Введение
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим воспалительным заболеванием суставов аутоиммунного генеза, которое поражает 0,5—2% взрослого населения и примерно в 2—4 раза чаще встречается у женщин [1]. Более высокая частота РА отмечается у женщин всех возрастных групп, пик дебюта наблюдается в 40—55 лет, что обычно соответствует периоду менопаузального перехода и ранней постменопаузы [2], а распространенность заболевания после 60 лет достигает 2—2,7% [3]. Систематический анализ исследования GBD 2017 (Global Burden of Disease study) показал, что максимальное число женщин с РА приходится на возрастной период от 45 до 70 лет, а пик распространенности на 100 тыс. человек достигается в возрастном периоде 70—74 года [4]. При этом средний возраст появления первых клинических симптомов составляет 45 лет, что относительно позже, чем при многих других аутоиммунных заболеваниях. Это позволяет предполагать возможную роль эстрогенов и их дефицита в патогенезе данного заболевания. РА отрицательно влияет на качество жизни пациентов и на продолжительность репродуктивного периода, отмечен более ранний возраст естественной менопаузы у женщин с РА [5]. Кроме того, женщины с РА в постменопаузе имеют больший риск общей смертности и меньшую продолжительность жизни по сравнению с женщинами без РА [6].
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является признанным методом коррекции климактерических нарушений, однако в настоящее время данная группа препаратов назначается неоправданно мало даже при наличии соответствующих показаний, что, вероятно, связано с гормонофобией со стороны пациенток, а также в целом с недостаточной информированностью практикующих врачей о показаниях и противопоказаниях к МГТ. В то же время наличие аутоиммунного ревматического заболевания может склонить чашу весов в сторону назначения негормональной коррекции без реальных на то оснований, таким образом, будут упущены вероятные благоприятные метаболические эффекты МГТ, а также ее положительное влияние на течение ревматических заболеваний.
Цель настоящего обзора — анализ имеющихся к настоящему времени данных относительно преждевременной менопаузы при ревматических заболеваниях, а также о влиянии МГТ на риск развития и течение одного из самых распространенных ревматических заболеваний — РА.
Ревматические заболевания и преждевременная недостаточность яичников
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) встречается в 1% случаев и характеризуется первичной или вторичной аменореей в возрасте до 40 лет, гипоэстрогенией и повышенным уровнем гонадотропинов в сыворотке крови [7]. Отмечено, что до 30% случаев ПНЯ сопровождаются наличием экстрагенитальных аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, системная красная волчанка (СКВ), синдром Шегрена (СШ) и аутоиммунный полигландулярный синдром. У женщин с ПНЯ также могут наблюдаться повышенные сывороточные уровни анти-Jo1 антител, выявляемые при полимиозите и системных заболеваниях соединительной ткани, а также к протеиназе-3, выявляемые при системных васкулитах [8—10].
Следует отметить, что у пациенток с ПНЯ могут быть обнаружены и неорганоспецифические антитела, что показано в небольшом исследовании M.H. Mignot и соавт. с включением 24 женщин. Положительные антинуклеарные антитела обнаружены у 42% участниц, антитела против ДНК — у 25%, ревматоидный фактор (РФ) — у 41% и антитела к гладкой мускулатуре — у 53% соответственно. В целом 92% пациенток имели один или несколько типов аутоантител без соответствующих клинических признаков аутоиммунного заболевания [11]. Влияние ревматических заболеваний на риск развития ПНЯ у женщин изучено в нескольких исследованиях. В одно из них включены 52 женщины с ПНЯ. У 48 обследованных выявлена вторичная ПНЯ, и 40,4% (n=21) женщин имели хотя бы одно аутоиммунное заболевание. У 17 человек с ПНЯ выявлен аутоиммунный тиреоидит, 2 женщины страдали РА, 2 женщины — псориатическим артритом и 2 женщины — СКВ [12].
Одним из главных индикаторов, отражающих состояние овариального резерва и прогноз наступления менопаузы, является антимюллеров гормон (АМГ), который относится к семейству трансформирующих факторов роста (ТФР-β) и продуцируется клетками гранулезы в фолликулах на ранней стадии развития, а его уровень имеет относительно постоянные значения вне зависимости от фазы менструального цикла. В исследовании с участием 24 женщин (средний возраст 34,1±5,1 года) с СШ и 25 здоровых отмечено, что в группе СШ уровень АМГ и число антральных фолликулов были ниже (p=0,001), а уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) выше (p=0,019), хотя уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина не имели статистически значимых межгрупповых различий [13]. Ретроспективное исследование, в котором обследовали 37 женщин с СШ на наличие антиовариальных антител (ELISA; на овариальных тканях крупного рогатого скота), показало, что 27% (n=10) имели антитела (у здоровых женщин контрольной группы антитела отсутствовали). Антитела были специфичными против клеток гранулезы и теки, а также эндотелия и фибробластов желтого тела [14].
При обследовании пациенток с РА (33 человека), спондилоартритами (32 человека), болезнью Бехчета (30 человек) со средней продолжительностью заболевания 6—7 лет без анамнеза использования цитостатиков у женщин всех трех групп отмечены более низкие показатели АМГ по сравнению со здоровыми контрольной группы. Наличие HLA-B27 ассоциировано с меньшими показателями АМГ, в то время как HLA-B51, РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) не оказывали такого влияния [15]. Еще в одной работе исследован уровень АМГ у 72 женщин с недавним началом РА в возрасте 18—42 лет (и у 509 здоровых женщин группы контроля). Уровень АМГ статистически значимо не отличался от показателей у женщин группы контроля и не показал связи с РФ, АЦЦП, С-реактивным белком, эрозиями и индексом активности DAS-28. Применение метотрексата не оказывало влияния на уровень АМГ [16].
У 209 женщин с РА из когорты PARA, средний возраст которых составлял 32,1±3,9 года (45% были субфертильными), медиана уровня АМГ была статистически значимо (p<0,001) ниже по сравнению с таковой у здоровых контрольной группы и составила 2,5 (1,5; 4,6) нг/л. Уровень АМГ отрицательно коррелировал с АЦЦП (p=0,009) [17]. В исследовании A.M. Eudy и соавт. женщины с РА (n=75, средний возраст 32 года, средняя продолжительность РА 9,1±8,4 года) имели статистически значимо более низкий уровень АМГ по сравнению со здоровыми (n=75) (–1,05; 95% ДИ 1,09; –0,005). Применение метотрексата при РА также ассоциировано с более низкими показателями АМГ, однако различия между группами были статистически незначимыми (p=0,08) [18].
В другом исследовании сравнивали женщин с РА с ранней и своевременной менопаузой (n=534, из них ранняя менопауза у 93, средний возраст наступления менопаузы 38,5±6,5 года — для подгруппы с ранней менопаузой). При ранней менопаузе отмечены статистически значимо более высокие показатели боли по визуальной аналоговой шкале и снижения качества жизни (patient’s global and scores). Отмечалась более частая серопозитивность РА (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,3—3,8). Женщины с ранней менопаузой статистически значимо чаще курили (33,3% по сравнению с 20,9%, p=0,01) и использовали МГТ (21,1% по сравнению с 8,4%, p<0,001). Не было различий в уровне боли по визуальной аналоговой шкале) и длительности симптомов РА у женщин с РА с ранней и своевременной менопаузой [19].
Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR), метотрексат является одним из наиболее эффективных базисных препаратов для лечения РА, он обладает относительно низкой токсичностью и хорошей переносимостью [20, 21].
Высокие дозы метотрексата, обычно используемые в рамках химиотерапии онкологических заболеваний, увеличивают риск развития тяжелых токсических эффектов, включая нарушение функции яичников [22]. Схожие результаты получены и при использовании высоких доз метотрексата при СКВ [23], однако при использовании в малых дозах в течение ограниченного времени метотрексат безопасен для овариального резерва [16].
Таким образом, основной причиной ПНЯ может быть аутоиммунный компонент, характеризующийся выработкой антител, специфичных к ткани яичника, возможно перекрестное взаимодействие с тканью яичника антител, характерных для ревматических заболеваний, а также имеет значение терапия цитостатиками в анамнезе.
Репродуктивный статус женщины и риск развития ревматоидного артрита
Большинство женщин в своей жизни переживают три периода существенных эндогенных гормональных сдвигов: беременность, послеродовой период и постменопауза. До 60% пациенток с РА отмечают частичную или полную ремиссию заболевания во время беременности [24], в то время как дебют РА во время беременности маловероятен. В то же время характерно обострение заболевания в послеродовом периоде, а также повышенный риск дебюта РА (ОШ в первые 3 мес после родов 5,6; 95% ДИ 1,8—17,6) [25]. Причины послеродового обострения РА в контексте связи с уровнем половых гормонов в настоящее время противоречивы и могут включать в себя стремительное снижение уровня эстрогенов, прогестерона или увеличение уровня пролактина, сохраняющееся при грудном вскармливании.
Предполагается, что влияние эстрогенов на иммунную систему зависит от их концентрации. Эстрадиол в высоких дозах подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкины 1β и 6 (ИЛ-1β и ИЛ-6), а также стимулирует Th2-ответ, активируя регуляторные Т-клетки, обусловливая противовоспалительный эффект [26]. Кроме того, эстрогены подавляют функцию нейтрофилов, активность NK-клеток, моноцитов [27]. Снижение активности заболевания, наблюдаемое во время беременности, соотносится с увеличением уровня противовоспалительного ИЛ-10, концентрация которого снижается в послеродовом периоде [28]. Низкий уровень эстрадиола может стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов [29], а также способствовать дифференцировке Т-клеток Th1-популяции, которые играют важную роль в патогенезе РА [30]. Прогестерон, предположительно, также имеет иммуномодулирующий эффект, который отличается от такового у эстрогенов и андрогенов, ингибируя Т-хелперы Th1 и Th17 [31]. Соответственно, стремительное снижение уровня прогестерона в послеродовом периоде может обусловливать обострение или дебют РА [32].
Роль пролактина в данном контексте неоднозначна. Отмечено, что грудное вскармливание увеличивает риск развития РА [33], что может быть обусловлено иммуномодулирующим эффектом. Связь между геном пролактина обнаруживается на коротком плече хромосомы 6, рядом с областью HLA. J.H. Barrett и соавт. предположили, что грудное вскармливание является фактором риска более тяжелого воспалительного полиартрита в небольшой группе генетически предрасположенных женщин, основываясь на связи между аллелями HLA-DRB1 и геном пролактина на хромосоме 6: у женщин, кормивших грудью после первой беременности, через 6 мес после родов болезнь протекала тяжелее, чем у тех, кто использовал искусственное вскармливание [34]. Другие исследования показали, что грудное вскармливание длительностью более 12 мес связано со значимым снижением риска развития РА [35, 36]. Отсутствие родов в анамнезе также рассматривается как фактор риска развития РА [37].
Возраст наступления менопаузы может быть связан с дебютом РА. Ретроспективное исследование «случай — контроль» (РА, n=136, медиана длительности РА 5,5 года) на основе шведского исследования MDCS показало, что ранняя менопауза (в возрасте 45 и менее лет) являлась независимым фактором риска развития серонегативного РА после поправки на курение, уровень образования и длительность грудного вскармливания (ОШ 1,92; 95% ДИ 1,02—3,64). Для серопозитивного РА получены схожие, но статистически незначимые тенденции [35]. Вторичный анализ исследования NHANES III с включением 182 пациенток с РА также показал, что преждевременная менопауза ассоциирована с бóльшим шансом развития РА (ОШ 2,53; 95% ДИ 1,41—4,53) [38].
В ретроспективном исследовании, проведенном T. Banas и соавт. (749 женщин с РА в постменопаузе, из них у 342 диагноз РА установлен в пременопаузальном периоде, у 407 — в постменопаузе, а также 418 здоровых женщин группы контроля), показано, что женщины с пременопаузальным началом РА имели более молодой возраст дебюта менопаузы (48,7±3,87 года) по сравнению со здоровыми женщинами (51,2±3,07 года; p<0,001) или с дебютом РА в постменопаузе (49,99±2,47 года; p<0,001). Отмечено также более раннее развитие менопаузы даже при дебюте РА в постменопаузе по сравнению со здоровыми женщинами (p<0,012). Возраст наступления менопаузы положительно коррелировал с возрастом диагностирования РА (R=0,51; p<0,001) у женщин с пременопаузальным началом РА, но не зависел от возраста менархе, количества беременностей или терапии метотрексатом (15—25 мг/нед). При дебюте РА в возрасте до 35 лет риск преждевременной менопаузы был в 9 раз выше (отношение рисков (ОР) 9,2; 95% ДИ 1,8—46,9; p=0,008 и ОШ 9,541; 95% ДИ 1,8—49,8; p=0,008), чем у здоровых женщин, и не выявлен при дебюте РА в возрасте старше 35 лет или у женщин с дебютом РА в постменопаузе [39]. Однако результаты данного исследования основаны на данных анамнеза пациенток без учета гормональных и иммунологических показателей крови. Схожие результаты получены в исследованиях пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, где только ранний возраст дебюта заболевания (менее 20 лет) ассоциировался со статистически значимым риском развития ранней менопаузы [40, 41].
В ретроспективном исследовании с включением 134 пациенток с РА средний возраст на момент установления диагноза составлял 63,4 года, а длительность РА — 10,1±3,5 года. Выявлено, что 71,2% женщин оказались позитивными по РФ. Проведение кластерного анализа показало, что ранняя менопауза ассоциировалась с РФ-негативным фенотипом с мягким/умеренным течением [42]. L.A. Merlino и соавт. обнаружили, что у женщин, достигших менопаузы в возрасте до 51 года, снижен риск (скорректированное ОР 0,64; 95% ДИ 0,41—1,00) развития РА по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила в возрасте до 45 лет [43].
C. Bengtsson и соавт. проанализировали данные проспективных исследований оценки здоровья медицинских сестер NHS (n=120 700; 30—55 лет) и NHS II (n=120 700; 25—42 лет). У женщин в постменопаузе риск развития серонегативного РА был вдвое выше, чем у женщин в пременопаузе (объединенное ОР 2,1; 95% ДИ 1,4—3,0). Естественная менопауза в возрасте до 44 лет включительно связана с самым высоким риском развития серонегативного РА (общий риск 2,4; 95% ДИ 1,5—4,0). Ни один из периодов наступления менопаузы не был статистически значимо связан с серопозитивным РА [44]. В исследовании «случай — контроль» показано, что ранняя менопауза защищала от развития РА [45]. Основной трудностью получения статистически значимых результатов в таких исследованиях может являться систематическая ошибка воспоминаний. Отмечено, что большинство женщин могли указать возраст наступления менопаузы с точностью до 1 года, но эта точность снижалась с увеличением длительности постменопаузы. Кроме того, женщины, у которых менопауза наступила до 45 лет, могут переоценивать возраст наступления менопаузы через длительный промежуток времени [46]. В южнокорейском когортном исследовании с включением 1,36 млн женщин в постменопаузе, среди которых более чем за 8 лет наблюдения выявлено 6056 случаев серопозитивного РА, отмечено, что применение МГТ более 5 лет ассоциировалось с повышенным риском развития серопозитивного РА по сравнению с теми, кто никогда не принимал МГТ (ОР 1,25; 95% ДИ 1,09—1,44) [47].
Данные о взаимосвязи между приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и РА противоречивы. Предполагается, что их прием не провоцирует дебют РА, но улучшает течение. Показано, что использование КОК связано с более легким течением РА [48]. C. Jorgensen и соавт. обнаружили, что КОК одновременно снижает риск развития РА и ассоциируется с фенотипом с умеренным течением у тех лиц, у которых РА развился [49]. P. Brennan и соавт. не подтвердили защитный эффект текущего использования КОК при РА [50]. В исследовании «случай — контроль» (228 женщин с РА и 302 женщины с остеоартритом или «ревматизмом мягких тканей») ОР развития РА на фоне приема КОК составило 0,42 (95% ДИ 0,27—0,65) для пациенток, которые когда-либо принимали КОК, и 0,40 (95% ДИ 0,28—0,75) для текущего приема КОК [51]. Однако в южнокорейском поперечном исследовании на основе KNHANES показано, что у женщин с естественной постменопаузой применение КОК статистически значимо ассоциировалось с развитием РА (ОШ 1,25; 95% ДИ 1,01—1,51; p=0,04), а применение МГТ статистически незначимо ассоциировалось с меньшей распространенностью РА (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,62—1,04; p=0,09) [52]. Диагноз РА устанавливали либо со слов пациента, либо на основании повышенного уровня АЦЦП. В ретроспективном исследовании (n=445) показан протективный эффект КОК в отношении риска развития РА (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,34—0,94) [53]. Проведенные в последующем метаанализы не дали однозначных результатов. Возможный протективный эффект КОК может быть объяснен противовоспалительным эффектом высоких доз эстрогенов, а также ингибированием остеорезорбции [54, 55].
Большинство проведенных исследований не продемонстрировали четкой связи между МГТ и риском развития РА. Так, в анализе известного исследования WHI (n=27 347; 105 случаев РА) влияния монотерапии эстрогенами (средняя длительность терапии 7,1 года) или комбинированной эстроген-гестагеновой терапии (в среднем 5,6 года) отмечено статистически незначимое снижение риска развития РА (ОР 0,74; 95% ДИ 0,51—1,10) [56]. Однако существовала тенденция к увеличению этой разницы уже на второй год приема МГТ, и разница увеличивалась в дальнейшем и была более выраженной для монотерапии эстрогенами. Распространенность РА в исследовании оказалась примерно в 2 раза меньшей по сравнению с общепопуляционной, что, возможно, обусловлено исключением пациенток, принимавших глюкокортикоиды, трендом к набору в клинические исследования более здоровых женщин, а также тем, что пациентки с РА могли ранее принимать МГТ для профилактики остеопороза. В анализе на основе шведского популяционного эпидемиологического исследования EIRA (527 женщин с РА и 1057 здоровых женщин) показано, что текущее применение комбинированной МГТ, но не монотерапии эстрогенами способствовало снижению риска развития АЦЦП-позитивного РА: ОШ 0,6 (95% ДИ 0,3—0,9), наиболее выраженное в группе 50—59 лет [57]. Еще в одном исследовании использование МГТ обеспечивало четырехкратное снижение риска развития РА (ОШ 0,22; 95% ДИ 0,07—0,66) вне зависимости от длительности приема [58]. Отмечено, что применение МГТ снижает риск развития РА у женщин с ранним артритом при наличии HLA-DRB1 *01 и/или *04 аллелей (ОШ 1,88; 95% ДИ 1,32—2,68; p<0,000), вероятно за счет уменьшения АЦЦП-позитивности (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,24—0,77; p<0,006) [59].
В вышеупомянутом анализе C. Bengtsson и соавт. не отмечено связи между использованием МГТ и риском развития серонегативного или серопозитивного РА, за исключением того, что использование МГТ 8 и более лет связано с повышенным риском развития серопозитивного РА (объединенное ОР 1,4; 95% ДИ 1,1—1,9), однако в исследовании NHS II данное увеличение риска было статистически незначимым (1,2; 95% ДИ 0,6—2,2) [44]. В поперечном южнокорейском исследовании на основе KNHANES применение МГТ статистически незначимо ассоциировано с меньшей распространенностью РА (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,62—1,04; p=0,09) [52]. Результаты других исследований также не показали статистически значимого увеличения или уменьшения риска развития РА при применении МГТ [60, 61].
Исследование риска развития сердечно-сосудистой патологии проведено у 600 женщин с РА, из них у 79 с ранней менопаузой выявлен более высокий риск (ОР 1,59; 95% ДИ 1,08—2,26). Ранняя менопауза ассоциирована с развитием РА (хотя и с медленно прогрессирующим течением). Средний возраст раннего наступления менопаузы составил 40,9±5,0 года. Наличие ранней менопаузы ассоциировано со статистически значимо более частым выявлением ревматоидных узелков в первый год наблюдения (24% по сравнению с 13%). Пациентки с ранней менопаузой статистически значимо более часто принимали МГТ в постменопаузе до развития РА [62].
Таким образом, в большинстве исследований продемонстрировано, что ранняя и преждевременная менопауза увеличивает риск развития РА, хотя, возможно, и ассоциируется с более мягким течением. Возможной причиной увеличения риска развития РА может быть дефицит эстрогенов, недостаточно восполняемый низкими дозами, содержащимися в МГТ, назначенной с целью купирования суставных болей, которые на самом деле являются первыми симптомами РА. Наоборот, артралгии при нормальных значениях РФ и АЦЦП могут стать причиной установки диагноза серонегативного РА, что может обусловливать описанные выше связи. Вероятная протективная роль эстрогенов в снижении риска развития РА может заключаться в активации процессов сиалирования IgG, а также в ингибирующем влиянии цитруллинирования белков [63].
Влияние менопаузальной гормональной терапии на течение ревматоидного артрита
Период постменопаузы может ухудшать течение РА и снижать качество жизни пациенток. В когортном исследовании 209 женщин с РА в течение 6 лет отмечено, что женщины в постменопаузе имели статистически значимо большую выраженность рентгенологической деструкции суставов, а также худшие показатели по данным опросника HAQ [64]. В 1966 г. R. Demers и соавт. впервые сообщили о 44 пациентах с РА, получавших эновид (комбинация местранола и норэтистерона ацетата), у которых на фоне его приема отмечено улучшение [65]. Последующее активное изучение влияния МГТ на течение РА датировано первой половиной 90-х годов XX века. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном H.R. van der Brink и соавт., у 40 женщин в постменопаузе на фоне приема эстрадиола валерата per os 2 мг/сут не отмечена статистически значимая разница между группами в отношении суставной боли, припухлости, СОЭ или функциональной недостаточности [66].
В двухлетнем проспективном исследовании применения комбинированной терапии трансдермальным эстрадиолом 50 мкг/сут + 1 мг норэтистерона ацетата показан статистически значимый (p<0,001) прирост (+2,22% (95% ДИ +0,72%; +3,72%)) минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника по сравнению с контрольной группой, получавшей препараты кальция и витамин D3. В подгруппе пациентов, принимавших глюкокортикоидные препараты (ГК) по поводу РА, данный эффект был более выражен [67]. Этой же группой авторов отмечено статистически значимое снижение маркера костной резорбции β-CrossLaps вне зависимости от приема ГК [68]. В исследовании пациенток с РА, 91 из которых получали комбинацию трансдермального эстрадиола + норэтистерона ацетат (77 пациенток вошли в группу контроля), через 6 мес не отмечено статистически значимого влияния МГТ на активность РА, однако в подгруппе с «хорошим ответом на МГТ» (повышением уровня эстрадиола крови более 100 пмоль/л у 58,4% пациенток группы активного лечения) отмечено значимое снижение суставного индекса, уровня СОЭ, а также субъективных показателей оценки боли и скованности [69].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 40 женщин получали МГТ трансдермальным эстрадиолом в комбинации с норэтистерона ацетатом 1 мг/сут в течение 48 нед, отмечены статистически значимо более высокие показатели МПК в дистальной трети лучевой кости по данным рентгеновской денситометрии, кроме того, у пациенток группы МГТ в динамике появился значимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника, а также отмечено улучшение суставного индекса Ричи [70].
Двухлетнее проспективное рандомизированное клиническое исследование показало, что назначение МГТ препаратами эстрадиол + норэтистерона ацетат (n=27) в комбинации с кальцием 500 мг и колекальциферолом 400 МЕ способствовало стабилизации потери костной ткани по данным рентгенорадиометрии кистей на фоне статистически значимого ухудшения этих показателей у пациенток контрольной группы (n=27), получавших препараты кальция и колекальциферола [71]. Этой же группой исследователей показано статистически значимое снижение уровней маркеров остео- и хондрорезорбции (CTX-I и CTX-II) на фоне применения МГТ [72]. Кроме того, повышение уровня эстрадиола на фоне применения МГТ ассоциировалось с более низкими показателями ИЛ-6 и более высоким уровнем инсулиноподобного фактора роста 1-го типа [73], статистически значимым снижением СОЭ (–8,3±3,1 через 24 мес терапии) и DAS-28 (–1,24±0,13 через 24 мес терапии), а также тормозило рентгенологически определяемую (по A. Larsen) деструкцию суставов [74]. Кроме того, в данной когорте отмечено снижение уровней растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (рКПГ) на фоне применения МГТ через 1 и 2 года [75]. рКПГ связываются с некоторыми эндогенными лигандами, участвующими в развитии воспаления, в том числе в рамках патогенеза РА. Избыток рКПГ ассоциирован с более низкими показателями МПК и увеличением маркеров остеорезорбции, что также связано с патогенезом формирования эрозий при РА.
В исследовании, выполненном E. Mollard и соавт., женщины с РА (n=8189) в пременопаузе (31,9%), как и те, кто находился в постменопаузе и принимал МГТ или когда-либо имел беременность, показали меньшие функциональные нарушения по данным опросника HAQ [76]. Подчеркнута роль дефицита эстрогенов в прогрессировании РА; 96 небеременных женщин с РА разделены на три группы в зависимости от возраста: женщины репродуктивного возраста (18—45 лет), женщины в пременопаузе (46—53 года) и женщины в постменопаузе (54—70 лет). Доказано, что дефицит эстрадиола приводил к увеличению уровня цитокина ИЛ-1β [77].
Таким образом, исследования показали, что применение МГТ способно улучшать показатели МПК и костного обмена у пациенток с РА, а также улучшать качество жизни и функциональную активность, в то время как влияние на патогенетические компоненты заболевания в настоящее время изучено недостаточно, поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования. Улучшение показателей качества жизни и снижение интенсивности боли также может быть обусловлено модулирующим влиянием эстрогенов на систему рецепторов к эндогенным опиоидам организма.
Заключение
На сегодняшний день отсутствуют данные о достоверной причинно-следственной связи между преждевременной недостаточностью яичников / ранней менопаузой и развитием ревматоидного артрита. Неясен также вклад аутоиммунного компонента ревматоидного артрита в развитие преждевременной недостаточности яичников аутоиммунного генеза. Результаты исследований показывают, что применение менопаузальной гормональной терапии как минимум не приводит к увеличению риска развития ревматоидного артрита, а также не ухудшает его течение. Напротив, отдельными исследователями продемонстрировано положительное влияние менопаузальной гормональной терапии на течение ревматоидного артрита и качество жизни у женщин перименопаузального возраста. Кроме того, ранняя и преждевременная менопауза ассоциирована с повышенным риском коморбидности и ранней смертности, в связи с чем актуальным является изучение вопроса о возможности назначения менопаузальной гормональной терапии таким пациенткам с целью повышения качества жизни и снижения частоты тяжелых осложнений. Важным вопросом является и безопасность применения менопаузальной гормональной терапии в отношении риска развития тромбозов, который может быть повышен при данном заболевании. Для окончательного суждения о возможном положительном влиянии менопаузальной гормональной терапии на течение ревматоидного артрита необходимо проведение крупных проспективных исследований с использованием современных лекарственных препаратов.
Финансирование. Поисково-аналитическая работа выполнена без финансовой поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.