ/л для фолликулярной фазы менструального цикла, уровня АМГ — 1,0—4,5 нг/мл; ** — в протоколе исследования эффективности адъювантного режима комбинированного применения Г-КСФ; — среднее арифметическое, — стандартная ошибка среднего; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; АМГ — антимюллеров гормон.

До включения в клиническое исследование все пациентки получали лечение бесплодия путем проведения программы ЭКО. Всем пациенткам проведена процедура по протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, для стимуляции овуляции использовались препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), стартовая доза которых рассчитывалась с учетом возраста пациенток, состояния овариального резерва, уровней ФСГ и АМГ. В качестве триггера использовался препарат рекомбинатного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) подкожно за 36 ч до проведения трансвагинальной пункции. Пункцию фолликулов, забор ооцитов, оплодотворение, культивирование гамет и эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки выполняли стандартными методами. Посттрансферный период проводили с применением прогестагенов в терапевтической дозе, при этом поддержку лютеиновой фазы отменяли в случае отрицательного количественного теста на ХГЧ. Неиспользованные эмбрионы подвергались преимплантационному генетическому тестированию (ПГТ), включающему в себя биопсию бластомера и молекулярно-цитогенетическое исследование ядра бластомера, и криоконсервации методом витрификации на 5-е сутки развития эмбриона. Молекулярно-цитогенетическое исследование проводили методом микроматричной сравнительной геномной гибридизации (аCGH), при этом все стадии лабораторного этапа анализа выполняли в соответствии с протоколом производителя тест-систем. Анализ полученных данных осуществляли с помощью рекомендованной компьютерной программы.

Не ранее, чем через 2 мес после неудачной имплантации в протоколе ЭКО выполняли перенос одного размороженного генетически сбалансированного (по результатам ПГТ) эмбриона в модифицированном естественном цикле на 5-й день после назначения прогестагенов пациенткам обеих обследованных групп. Толщина эндометрия в момент переноса размороженных эмбрионов составляла не менее 8 мм. Овуляторную дозу ХГЧ вводили при наличии доминантного фолликула размером 19—20 мм. Со следующего дня после наступления овуляции назначали терапию прогестагенами в рекомендованных дозах с целью поддержки лютеиновой фазы.

Включение в исследование проводили после подписания информированного согласия на участие в исследовании за 3—10 дней до предполагаемого вступления в протокол. Перед началом цикла переноса размороженных эмбрионов (на 2—3-й день менструального цикла) пациентки рандомизированы методом «закрытых конвертов» в пропорции 1:1 в зависимости от проведения адъювантной терапии препаратами рекомбинантного Г-КСФ. Пациенткам основной группы, начиная с 1-го дня протокола (на 2—3-й день менструального цикла), вводили препарат, содержащий Г-КСФ, в дозе 0,2 мл официнального раствора препарата (30 млн ЕД в 1 мл раствора) ежедневно под кожу предплечья. Кроме того, выполняли однократное внутриматочное орошение Г-КСФ в объеме 0,8 мл в день введения триггера овуляции с помощью катетера для переноса эмбрионов. Таким образом, пациентки получали около 6 млн ЕД Г-КСФ подкожно ежедневно и 24 млн ЕД однократно в полость матки. Введение препарата Г-КСФ прекращали в случае отрицательного теста на беременность. При наступлении биохимической беременности введение Г-КСФ подкожно продолжали до 63-го дня с момента переноса размороженных эмбрионов и/или до получения данных об отсутствии прогрессирующей беременности. Пациентки группы сравнения не получали препараты Г-КСФ.

В случае получения клинической беременности наблюдение за пациентками сохранялось до момента родоразрешения. На основании первичной медицинской документации — обменной карты беременной (форма №113/у-07) и выписной справки из родильного дома — производили оценку течения беременности, родов и состояния новорожденных в момент выписки из родильного дома.

Статистический анализ проводили в соответствии с Методическими рекомендациями по оценке качества статистического анализа в клинических исследованиях. Пороговый уровень статистической значимости принят за 0,05. Для описания качественных признаков использовали абсолютные () и относительные (%) частоты значений признаков. С учетом применения адъювантной терапии сравнение результатов лечения проводили с помощью таблиц сопряженности с применением критерия χ.

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсикнской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека», действующими порядками и стандартами оказания медицинской помощи и другими применимыми регуляторными требованиями к проведению клинических исследований и наблюдательных программ в Российской Федерации. Протокол наблюдения за пациентами и программа обследования одобрены локальным этическим комитетом.

Результаты проспективного когортного рандомизированного исследования представлены в . При сравнении частоты наступления клинической беременности (69,7 и 45,5%, χ=3,93) и частоты родов живым плодом (63,64 и 39,39%, χ=3,88) между основной и группой сравнения достигнут критический уровень значимости (<0,05).

* — в момент окончания терапии Г-КСФ, ** — от количества зарегистрированных клинических беременностей, — от количества родов живым плодом; χ — критерий хи-квадрат

Рецепторы Г-КСФ экспрессируются во всех отделах репродуктивного тракта: в эндометрии, клетках трофобласта, плацентарных тканях, лютеинизированных клетках гранулезы и ооцитах [5]. Накопленные данные свидетельствуют, что данный цитокин вместе с Г-КСФ участвует в большинстве процессов менструального и репродуктивного циклов женщины [3, 4]. В случае наступления беременности основным источником продукции Г-КСФ являются клетки децидуальной оболочки и плаценты, при этом снижение секреции после подъема от момента имплантации происходит только после 14-й недели беременности [6].

Впервые лекарственный эффект Г-КСФ у пациентов с неудачными попытками применения программы ЭКО в анамнезе, заключающийся в повышении частоты имплантации, продемонстрирован около 20 лет назад немецкими репродуктологами W. Würfel и соавт. (Мюнхен, Бавария, ФРГ) [7]. К настоящему времени опубликованы результаты 4 метаанализов, демонстрирующих эффективность различных режимов применения Г-КСФ в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [8—11]. Суммируя все данные, можно отметить, что адъювантная терапия Г-КСФ повышает частоту наступления беременности в 1,5—2,5 раза, при этом отмечены положительные эффекты в отношении толщины эндометрия, особенно у пациенток с синдромом «тонкого эндометрия».

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2018 г. в рекомендациях, касающихся ведения женщин с привычной потерей беременности, представлены данные о возможности применения Г-КСФ у данной когорты пациенток [12], при этом отмечена необходимость уточнения режимов и способов введения Г-КСФ-содержащих препаратов.

В нашем исследовании использован комбинированный способ введения рекомбинантного Г-КСФ с целью создания максимально высоких концентраций в эндометрии для необходимого каскада его преимплантационных изменений [13]. Одновременно с получением данных нашего исследования опубликованы материалы пилотного рандомизированного исследования PRIMER, в котором пациентки с многократными неудачами в имплантации после проведения программ ЭКО/ИКСИ разделены на три группы по 33 человека. Пациентки 1-й и 2-й групп получали препарат филграстим подкожно и внутриматочно или аутологичную обогащенную тромбоцитами плазму внутриматочно; 3-я группа являлась сравнительной. В исследовании частота имплантации составила в основных группах — 18,2%, в группе сравнения 17,6%, частота клинической беременности — 36,4 и 30,3% соответственно, при этом частота родов живым плодом составила 27,3% и не различалась между группами. Однако следует отметить, что в данном исследовании была крайне разнообразная выборка: средний возраст женщин составил 37,8±3,8 года, мужчин — 41,8±4,8 года, удельный вес мужского бесплодия составил 42,4%, генитального эндометриоза — 21,2% [14]. В нашем исследовании с учетом данных других клинических исследований путем создания когортной выборки предпринята попытка устранить влияние других факторов и изучить косвенное действие Г-КСФ на инвазивный потенциал эмбриона и рецептивность эндометрия.

Комбинированный режим применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора повышает частоту наступления клинической беременности у пациенток с повторными неудачами имплантации.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.